DE69018163T2

DE69018163T2 - Verfahren zur herstellung von enolsilyläther-verbindungen.

Info

Publication number: DE69018163T2
Application number: DE69018163T
Authority: DE
Inventors: Kazunori 9-30-616 Maikodai 2-Chome Hyogo 655 Kan; Hiroshi 2-63 Okihama-Cho Hyogo 676 Murakami; Nobuo 15-17 Nishihata 1-Chome Hyogo 676 Nagashima; Takehisa Kobe-Shi Hyogo 657 Ohashi; Noboru 61-8 Mizonoguchi Hyogo 675 Ueyama
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1989-01-12
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1995-08-03
Anticipated expiration: 2010-01-13
Also published as: JPH02275888A; WO1990008149A1; EP0414904A1; CA2025108C; CA2025108A1; US5071966A; EP0414904A4; DE69018163D1; EP0414904B1; JP2675625B2; ES2073017T3

Description

Technisches Anwendungsgebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Enolsilyläther-Verbindung, die als Zwischenprodukt für die Verwendung bei der Synthese von Carbapenem-β-lactam-Antibiotika, insbesondere Thienamycin, bekannt als β-Lactam-Antibiotika der vierten Generation, verwendbar (nützlich) ist.

Technischer Hintergrund

Eine Diazo-Verbindung der allgemeinen Formel (V):
worin R&sup7; für eine Carboxyl-Schutzgruppe und R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe stehen, ist allgemein bekannt als Zwischenprodukt für die Synthese von Carbapenem-β-lactam-Antibiotika. Es ist auch bekannt, daß die Verbindung der Formel (V) in guter Ausbeute leicht synthetisiert werden kann nach einem Syntheseverfahren, wie es durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt wird:
worin R&sup5; und R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen haben, R&sup6; für eine Trialkylsilyl-Gruppe und L für eine abspaltbare Gruppe stehen (vgl. z.B. "Tetrahedron Letters", 23, 2293 (1982), "Journal of the American Chemical Society", 103 (22), 6765 (1981), ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. 59-170096)
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben bereits früher ein einfaches Verfahren zur Herstellung des 4-Acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-on-Derivats entwickelt, das in der obengenannten Reaktion verwendet wird (vgl. die ungeprüften japanischen Patentpublikationen Nr. 61-18791 und 61-18758).
Eine Enolsilyläther-Verbindung aus einem Diazoacetoessigsäureester, welche die erfindungsgemäß erwünschte Verbindung darstellt, ist daher verwendbar als Zwischenprodukt für die Synthese von Carbapenem-β-Lactam-Antibiotika.
Bisher wurde ein Enolsilyläther aus einem Diazoacetoessigsäureester synthetisiert unter Verwendung eines Triorganosilylhalogenids als Silylierungsmittel in Gegenwart einer starken Base, wie Lithiumhexamethyldisilazid, nach der folgenden Reaktionsgleichung:
worin R&sup7; die oben angegebenen Bedeutungen hat und R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; gleich oder untereinander verschieden sind und jeweils stehen für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vgl. die ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. 58-103 358).
Die obengenannte Reaktion hat den Nachteil, daß dann, wenn R&sup7; für eine p-Nitrobenzyl-Gruppe steht, eine starke Base nicht verwendet werden kann.
Es wird darüber berichtet, daß für den Fall, daß R&sup7; für eine p-Nitrobenzyl-Gruppe steht, ein entsprechender Enolsilyläther synthetisiert werden kann, wenn die Reaktion unter Verwendung eines Silylierungsmittels wie Triorganosilyltriflate in Gegenwart von Trialkylamin durchgeführt wird (vgl. die ungeprüfte japanische Patentpublikation Nr. 59-170 096).
Ein solches Silylierungsmittel wie Triorganosilyltriflate bringt jedoch das nachstehend beschriebene Problem mit sich zusätzlich zu den Problemen bei der Handhabung, wenn es in großen Mengen verwendet wird. Eine wäßrige Lösung, die Fluor enthaltende Verbindungen wie Trifluormethansulfonsäure enthält, kann so wie sie vorliegt nicht als Abwasser abgeführt werden. Die Lösung muß einer geeigneten Behandlung unterworfen werden, wobei es nicht leicht ist, eine solche Behandlung durchzuführen.
Im Hinblick auf die vorstehend beschriebene Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um das obengenannte Problem zu lösen und dabei wurde gefunden, daß dann, wenn ein Diazoacetoessigsäureester mit einem Trialkylsilylchlorid in Gegenwart einer organischen Base und eines Alkalihalogenids umgesetzt wird, der Diazoacetoessigsäureester leicht in hoher Ausbeute in einen entsprechenden Enolsilyläther überführt werden kann, worauf die vorliegende Erfindung beruht.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Enolsilyläther-Verbindung aus einem Diazoacetoessigsäureester der allgemeinen Formel (IV):
worin R¹ für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Allylgruppe steht und R², R³ und R&sup4;, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils stehen für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
das umfaßt
die Umsetzung eines Diazoacetoessigsäureesters der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ wie oben definiert ist,
mit einem Trialkylsilylchlorid der allgemeinen Formel (II):
worin R², R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base und eines Alkalimetallhalogenids der allgemeinen Formel (III):
MX (III)
worin M für ein Alkalimetallatom und x für ein Bromatom oder ein Jodatom stehen.
Der Diazoacetoesigsäureester der allgemeinen Formel (I) kann nach konventionellen Verfahren hergestellt werden. So wird beispielsweise Ethylacetoacetat einer Umesterung (Esteraustausch) mit verschiedenen Alkoholen unterworfen, woran sich eine Diazotierung anschließt, wobei man verschiedene Diazoacetoessigsäureester erhält.
Bezüglich der allgemeinen Formel (I) sind Beispiele für die niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch R¹ dargestellt werden, Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Beispiele für die durch R¹ dargestellte substituierte Phenylgruppe sind Methoxyphenyl und p-Nitrophenyl.
Beispiele für die durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe sind p-Nitrobenzyl und Benzyl. Unter den durch R¹ darstellten Gruppen sind p-Nitrobenzyl und Benzyl, die später leicht entfernt werden, bevorzugt und p-Nitrobenzyl ist besonders bevorzugt.
Beispiele für das durch die allgemeinen Formel (II) dargestellte Trialkylsilylchlorid sind Trimethylsilylchlorid, tert-Butyldimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triisopropylsilylchlorid, Isobutyldimethylsilylchlorid, Isopropyldimethylsilylchlorid, Dimethyl-1,2-dimethylpropylsilylchlorid und Dimethyl-1,1,2-trimethylpropylsilylchlorid. Trimethylsilylchlorid und tert-Butyldimethylsilylchlorid sind besonders bevorzugt.
Beispiele für die organische Base sind Trialkylamine, in denen die Alkylgruppen gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Tripropylamin und Ethyldiisopropylamin. Triethylamin ist besonders bevorzugt.
Beispiele für das durch die allgemeinen Formel (III) dargestellte Alkalimetallhalogenid sind Natriumjodid, Natriumbromid, Lithiumjodid, Lithiumbromid, Kaliumjodid und Kaliumbromid. Natriumjodid und Lithiumbromid sind bevorzugt und Natriumjodid ist besonders bevorzugt.
Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Acetonitril ist besonders bevorzugt.
Die obengenannten Diazoacetoessigsäureester, Trialkylsilylchloride, organischen Basen, Alkalimetallhalogenide und inerten Lösungsmittel können einzeln oder in Form von Mischungen von zwei oder mehr Arten des jeweiligen Reagens verwendet werden.
Erfindungsgemäß wird ein Trialkylsilylchlorid, das ein mildes Silylierungsmittel darstellt, durch die Einwirkung eines Alkalimetallhalogenids in dem Reaktionssystem in ein reaktionsfähigeres Silylierungsmittel, beispielsweise Trialkylsilyljodid oder -bromid, überführt. Als Folge davon kann der Enolsilyläther erhalten werden ohne Verwendung einer starken Base oder eines spezifischen Silylierungsmittels, wie Triorganosilyltriflate.
Erfindungsgemäß werden das Trialkylsilylchlorid und die organische Base jeweils in einer Menge von 1 Äquivalent oder mehr, vorzugsweise von 1 bis 2 Äquivalenten, Pro Diazoacetoessigsäureester verwendet. Das Alkalimetallhalogenid wird in einer Menge von 1 Äquivalent oder mehr, vorzugsweise von 1 bis 2 Äquivalenten pro Diazoacetoessigsäureester verwendet.
Die Reihenfolge der Zugabe der KomPonenten zu dem Reaktionssystem und die übrigen Bedingungen unterliegen keinen speziellen Beschränkungen, wenn das Trialkylsilyljodid oder dgl. unter diesen Bedingungen gebildet wird. Es kann jedes beliebige Verfahren, das die Arbeitsweise unter gegebenen Bedingungen erleichtert, ausgewählt werden. Ein Beispiel besteht darin, daß ein Diazoacetoessigsäureester, ein Trialkylsilylchlorid und eine organische Base einem inerten Lösungsmittel zugesetzt werden und dann eine Lösung eines Alkalimetallhalogenids in einem inerten Lösungsmittel zugegeben wird. Ein anderes Beispiel besteht darin, daß ein fester Diazoacetoessigsäureester wie p-Nitrobenzylester und ein Alkalimetallhalogenid in einem inerten Lösungsmittel suspendiert oder gelöst werden und dann eine organische Base und ein Trialkylsilylchlorid zugegeben werden. Ein weiteres Beispiel besteht darin, daß ein Diazoacetoessigsäureester, ein Trialkylsilylchlorid und ein Alkalimetallhalogenid in einem inerten Lösungsmittel suspendiert oder gelöst werden und dann eine organische Base zugegeben wird.
Die Reaktionstemperatur kann ausgewählt werden aus dem Bereich von -10ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Das Fortschreiten der Reaktion kann durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) verfolgt werden. Wenn ein Enolsilyläther erhalten wird, der gegenüber Wasser instabil ist, wird die Reaktionsmischung nach Durchführung der Reaktion unter vermindertem Druck eingeengt und es wird ein Lösungsmittel wie Hexan zugegeben. Die resultierende Lösung wird filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man den gewünschten Enolsilyläther erhält. Wenn ein Enolsilyläther erhalten wird, der gegenüber Wasser stabil ist, wird die Reaktionsmischung nach Durchführung der Reaktion mit Wasser und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Ethylacetat, extrahiert. Die organische Schicht wird über einem Trocknungsmittel, wie wasserfreies Natriumsulfat, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man den gewünschten Enolsilyläther erhält.

Beste Art der Durchführung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen und Anwendungsbeispielen erläutert.

Beispiel 1

Synthese von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat

Zu 1,5 ml trockenem Acetonitril wurden 100 mg (0,380 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat, 64,8 µl (0,465 mmol) Triethylamin und 59 µl (0,465 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben. Eine Lösung, die erhalten wurde durch Auflösen von 70 mg (0,467 mmol) Natriumjodid in 0,5 ml trockenem Acetonitril, wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe von 5 ml Hexan wurden unlösliche Materialien abfiltriert und das Hexan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 115 mg (Ausbeute 90,1 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt.
¹H NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.27 (9H, s), 4.22 (1H, d), 4.92 (1H, d),
5.31 (2H, s), 7.47 (2H, d), 8.22 (2H, d)

Beispiel 2

Synthese von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert-butyldimethylsilyloxybutenoat

Zu 1,5 ml trockenem Acetonitril wurden 100 mg (0,380 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat, 130 µl (0,933 mmol) Triethylamin und 140 mg (0,929 mmol) tert-Butyldimethylsi-Iylchlorid zugegeben. Eine Lösung, die erhalten wurde durch Auflösen von 70 mg (0,467 mmol) Natriumjodid in 0,5 ml trockenem Acetonitril, wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionsmischung weitere 3 h lang bei 40ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 140 mg (Ausbeute 97,6 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt.
¹H NMR (90 MRz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.27 (6H, s), 0.96 (9H, s), 4.25 (1H, d),
4.97 (1H, d), 5.32 (2H, s), 7.4S (2H, d),
8.22 (2H, d)

Beispiel 3

Synthese von Benzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat

Zu 1,5 ml trockenem Acetonitril wurden 83 mg (0,380 mmol) Benzyl-2-diazoacetoacetat, 64,8 µl (0,465 mmol) Triethylamin und 59 µl (0,465 mmol) Trimethylsilylchlorid zugegeben. Eine Lösung, die erhalten wurde durch Auflösen von 70 mg (0,467 mmol) Natriumjodid in 0,5 ml trockenem Acetonitril, wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von 5 ml Hexan wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert und das Hexan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 93 mg (Ausbeute 84,1 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt.
¹H NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.28 (9H, s), 4.21 (1H, d), 5.00 (1H, d)
5.21 (2H, s), 7.31 (5H, s)

Beispiel 4

Synthese von Benzyl-2-diazo-3-tert-butyldimethylsilyloxybutenoat

Zu 1,5 ml trockenem Acetonitril wurden 83 mg (0,380 mmol) Benzyl-2-diazoacetoacetat, 130 µl (0,933 mmol) Triethylamin und 140 mg (0,929 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben. Eine Lösung, die erhalten wurde durch Auflösen von 70 mg (0,467 mmol) Natriumjodid in 0,5 ml trockenem Acetonitril, wurde bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Reaktionsmischung weitere 4 h lang bei 40ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben und die resultierende Mischung wurde zweimal mit 10 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schacht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 118 mg (Ausbeute 93,7 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt.
¹H NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.28 (6H, s), 0.97 (9H, s), 4.24 (1H, d),
5.03 (1H, d), 5.21 (2H, s), 7.31 (5H, s)

Beispiel 5

Synthese von D-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat

In 5 ml trockenem Acetonitril wurden 263 mg (1 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat und 210 mg (1,4 mmol) Natriumjodid suspendiert. Zu der Mischung wurden 220 µl (1,6 mmol) Trimethylsilylchlorid unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die resultierende orangefarbene Suspension 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml trockenes Hexan zugegeben und die resultierende Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und die Hexanlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 330 mg (Ausbeute 98 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts stimmten mit denjenigen des im Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.

Beispiel 6

Synthese von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert-butyldimethylsilyloxybutenoat

In 5 ml trockenem Acetonitril wurden 263 mg (1 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat, 226 mg (1,5 mmol) tert-Butyldimethylsilchlorid und 210 mg (1,4 mmol) Natriumjodid suspendiert. Zu der Mischung wurden 220 -1 (1,6 mmol) Triethylamin unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bis auf 40ºC erwärmt und bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt, danach wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 mal mit 10 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 340 mg (Ausbeute 90 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts stimmten mit denjenigen des im Beispiel 2 erhaltenen Produkts überein.

Beispiel 7

Synthese von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-isobutyldimethylsilyloxybutenoat

In 5 ml trockenem Acetonitril wurden 263 mg (1 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat, 205 mg (1,5 mmol) Isobutyldimethylsilchlorid und 210 mg (1,4 mmol) Natriumjodid suspendiert. Zu der Mischung wurden 220 µl (1,6 mmol) Triethylamin unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bis auf 40ºC erwärmt und 6 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt, danach wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 mal mit 10 ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 325 mg (Ausbeute 89 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt.
¹H NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.2 (6H, s), 0.97 (6H + 1H),
4.28 (1H, d, J = 2Hz), 4.98 (1H, d, J = 2Hz),
5.3 (2H, s), 7.5 (2H, d, J = 8.4Hz)
8.26 (2H, d, J = 8.4Hz)

Beispiel 8

Synthese von Allyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat

Zu 5 ml trockenem Acetonitril wurden 167 mg (1 mmol) Allyl-2-diazoacetoacetat und 210 mg (1,4 mmol) Natriumjodid zugegeben. Zu der Mischung wurden 220 µl (1,6 mmol) Triethylamin and danach 190 µl (1,5 mmol) Trimethylsilylchlorid unter Rühren unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die resultierende Mischung 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 10 ml trockenes Hexan zugegeben und die resultierende Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und die Hexanlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 176 mg (Ausbeute 78,8 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
¹H NMR (90 MRz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.21 (9H, s), 4.15 (1H, d, J = 2Hz),
4.63 (2H, d, J = 5Hz), 4.94 (1H, d, J = 2Hz),
5.0 - 6.3 (3H, m)

Beispiel 9

Synthese von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat

In 5 ml trockenem Acetonitril wurden 263 mg (1 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat und 122 mg (1,4 mmol) Lithiumbromid suspendiert. Zu der Mischung wurden 220 µl (1,6 mmol) Triethylamin and danach 190 µl (1,5 mmol) Trimethylsilylchlorid unter Rühren unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bis auf 40ºC erwärmt und bei der gleichen Temperatur über Nacht gerührt, danach unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml trockenes Hexan zugegeben und die resultierende Mischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 330 mg (Ausbeute 87 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt. Die physikalischen Eigenschaften des Produkts stimmten mit denjenigen des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts überein.

Anwendungsbeispiel 1

Synthese von (3S,4R)-3-[(1R)-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[3-(p-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidin-2-on]

Eine Lösung, die erhalten wurde durch Auflösen von 403 mg (1,2 mmol) des obengenannten p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat in 5 ml trockenem Acetonitril, wurde zu einer Mischung von 287 mg (1 mmol) (3S,4R)-3-[(IR)-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-acetoxyazetidin-2-on und 80 mg (0,25 mmol) wasserfreiem Zinkjodid unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem weiteren Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung zu 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren zugegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man ein gelbes öliges Produkt erhielt. Das ölige Produkt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die mit Hexan/Aceton (Volumenverhältnis 4:1) eluiert wurden, wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 450 mg (Ausbeute 91,7 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
¹H NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
0.06 (6H, s), 0.83 (9H, s),
1.2 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.8 to 3.5 (3H, m) 3.9 - 4.3 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.1 (1H, br.s), 7.53 (2H, d, J = 8.8Hz) 8.25 (2H, d, J = 8.8Hz)

Anwendungsbeispiel 2

Eine Lösung, die erhalten wurde durch Auflösen von 453 mg (1,2 mmol) des obengenannten p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tertbutyldimethylsilyloxybutenoats in 5 ml trockenem Acetonitril, wurde zu einer Mischung von 287 mg (1 mmol) (3S,4R)-3-[(1R)-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-acetoxyazetidin-2-on und 40 mg (0,40 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem das Rühren über Nacht fortgesetzt worden war, wurde die Reaktionsmischung zu 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren zugegeben. Die resultierende Mischung wurde zweimal mit 20 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man ein gelbes öliges Produkt erhielt. Das Rohprodukt wurde auf die gleiche Weise wie im Anwendungsbeispiel 1 behandelt, wobei man 430 mg (Ausbeute 87,7 %) der gewünschten Verbindung erhielt. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindung stimmten mit derjenigen der im Anwendungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung überein.

Anwendungsbeispiel 3

Synthese von (3R,4R)-3-[(1R)-Hydroxyethyl]-4-[3-(p-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3-diazopropyliazetidin-2-on]

In 41 ml trockenem Acetonitril wurden 2,058 g (7,82 mmol) p-Nitrobenzyl-2-diazoacetoacetat und 1,641 g (10,95 mmol) Natriumjodid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,74 ml (12,5 mmol) Triethylamin und danach 1,49 ml (11,73 mmol) Trimethylsilylchlorid unter Rühren unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 h lang gerührt, wobei man eine Suspension erhielt, die p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxybutenoat enthielt.
Die Suspension wurde zu einer Mischung von 1,73 g (6,02 mol) (3S,4R)-3-[(1R)-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on und 770 mg (2,4 mmol) wasserfreiem Natriumjodid zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und 15 min lang gerührt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein gelbes öliges Produkt erhielt. Das ölige Produkt wurde in 48 ml Methanol gelöst und es wurden 8,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, danach wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem Methanol/Wasser (Volumenverhältnis 9:1) gewaschen und danach wurde er mit Hexan gewaschen, wobei man einen weißen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 1,84 g (Gesamtausbeute 81,2 %) der gewünschten Verbindung erhielt.
¹H NMR (90 MRz, CDCl&sub3;) δ (ppm):
1.33 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.6 (1H, br.s),
2.84 (1H, dd, J = 7.3Hz, 2.2Hz),
3.25 (2H, m), 3.9 - 4.3 (2H, m), 5.36 (2H, s)
55.96 (1H, br.s), 7.53 (2H, d, J = 8.6Hz),
8.26 (2H, d, J = 8.6Hz)
Wie vorstehend beschrieben, wird erfindungsgemäß eine Enolsilyläther-Verbindung aus einem Diazoacetoessigsäureester leicht in hoher Ausbeute erhalten, die als Zwischenprodukt für die Synthese von Carbapenem-β-lactam-Antibiotika verwendbar (nützlich) ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Enolsilyläther-Verbindung aus einem Diazoacetoessigsäureester der allgemeinen Formel (IV):

worin R¹ für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Allylgruppe steht und R², R³ und R&sup4;, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils stehen für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

das umfaßt die Umsetzung eines Diazoacetoessigsäureesters der allgemeinen Formel (I):

worin R¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Trialkylsilylchlorid der allgemeinen Formel worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base und eines Alkalimetallhalogenids der allgemeinen Formel (III):

MX (III)

worin M für ein Alkalimetallatom und X für ein Bromatom oder ein Jodatom stehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ die p-Nitrobenzylgruppe darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die organische Base Triethylamin ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das inerte Lösungsmittel Acetonitril ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Trialkylsilylchlorid der allgemeinen Formel (II) Trimethylsilylchlorid oder tert-Butyldimethylsilylchlorid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Alkalimetallhalogenid Natriumjodid ist.