DE3783270T2 - 4 halogen-2-oxyimino-3-oxo-buttersaeure. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein industriell vorteilhaftes Verfahren zum Herstellen von 4-Halogen-2-(substituiert oder unsubstituiert) hydroxyimino-3-oxobuttersäureestern oder -amiden (nachfolgend als Zielverbindung (I) erwähnt), welche als synthetische Zwischenprodukte, insbesondere als Zwischenprodukte für die Synthese von Cephalosporinverbindungen, wertvoll sind.
- Ester und Amide von 4-Halogen-2-(substituiert oder unsubstituiert) hydroxyimino-3-oxobuttersäuren sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen, welche eine Aminothiazol-Gruppe enthalten, für welche Cefmenoxim stellvertretend ist. Als Antibiotika mit ausgedehnten antibakteriellen Spektren sind mehrere Arten aminothiazolhaltiger Cephalosporine bereits verkauft und in der klinischen Praxis weitverbreitet verwendet worden, und sowohl ihre chemischen Strukturen und pharmakologischen Wirksamkeiten als auch Verfahren zu deren Herstellung sind in der Literatur, wie etwa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24, 180-202 (1985), J. Antibiot. 38, 1738-1751 (1985) und so weiter, beschrieben worden. Die Zielverbindung (I) wird zur Bildung der Aminothiazolhälfte in derartigen Herstellungsverfahren der aminothiazolhaltigen Cephalosporine verwendet.
- Die Zielverbindung (I) oder ihre freie Säure ist vordem entweder durch Umsetzen einer 2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyimino-3-oxobuttersäure oder einem Ester oder Amid derselben (nachfolgend als Verbindung (II) erwähnt) direkt mit einem Halogenierungsmittel [japanische veröffentlichte ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 60-228486; GB-B-2 012 276; EP-A-30 294; GB-A-2 161 476; Chem. Pharm. Bull. 25, 3115-3117 (1977); J. Antibiot. 38, 1738-1751 (1985); Journal of the Chemical Society of Japan 1981 Nr. 5, 785-803; usw.] oder Acetalisieren eines 2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyimino-3-oxobuttersäureesters, Umsetzen des Acetals mit einem Halogenierungsmittel, dessen Entestern und schließlich Hydrolysieren des Acetals synthetisiert worden (EP-A-9671).
- Die vorstehenden Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung der Zielverbindung (I) sind jedoch darin nachteilig, daß zum Beispiel die Reaktion unter stark sauren Bedingungen durchgeführt werden muß, daneben ein 4,4-Dihalogen- oder 4,4,4-Trihalogen-2-(substituiert oder unsubstituiert) hydroxyimino-3-oxobuttersäureester oder -amid hergestellt wird, welche sehr schwierig von der Zielverbindung (I) zu trennen sind, daß viele Reaktionsschritte beteiligt sein müssen, und/oder die Produktausbeute gering ist. Somit ist keines der bekannten Verfahren industriell vorteilhaft.
- Die vorliegenden Erfinder führten eine umfassende Untersuchung zum Entwickeln eines industriell vorteilhaften Herstellungsverfahrens zur Herstellung der Zielverbindung (I) durch und fanden, daß das Umsetzen von Verbindung (II) mit einem Silylierungsmittel eine neue Verbindung, 2-(substituiert) Hydroxyimino-3-silyloxy-3-butensäureester oder -amid (nachfolgend als Verbindung (III) erwähnt) liefert, daß das Umsetzen dieser Verbindung (III) mit einem Halogenierungsmittel die Zielverbindung (I) in hoher Reinheit und Ausbeute in einer überraschend kurzen Reaktionsfolge unter milden Bedingungen ohne die Verwendung teurer Reagenzien liefert und daß das Reaktionsverfahren vorteilhafter als jedes der herkömmlichen Verfahren zur industriellen Herstellung der Zielverbindung (I) ist. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage der vorstehenden Befunde entwickelt worden.
- Die vorstehend erwähnte Verbindung (II) ist eine 2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyimino-3-oxobuttersäure oder ein Ester oder Amid derselben und als bevorzugte Beispiele von Verbindung (II) können Verbindungen der Formel
- erwähnt werden, worin R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl- Gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann; W OR², SR² oder
- bedeutet, worin R² ein Wasserstoff-Atom oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann. In Verbindung (II') ist R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann. Als Beispiele der Alkyl-Gruppe R¹, können geradkettige oder verzweigte, 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome enthaltende Alkyl-Gruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und so weiter, erwähnt werden. Die Alkyl-Gruppe R¹ kann 1 bis 2 Substituenten besitzen, welche gleich oder verschieden sein können, wie etwa Carboxyl-Gruppen (welche durch leicht entfernbare Schutzgruppen, wie etwa p-Nitrobenzyl, wie nachstehend bei R³ erwähnte Schutzgruppen, wie etwa p-Nitrobenzyl, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Trialkylsilyl oder Halogendialkylsilyl usw., geschützt sein können), Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoff-Atomen (zum Beispiel Cyclopropyl usw.), heterocyclische Gruppen (zum Beispiel stickstoffhaltige 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, wie etwa Imidazol-5-yl usw. ) und so weiter. Als Beispiel der durch R¹ wiedergegebenen Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, können Methyl, Ethyl, Cyclopropylmethyl, Imidazol- 5-ylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, 1-t-Butoxycarbonyl-1-methylethyl usw. erwähnt werden. Bevorzugte Beispiele der Gruppe R¹ schließen ein Wasserstoff-Atom und eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-Gruppe ein, welche gegebenenfalls mit Carboxyl oder einer geschützten Carboxyl- Gruppe substituiert sein kann. Die Gruppe W bedeutet OR², SR² oder
- worin R² ein Wasserstoff-Atom oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann. Als Beispiele der durch R² wiedergegebenen Kohlenwasserstoff-Gruppe können geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl, Hexyl usw., Alkenyl-Gruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoff-Atomen, wie etwa Vinyl, Allyl usw., Aryl-Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, wie etwa Phenyl, Naphthyl usw., und Aralkyl-Gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (wie etwa Benzyl, Phenylethyl usw.) und so weiter erwähnt werden. Die durch R² wiedergegebene Kohlenwasserstoff-Gruppe kann 1 bis 2 Substituenten besitzen, welche gleich oder verschieden sein können, wie etwa C&sub1;&submin;&sub4; Alkylsulfonyl-Gruppen (wie etwa Methylsulfonyl usw.), C&sub1;&submin;&sub4; Alkylsulfinyl-Gruppen (wie etwa Methylsulfinyl usw.), C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio-Gruppen (wie etwa Methylthio usw.), C&sub3;&submin;&sub6; Cycloalkyl-Gruppen (wie etwa Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw.), Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy-Gruppen (wie etwa Methoxy, Ethoxy usw.), Di-C&sub1;&submin;&sub4; alkylamino-Gruppen (wie etwa Dimethylamino, Diethylamino usw.) und so weiter. Wo R² eine Aryl-Gruppe oder eine Aralkyl-Gruppe bedeutet, kann es 1 bis 2 Substituenten besitzen, welche gleich oder verschieden sein können, wie etwa C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-Gruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, t-Butyl usw.) und andere Gruppen. Beispiele der durch R² wiedergegebenen Kohlenwasserstoff-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, schließen substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl, Hexyl, 1-Cyclopropylethyl, Allyl, Methylsulfonylethyl, Methylsulfinylethyl, Methylthioethyl usw., substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppen, wie etwa Phenyl, 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl, 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl, 4-Dimethylaminophenyl usw., Benzyl und substituierte Benzyl-Gruppen, wie etwa p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl und so weiter ein. Abgesehen von diesen Gruppen kann irgendeine der bekannten Carboxy-Schutzgruppen gleichfalls als Gruppe R² eingesetzt werden. Bevorzugte Beispiele der Gruppe W schließen Hydroxyl und die C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-Gruppe ein.
- Daher können die folgenden spezifischen Verbindungen als repräsentative Beispiele von Verbindung (II') erwähnt werden.
- (i) 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester
- (ii) 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester
- (iii) 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure
- (iv) 2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-tertbutylester
- (v) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-methylester
- (vi) 2-Methoxyimino-3-oxobutyramid
- (vii) 2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-(p- nitrobenzyl)ester
- Die Verbindung (III) ist ein Ester oder Amid einer 2-(substituiert)Hydroxyimino-3-silyloxy-3-butensäure und bevorzugte Beispiele von Verbindung (III) schließen Verbindungen der Formel
- ein, worin R¹' eine Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R³ ist; W' OR2', SR2', oder worin R2' eine Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R³ ist; und R³ eine Trialkylsilyl-Gruppe oder eine Halogendialkylsilyl-Gruppe ist. In Verbindung (III') kann die durch R1' wiedergegebene Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, zum Beispiel wie vorstehend in Verbindung (II') für R¹ erwähnt sein. Die durch R2' wiedergegebene Kohlenwasserstoff-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, kann zum Beispiel wie vorstehend in Verbindung (II') für R² erwähnt sein. R³ bedeutet eine Trialkylsilyl-Gruppe oder eine Halogendialkylsilyl- Gruppe. Die Trialkylsilyl-Gruppe kann eine Tri-C&sub1;&submin;&sub4; alkylsilyl-Gruppe, wie etwa Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tripropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl usw., und die Halogendialkylsilyl-Gruppe kann eine Halogen-di-C&sub1;&submin;&sub4; alkylsilyl-Gruppe, wie etwa Chlordimethylsilyl, und so weiter sein. Bevorzugte Beispiele der Gruppe R1' schließen eine Tri-C&sub1;&submin;&sub4; alkylsilyl-Gruppe und ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ein, welches gegebenenfalls mit einer geschützten Carboxyl-Gruppe substituiert sein kann. Bevorzugte Beispiele der Gruppe R³ schließen eine Tri-C&sub1;&submin;&sub4; alkylsilyl-Gruppe ein; und bevorzugte Beispiele der Gruppe W' schließen eine Tri-C&sub1;&submin;&sub4; alkylsilyloxy- und C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-Gruppe ein. Die folgenden spezifischen Verbindungen können als stellvertretende Beispiele von Verbindung (III') erwähnt werden.
- (i) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylester
- (ii) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäureethylester
- (iii) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäuretert-butylester
- (iv) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-phenylester
- (v) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäureallylester
- (vi) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylsulfonylethylester
- (vii) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylsulfinylethylester
- (viii) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylthioethylester
- (ix) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-benzylester
- (x) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-(4- nitrobenzyl)ester
- (xi) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-(4- methoxybenzyl)ester
- (xii) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-trimethylsilylester
- (xiii) 3-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäure-methylester
- (xiv) 3-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäure-ethylester
- (xv) 3-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäure-tert-butylester
- (xvi) 2-Methoxycarbonylmethoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3- butensäure-methylester
- (xvii) 2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3- butensäure-tert-butylester
- (xviii) 2-p-Nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylester
- (xix) 2-tert-Butyloxycarbonylmethoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylester
- (xx) 3-Trimethylsilyloxy-2-trimethylsilyloxycarbonylmethoxyimino-3-butensäure-methylester
- (xxi) 3-Trimethylsilyloxy-2-trimethylsilyloxyimino-3-butensäure-methylester
- (xxii) 2-tert-Butyldimethylsilyloxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylester
- (xxiii) 3-Chlordimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäuremethylester
- (xxiv) 3-Chlordimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäuretert-butylester
- (xxv) 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-S- methylthioester
- (xxvi) 3-Chlordimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäure-S-ethylthioester
- Die Zielverbindung (I) ist ein Ester oder Amid einer 4-Halogen-2-(substituiert oder unsubstituiert) hydroxyimino-3-oxobuttersäure und bevorzugte Beispiele von Zielverbindung (I) schließen Verbindungen der Formel
- ein, worin X ein Halogen-Atom ist; R¹" ein Wasserstoff-Atom, eine Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R³ ist und R³ und W' wie vorstehend definiert sind. In Verbindung (I') ist X ein Halogen-Atom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugte Beispiele von X schließen Chlor und Brom ein. Unter weiterem Bezug auf Verbindung (I') kann die durch R¹" wiedergegebene Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, zum Beispiel wie vorstehend für R¹ in Verbindung (II') erwähnt sein, und R³ beziehungsweise W' besitzen dieselben Bedeutungen wie R³ und W' in Verbindung (III'). Bevorzugte Beispiele der Gruppe R¹" schließen ein Wasserstoff-Atom und ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ein, welches gegebenenfalls mit Carboxyl oder einer geschützten Carboxyl-Gruppe substituiert sein kann. Die folgenden spezifischen Verbindungen können als repräsentative Beispiele von Verbindung (I') erwähnt werden.
- (i) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester
- (ii) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester
- (iii) 4-Iod-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester
- (iv) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-ethylester
- (v) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-ethylester
- (vi) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester
- (vii) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-tertbutylester
- (viii) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-allylester
- (ix) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-allylester
- (x) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-phenylester
- (xi) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-phenylester
- (xii) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylsulfonylethylester
- (xiii) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylsulfonylethylester
- (xiv) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylsulfinylethylester
- (xv) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylsulfinylethylester
- (xvi) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylthioethylester
- (xvii) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylthioethylester
- (xviii) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-benzylester
- (xix) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-(p-nitrobenzyl)ester
- (xx) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-(p-methoxybenzyl)ester
- (xxi) 4-Brom-2-ethoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-ethylester
- (xxii) 4-Chlor-2-ethoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-ethylester
- (xxiii) 4-Brom-2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester
- (xxiv) 4-Chlor-2-tert-butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester
- (xxv) 4-Chlor-2-(4-nitrobenzyloxyimino)-3-oxobuttersäuremethylester
- (xxvi) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-trimethylsilylester
- (xxvii) 4-Chlor-2-trimethylsilyloxyimino-3-oxobuttersäuremethylester
- (xxviii) 4-Chlor-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-3-oxobuttersäure-methylester
- (xxix) 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-methylester
- (xxx) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-methylester
- (xxxi) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäureamid
- (xxxii) 4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester
- Unter Bezug auf die Verbindungen (I), (II) und (III) (die Formeln (I'), (II') und (III')) kann die 2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyimino-Gruppe syn-konfiguriert anti-konfiguriert
- oder ein Gemisch aus syn- und anti-Formen sein und jede der Formen fällt unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Unter diesen Formen ist die syn-Form als wertvolles Zwischenprodukt bevorzugt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann Verbindung (III) durch Umsetzen von Verbindung (II) mit einem Silylierungsmittel hergestellt werden.
- Wenn Verbindung (II) eine freie Säure ist, d.h. eine 2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyimino-3-oxobuttersäure, kann sie in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall, wie etwa Natrium, Kalium usw., oder einem Erdalkalimetall, wie etwa Calcium usw., vorliegen. Das Silylierungsmittel kann jedes sein, welches befähigt ist, Verbindung (II) in Verbindung (III) umzuwandeln. Somit können zum Beispiel Halogentri-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsilane, wie etwa Chlortrimethylsilan, tert-Butyldimethylchlorsilan, Bromtrimethylsilan, Iodtrimethylsilan usw., Trifluormethansulfonsäure-tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilylester, wie etwa Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester usw., 2-[Tri-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylsilyl]essigsäure-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylester, wie etwa 2-(Trimethylsilyl)essigsäure-ethylester usw., N,O-Bistri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilylacetamide, wie etwa N,O-Bistrimethylsilylacetamid usw., N-Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilylacetamide, wie etwa N-Trimethylsilylacetamid usw., Hexa-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyldisilazane, wie etwa Hexamethyldisilazan usw., und Dihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilane, wie etwa Dichlordimethylsilan usw., verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Halogentri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilane, wie etwa Chlortrimethylsilan. Das Silylierungsmittel kann im allgemeinen in einem Verhältnis von 1 bis 10 Mol auf jedes Mol Verbindung (II) und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3 Mol auf derselben Grundlage verwendet werden. Wo die Carboxyl-Gruppe von Verbindung (II) frei ist oder die 2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyimino-Gruppe von (II) eine Hydroxyl- oder Carboxyl-Gruppe enthält, reagiert diese Carboxy-Gruppe oder Hydroxyl-Gruppe mit einem Silylierungsmittel unter Bilden eines Silylesters oder -ethers. Daher wird das Silylierungsmittel zu dieser Reaktion vorzugsweise in einer überschüssigen Menge verwendet.
- Die Silylierungsreaktion kann im allgemeinen in einem im wesentlichen wasserfreien, nicht-protischen organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Das nicht-protische Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht ungünstig beeinflußt. Somit können zum Beispiel Nitrile, wie etwa Acetonitril, Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Diethylether usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Ester wie etwa Ethylacetat, Butylacetat usw., Amide, wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid usw., und Kohlenwasserstoffe, wie etwa Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Pentan usw., als auch Gemische derartiger Lösungsmittel verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Nitrile, wie etwa Acetonitril, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid. Bevorzugtere Beispiele nicht-protischer organischer Lösungsmittel können Nitrile, wie etwa Acetonitril sein. Das verwendete Verhältnis derartiger nicht-protischer organischer Lösungsmittel ist 0,2 bis 20 l je Mol Verbindung (II) und vorzugsweise 1 bis 5 l auf derselben Grundlage. Diese Silylierungsreaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base ausgeführt, z.B. tertiäre Amine, wie etwa Trialkylamine (Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin usw.), cyclische Amine (N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-7-undecen, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]-5-nonen, N,N-Dimethylanilin, N-Methylimidazol usw.), Diamine (Tetramethylethylendiamin usw.) usw., Metallamide, wie etwa Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid, Lithiumdicyclohexylamid usw., Metalalkoxide, wie etwa Natriummethoxid, Kalium-tertbutoxid usw., Metallhydride, wie etwa Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid usw., und Metallalkyle, wie etwa Butyllithium, Methyllithium, Ethylmagnesiumbromid, Phenyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium und so weiter. Bevorzugte Basen sind Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamine, wie etwa Triethylamin und so weiter. Eine derartige Base kann im allgemeinen in einem Verhältnis von 1 bis 10 Mol auf jedes Mol Verbindung (II) und vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3 Mol auf derselben Grundlage verwendet werden. Bei der Reaktionstemperatur besteht praktisch keine Begrenzung, solange man die Reaktion weiterlaufen läßt; die Reaktion wird aber im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -50ºC bis 80ºC und vorzugsweise im Bereich von 0ºC bis 30ºC ausgeführt. Obwohl die Reaktion vom Ausgangsmaterial (II), dem Lösungsmittel, der Base, der Reaktionstemperatur usw. abhängt, ist es ratsam, sie im allgemeinen in 0,2 bis 6 Stunden und vorzugsweise in 0,5 bis 3 Stunden zu Ende zu führen. Typischerweise kann diese Silylierungsreaktion durch Zufügen von 1 bis 3 Mol Chlortrimethylsilan zu jedem Mol Verbindung (II) in Acetonitril in Anwesenheit von Triethylamin und Rühren des Gemisches bei 20 bis 25ºC ausgeführt werden. Obwohl die Reaktion von anderen Bedingungen abhängt, ist sie in diesem Fall gewöhnlich in 0,5 bis 3 Stunden vollständig.
- Die als Ergebnis der Silylierung hergestellte Verbindung (III) kann der nachfolgenden Halogenierungsreaktion entweder nach Entfernen der Base aus dem Reaktionsgemisch oder nach Isolierung der Verbindung (III) unterzogen werden. Da die in der Silylierungsreaktion verwendete Base, falls man sie zurückbleiben läßt, eine Enthalogenierungsreaktion bewirkt, ist es ratsam, die Base aus dem Verbindung (III) enthaltenden Reaktionsgemisch vollständig zu entfernen. Das Entfernen der Base oder die Isolierung von Verbindung (III) aus dem Reaktionsgemisch nach der Silylierung kann durch bekannte Verfahren bewerkstelligt werden. Die bekannten Verfahren können aus Verfahren wie etwa Konzentrierung, Konzentrierung unter vermindertem Druck, Filtration, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Destillation, Destillation unter vermindertem Druck, Sublimation, Zentrifugation, Chromatographie, Membrandialyse oder dergleichen oder einer geeigneten Kombination derartiger Verfahren ausgewählt werden. Die Verwendung einer flüchtigen Substanz, wie etwa Triethylamin, als Base ist in soweit bequem, als daß sie zum Beispiel durch Konzentrierung unter vermindertem Druck leicht entfernt werden kann.
- Gemäß dem Verfahren der Erfindung kann die Zielverbindung (I) durch Umsetzen von Verbindung (III) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden.
- Als Verbindung (III) kann das im vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren für Verbindung (III) erhaltene Reaktionsgemisch nach Entfernen der Base verwendet werden, oder es kann die aus dem Reaktionsgemisch isolierte Verbindung (III) verwendet werden. Als Halogenierungsmittel können Halogene (Chlor, Brom, Iod usw.), Sulfurylhalogenide (z.B. Sulfurylchlorid usw.), N-Halogensuccinimide (z.B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid usw.), 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und so weiter eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Brom, Sulfurylchlorid und N-Bromsuccinimid. Ein derartiges Halogenierungsmittel kann im allgemeinen nur seinen Zweck erfüllen, wenn es in äquimolarem Verhältnis bezogen auf Verbindung (III) verwendet wird, kann aber im Überschuß (1 bis 1,5 Mol je Mol Verbindung (III)) verwendet werden. Diese Halogenierungsreaktion kann im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt werden. Das Lösungsmittel kann jede Art von Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht stört, kann aber im allgemeinen aus Kohlenwasserstoffen, wie etwa Hexan, Benzol, Toluol, Xylol usw., Nitrilen, wie etwa Acetonitril usw., Ethern, wie etwa Tetrahydrofuran, Isopropylether, Dioxan, Diethylether usw., halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., Estern, wie etwa Ethylacetat usw., Ketonen, wie etwa Aceton, und Amiden wie etwa N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid usw., als auch geeigneten Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgewählt werden. Bevorzugte Lösungsmittel können halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid usw., Nitrile, wie etwa Acetonitril usw., und Ether, wie etwa Tetrahydrofuran usw., sein. Bei der Reaktionstemperatur besteht praktisch keine Begrenzung, solange die Reaktion weiterlaufen gelassen wird, die Reaktion wird aber im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -50ºC bis 80ºC und vorzugsweise bei -30ºC bis 20ºC ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Verbindung (III), dem Lösungsmittel, der Reaktionstemperatur und anderen Bedingungen ab, dürfte aber im allgemeinen nicht mehr als 1 Stunde und vorzugsweise 1 bis 30 Minuten betragen. In dem Fall, daß die Carboxyl- oder/und Hydroxyl-Gruppe in der Verbindung (II) einen Silylester oder/und -ether bilden, kann die Silyl-Gruppe unter diesen Reaktionsbedingungen der Halogenierung entfernt werden. Die so hergestellte Verbindung (I) kann so wie sie in Form des Reaktionsgemisches vorliegt als synthetisches Zwischenprodukt bereitgestellt werden oder kann nach Isolierung und Reinigung durch bekannte Verfahren, wie etwa Konzentrierung, pH-Einstellung, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie usw., bereitgestellt werden.
- Verbindung (II), welche gemäß der vorliegenden Erfindung als eine Ausgangsverbindung verwendet wird, kann zum Beispiel nach den in Jour. Indian Chem. Soc. 42, 677-680 (1965), Yakugaku Zasshi 87 (Nr. 10), 1209-1211 (1967), J. Am. Chem. Soc. 60, 1328-1331 (1938), der japanischen veröffentlichten, ungeprüften patentanmeldung Nr. 60-199894, GB-A-2 148 282 und GB-A-2 161 476 und 50 weiter oder dazu analoge Verfahren synthetisiert werden.
- Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein sehr nützliches Verfahren zur industriellen Herstellung von Zielverbindung (I), da die Zielverbindung (I) dadurch in industriellem Maßstab, zu niedrigen Kosten, unter milden Bedingungen, in einer kurzen Reaktionsfolge, in hoher Reinheit und in guter Ausbeute hergestellt werden kann. Daher kann bei der industriellen Herstellung von Endprodukten unter Verwendung der Zielverbindung (I) als synthetischem Zwischenprodukt das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ein nützlicher Schritt zur Herstellung des Zwischenprodukts (I) sein. Zum Beispiel kann die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Zielverbindung (I) in eine 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(substituiert oder unsubstituiert) hydroxyiminoacetamido]-3-(unsubstituiert oder substituiert)-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz oder Ester derselben überführt werden, welche ein Aminothiazol-cephalosporin mit ausgezeichneter antibakterieller Wirksamkeit ist, durch weitere Schritte des Umsetzens von (I) mit Thioharnstoff, um einen (Z)-2-(substituiert oder unsubstituiert) Hydroxyiminoacetamido-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäureester oder -amid zu ergeben, erforderlichenfalls nach dessen Umwandlung in ein reaktionsfähiges Derivat seiner Carboxylfunktion, sein Umsetzen mit einer 7-Amino-3-(substituiert oder unsubstituiert) 3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz oder Ester derselben, oder durch die weiteren Schritte des Umwandelns von (I) in ein reaktionsfähiges Derivat deren Carboxylfunktion, darauf dessen Umsetzen mit einer 7-Amino-3-(substituiert oder unsubstituiert) 3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz oder Ester derselben und schließlich dem Umsetzen des Reaktionsprodukts mit Thioharnstoff [japanische veröffentlichte ungeprüfte patentanmeldung Nr. 52-102293, Nr. 52-125190, Nr. 54-9296, Nr. 53-5193, USP-Nr. 4 098 888, GB-A- 1 600 735, GB-A-1 600 736, GB-B-2 012 276, GB-A-2 148 282 und GB-A-2 161 476].
- Die folgenden Beispiele sind dazu bestimmt, die vorliegende Erfindung in größerer Einzelheit zu veranschaulichen und sollten nicht als den Umfang der Erfindung begrenzend angesehen werden.
- Die in den Beispielen verwendeten Symbole besitzen die folgenden Bedeutungen.
- s: Singulett, br: breit, d: Dublett, ABq: Quartett vom AB-Muster, CDCl&sub3;: Deuteriochloroform, DMSO-d&sub6;: Dimethylsulfoxid-d&sub6;, D&sub2;O: Deuteriumoxid, %: Gewichtsprozent.
- NMR (kernmagnetisches Resonanzspektrum), bedeutet, wenn nicht anders angegeben, die Ergebnisse einer Bestimmung bei 60 MHz oder 90 MHz unter Verwendung von Tetramethylsilan oder Natrium-4,4-dimethyl-4-silapentansulfonat (nur in Fällen, wo D&sub2;O als Lösungsmittel verwendet wurde) als innerem Standard, wobei die Werte der chemischen Verschiebung in δ- (ppm) Werten angezeigt werden.
- In 15 ml Acetonitril wurden 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,1 ml Triethylamin. Darauf wurden tropfenweise 1,9 ml Chlortrimethylsilan unter Eiskühlung zugesetzt. Das Gemisch wurde zur Silylierung 1 Stunde bei 20-25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 15 ml Hexan suspendiert. Die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und eine Lösung von 0,8 g Brom in 2 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt, bis sich das Reaktionsgemisch rötlich zu färben begann.
- Darauf wurden dem Gemisch 10 ml Wasser zugesetzt und nach 10 Minuten Rühren wurde die organische Schicht abgenommen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde danach an einer Kieselgelsäule chromatographiert und die Elution wurde mit 100 ml Hexan-Ether (1:1, V:V) ausgeführt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,01 g 4-Brom-2-methoxyimino-3- oxobuttersäure-methylester als farbloses Öl zu ergeben. Ausbeute 84,9%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 3,89 (3H, s), 4,15 (3H, s), 4,35 (2H, s) ppm
- In 15 ml Acetonitril wurden 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,1 ml Triethylamin. Darauf wurden tropfenweise 1,9 ml Chlortrimethylsilan unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde zur Silylierung 1 Stunde bei 20-25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und 0,405 ml Sulfurylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Temperatur des Systems auf 20ºC erhöht wurde, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert und die Elution wurde mit 100 ml Hexan-Ether (1:1, V/V) ausgeführt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 813 mg 4-Chlor- 2-methoxyimino-3-oxobuttersäuremethylester als farbloses Öl zu ergeben. Ausbeute 84,1%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 3,90 (3H, s), 4,17 (3H, s), 4,63 (2H, s) ppm
- Der selben Silylierungsreaktion wie in Beispiel 1 folgend wurde das erhaltene Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die sich daraus ergebende Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und eine Lösung von 1,27 g Iod in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt. Nachdem die Temperatur des Systems auf 20ºC erhöht wurde, wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und eine Zeitlang (10 Minuten) gerührt. Die organische Schicht wurde abgenommen, mit 10 ml 10%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert und die Elution wurde mit 100 ml Methylenchlorid ausgeführt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 4-Iod-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester als farbloses Öl zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 3,86 (3H, s), 4,14 (3H, s), 4,22 (2H, s) ppm
- Elementaranalyse (C&sub6;H&sub8;NO&sub4;I):
- Ber. (%): C 25,28; H 2,83; N 4,91
- Gef. (%): C 25,41; H 2,82; N 4,96
- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 1,00 g 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester anstelle von 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester verwendet wurden. Das Verfahren ergab 1,24 g 4-Brom-2-methoxyimino-3- oxobuttersäure-tert-butylester als farbloses Öl. Ausbeute 89,1%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,54 (9H, s), 4,12 (3H, s), 4,34 (2H, s) ppm
- Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, außer daß 1,00 g 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester anstelle von 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester verwendet wurden. Das Verfahren ergab 1,06 g 4-Chlor-2-methoxyimino-3- oxobuttersäure-tert-butylester als farbloses Öl. Ausbeute 90,5%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,56 (9H, s), 4,15 (3H, S), 4,60 (2H, s) ppm
- Der Silylierungsreaktion wie in Beispiel 1 folgend wurden dem erhaltenen Reaktionsgemisch 10 ml Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde in 15 ml Hexan suspendiert und die Suspension wurde im Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und eine Lösung von 0,8 g Brom in 2 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugefügt, bis das Reaktionsgemisch rötlichbraun zu werden begann. Darauf wurden dem Gemisch 10 ml Wasser zugesetzt und nach 10 Minuten Rühren wurde die organische Schicht abgenommen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 761 mg Thioharnstoff und 2,04 g Natriumacetat-trihydrat in 10 ml Wasser. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 20-25ºC gerührt, wonach es zweimal mit 10 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, der Reihe nach mit 10 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge (2 ml) Xylol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das vorstehende Verfahren ergab 875 mg 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäuremethylester als kristallines Pulver. Ausbeute 81,4%.
- NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,75 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,83 (1H, s), 7,13 (2H, br. s)
- Der Silylierungsreaktion wie in Beispiel 1 folgend wurden dem erhaltenen Reaktionsgemisch 10 ml Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf 0-5ºC gekühlt und 890 mg N-Bromsuccinimid wurden in kleinen Portionen zugesetzt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 10 ml-Portionen 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, weiter mit 10 ml 10%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 761 mg Thioharnstoff und 2,04 g Natriumacetat-trihydrat in 10 ml Wasser. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet, um 825 mg Methyl-2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetat als kristallines Pulver zu ergeben. Ausbeute 76,7%.
- Das NMR-Spektrum dieses Produkts war mit demjenigen der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in Übereinstimmung.
- Der Silylierungsreaktion wie in Beispiel 1 folgend wurden dem erhaltenen Reaktionsgemisch 10 ml Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und 0,45 ml Sulfurylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Nachdem die Temperatur auf 20ºC erhöht wurde, wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Teeriges Material wurde vom Rückstand entfernt und dem Überstand wurden 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von 761 mg Thioharnstoff und 2,04 g Natriumacetat-trihydrat in 30 ml Wasser. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Erwärmen auf 50-60ºC gerührt. Nach Kühlen auf 20ºC wurde das Reaktionsgemisch auf dieselbe Weise wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet, um 850 mg 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoessigsäuremethylester als kristallines Pulver zu ergeben. Ausbeute 79,1%.
- Das NMR-Spektrum dieses Produkts war mit demjenigen der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in guter Übereinstimmung.
- In 15 ml Acetonitril wurden 1,00 g 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,1 ml Triethylamin. Darauf wurden 1,9 ml Chlortrimethylsilan tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde zur Silylierung 1,5 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 15 ml Hexan suspendiert. Die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und eine Lösung von 0,8 g Brom in 2 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt, bis sich das Reaktionsgemisch rötlichbraun zu färben begann. Nachdem 10 ml Wasser zugesetzt wurden und das Gemisch eine Zeitlang (10 Minuten) gerührt wurde, wurde die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 10 ml Trifluoressigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde zur Entesterung 40 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde aus 3 ml Tetrachlorkohlenstoff kristallisiert und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das vorstehende Verfahren lieferte 785 mg 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure als kristallines Pulver. Ausbeute 70,5%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 4,19 (3H, s), 4,39 (2H, s), 9,4 (1H, br. s) ppm
- IR (KBr): 2930, 1735, 1710, 1595, 1045 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (C&sub5;H&sub6;NO&sub4;Br):
- Ber. (%): C 26,81; H 2,70; N 6,25
- Gef. (%): C 27,16; H 2,61; N 6,37
- Der seiben Silylierungsreaktion wie in Beispiel 9 folgend wurden dem erhaltenen Reaktionsgemisch 10 ml Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und die sich daraus ergebende Suspension wurde im Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und 0,405 ml Sulfurylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Nachdem die Temperatur des Systems auf 20ºC erhöht wurde, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Teeriges Material wurde vom Konzentrat entfernt und dem Überstand wurden unter Eiskühlung 10 ml Trifluoressigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei 20-25ºC gerührt, wonach es unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und durch tropfenweise Zugabe von 20%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9,0 eingestellt. Das Gemisch wurde zweimal mit 20 ml-Portionen Methylenchlorid gewaschen und die wäßrige Schicht wurde abgenommen und durch tropfenweise Zugabe konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 eingestellt. Diese wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 20 ml-Portionen Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff-Methylenchlorid (3:2) kristallisiert und die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das vorstehende Verfahren lieferte 670 mg 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure als kristallines Pulver. Ausbeute 75,1%.
- NMR (CDCl&sub3;):δ 4,23 (3H, s), 4,65 (2H, s), 9,1 (1H, br. s) ppm
- IR (KBr): 3000, 1730, 1705, 1600, 1040 cm&supmin;¹
- Elementaranalyse (C&sub5;H&sub6;NO&sub4;Cl):
- Ber. (%): C 33,45; H 3,37; N 7,80
- Gef. (%): C 33,31; H 3,30; N 7,95
- In 15 ml Acetonitril wurden 725 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,8 ml Triethylamin. Darauf wurden 2,5 ml Chlortrimethylsilan tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 20-25ºC gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Xylol wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-trimethylsilylester-trimethylsilyl-enolether (d.h. 2-Methoxyimino- 3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-trimethylsilylester) enthaltende Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und 0,45 ml Sulfurylchlorid wurden tropfenweise dazugesetzt. Nachdem die Temperatur des Gemisches auf 20ºC erhöht wurde, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und zum Hydrolysieren des Trimethylsilylesters 10 Minuten gerührt. Danach wurde 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben, um das Reaktionsgemisch auf pH 9,0 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 20 ml-Portionen Methylenchlorid gewaschen und die wäßrige Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und 3 Mal mit 20 ml-Portionen Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das vorstehende Verfahren ergab 4-Chlor-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure.
- In 15 ml Acetonitril wurden 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobutter säure-methylester gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,1 ml Triethylamin. Darauf wurden 1,9 ml Chlortrimethylsilan tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch wurde zur Silylierung 1 Stunde bei 20-25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,00 g 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylester als Öl zu ergeben. Ausbeute 86,5%.
- NMR (CCl&sub4;): δ 0,21 (9H, s), 3,85 (3H, S), 3,98 (3H, s), 4,63 (2H, br.s) ppm
- Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, ausgenommen daß 1,06 g 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester anstelle von 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester verwendet wurden. Das Verfahren lieferte 1,27 g 2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-tert-butylester als Öl. Ausbeute 88,2%. NMR (CCl&sub4;) : δ 0,22 (9H, s), 3,93 (3H, s) , 4,58 und 4,64 (2H, ABq, J = 2 Hz) ppm
- In 20 ml Acetonitril wurden 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester und 2,25 g Natriumiodid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,1 ml Triethylamin. Darauf wurde eine Lösung von 1,13 g tert-Butyldimethylchlorsilan in 10 ml Acetonitril tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und 20 ml Hexan und 20 ml Wasser wurden zugesetzt, um den Rückstand zu lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, in der angegebenen Reihenfolge mit 20 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 20 ml 1N Salzsäure und 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert und die Elution wurde mit 100 ml Hexan-Ether (5:1, V/V) ausgeführt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 3-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäure-methylester als Öl zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 0,18 (6H, s), 0,93 (9H, s), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,67 (2H, s) ppm
- Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, außer daß 1,37 g 2-Ethoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester anstelle von 795 mg 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure-methylester verwendet wurden. Das Verfahren ergab 1,33 g 4-Chlor-2-ethoxycarbonylmethoxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester als farbloses Öl. Ausbeute 86,2%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,54 (2H, s), 4,76 (2H, s) ppm
- In 15 ml Acetonitril wurden 1,07 g 2-Hydroxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,8 ml Triethylamin. Darauf wurden 2,5 ml Chlortrimethylsilan tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 20-25ºC gerührt, wonach es unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und die Suspension wurde in einem Stickstoffgasstrom filtriert, um Unlösliches zu entfernen. Dieses 2-Trimethylsilyloxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäuretert-butylester enthaltende Filtrat wurde auf -30ºC gekühlt und 0,46 ml Sulfurylchlorid wurden tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Temperatur des Systems auf 20ºC erhöht wurde, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert und die Elution wurde mit 100 ml Hexan-Ether (1:1, V/V) ausgeführt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,08 g 4-Chlor-2-hydroxyimino-3-oxobuttersäure-tert-butylester zu ergeben. Ausbeute 85,2%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 1,51 (9H, s), 4,50 (2H, s) ppm
- (1) In 15 ml Methylenchlorid wurden 2,02 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäure gelöst, gefolgt von der Zugabe von 2,06 g Phosphorpentachlorid bei 0-5ºC in kleinen Portionen. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei derselben Temperatur und danach 1 Stunde bei 20-25ºC gerührt, wonach es unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Dem Rückstand wurden 20 ml Hexan zugesetzt und das Gemisch wurde eine Zeitlang gerührt und Stehen gelassen. Der Überstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 2,1 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäurechlorid als Öl zu ergeben. Ausbeute 96%.
- NMR (CDCl&sub3;): δ 4,18 (3H, s), 4,29 (2H, s) ppm
- (2) In einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Wasser und 35 ml Tetrahydrofuran wurden 1,64 g 7β-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,68 g Natriumhydrogencarbonat gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 2,1 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobuttersäurechlorid in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten bei 20-25ºC gerührt. Darauf wurde eine Lösung von 1,52 g Thioharnstoff in 20 ml Wasser dazugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde der Säulenchromatographie mittels Diaion HP-40 (Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) unterzogen und die Elution wurde mit 400 ml Wasser-Isopropylalkohol (9:1, V/V) durchgeführt. Das Eluat wurde lyophilisiert, um 2,35 g Natrium-7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazo1-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat zu ergeben. Ausbeute 88,2%. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zeigte, daß der Anteil an (E)-Isomer nicht größer als 1% des (Z)-Isomers war.
- NMR (D&sub2;O): δ 3,43 und 3,79 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,95 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,02 und 4,32 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 5 Hz), 6,92 (1H, s) ppm
- Das Verfahren von Referenzbeispiel 1 (2) wurde unter Verwendung von 1,65 g 7β-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carbonsäure wiederholt, um 2,24 g Natrium-7β-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat zu ergeben. Ausbeute 83,8%. Die Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie zeigte, daß der Anteil an (E)-Isomer nicht größer als 1% des (Z)-Isomers war.
- NMR (D&sub2;O): δ 3,37 und 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,95 (3H, s), 3,92 und 4,33 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,71 (1H, d, J = 5 Hz), 6,92 (1H, s), 8,59 (1H, s) ppm
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung eines 4-Halogen-2-(substituiert
oder unsubstituiert) hydroxyimino-3-oxobuttersäureesters oder
-amids, gekennzeichnet durch Umsetzen eines 2-(substituiert)
Hydroxylmino-3-silyloxy-3-butensäureesters oder -amids mit
einem Halogenierungsmittel.
2. Verfahren zur Herstellung eines 4-Halogen-2-(substituiert
oder unsubstituiert) hydroxyimino-3-oxobuttersäureesters oder
-amids, gekennzeichnet durch Umsetzen einer 2-(substituiert
oder unsubstituiert) Hydroxyimino-3-oxobuttersäure oder deren
Ester oder Amid mit einem Silylierungsmittel und Umsetzen des
daraus hervorgehenden 2-(substituiert)
Hydroxyimino-3-silyloxy-3-butensäureesters oder -amids mit einem
Halogenierungsmittel.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der 4-Halogen-2-
(substituiert oder unsubstituiert)
hydroxyimino-3-oxobuttersäureester oder das -amid eine Verbindung der Formel
ist, worin X ein Halogen-Atom ist, R¹" ein Wasserstoff-Atom,
eine Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein
kann, oder R³ ist, W'
OR2', SR2' oder
ist, worin R2' eine Kohlenwasserstoff-
Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R³
ist, und R³ eine Trialkylsilyl- oder Halogendialkylsilyl-Gruppe
ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Halogen Chlor oder
Brom ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R¹" ein Wasserstoff-
Atom oder eine C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl-Gruppe ist, welche gegebenenfalls mit
einer Carboxyl-Gruppe oder einer geschützten Carboxyl-Gruppe
substituiert sein kann.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei W' eine
Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-Gruppe ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei R³ eine
Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl-Gruppe ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der
2-(substituiert) Hydroxyimino-3-silyloxy-3-butensäureester oder das -amid
eine Verbindung der Formel
ist, worin R¹' eine Alkyl-Gruppe, welche gegebenenfalls
substituiert sein kann, oder R³ ist, W'
OR2', SR2' oder
ist, worin R2' eine Kohlenwasserstoff-
Gruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann, oder R³
ist, und R³ eine Trialkylsilyl- oder Halogendialkylsilyl-Gruppe
ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei R¹' eine
Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl-Gruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist, welches gegebenenfalls
mit einer geschützten Carboxyl-Gruppe substituiert sein kann.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei W' eine
Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-Gruppe ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei R³ eine
Tri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsilyl-Gruppe ist.
12. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die 2-(substituiert
oder unsubstituiert) Hydroxyimino-3-oxobuttersäure oder deren
Ester oder Amid eine Verbindung der Formel
ist, worin R¹ ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppe ist,
welche gegebenenfalls substituiert sein kann, und W OR², SR²
oder
ist, worin R² ein Wasserstoff-Atom oder eine
Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, welche gegebenenfalls substituiert sein
kann.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei R¹ ein
Wasserstoff-Atom oder ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl ist, welches gegebenenfalls mit
Carboxyl oder einer geschützten Carboxyl-Gruppe substituiert
sein kann.
14. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei W eine Hydroxyl- oder
C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy-Gruppe ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die
Silylierungsreaktion in einem Nitril ausgeführt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das Nitril Acetonitril
ist.
17.
2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-trimethylsilylester.
18.
2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-methylester.
19.
2-Methoxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-tert-butylester.
20.
3-tert-Butyldimethylsilyloxy-2-methoxyimino-3-butensäuremethylester.
21.
2-Trimethylsilyloxyimino-3-trimethylsilyloxy-3-butensäure-tert-butylester.
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