DE69017773T2

DE69017773T2 - Positiv inotropische und lisitropische 3,5-Dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on-Derivate.

Info

Publication number: DE69017773T2
Application number: DE69017773T
Authority: DE
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Alfons Herman Marg Raeymaekers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-07-07
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 1995-07-13
Anticipated expiration: 2010-07-03
Also published as: PT94616A; RU2057753C1; DE69017773D1; ES2072373T3; FI903428A0; HUT55395A; KR910002857A; PH27111A; FI93361C; JPH0363277A; EP0406958B1; NZ234186A; DK0406958T3; NO173870C; IE902469A1; EP0406958A3; HU904118D0; AU623539B2; EP0406958A2; IL94978A0

Description

Hintergrund der Erfindung

In EP-A-0 116 948, EP-A-0 153 152 und in US-4 593 029 und US-4 670 434 wird eine Reihe von Imidazo[2,1-b]chinazolinonen als Phosphodiesteraseinhibitoren mit positiv inotropen Eigenschaften beschrieben. Analoge Verbindungen werden auch in J. Med. Chem., 30, S. 303-318 (1987) und 31, S. 145-152 (1988) angeführt.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 3,5-Dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on-Derivate mit der Formel
die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze hievon und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
R für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl ausgewählt sind; Pyridinyl; oder gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Thienyl steht;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Phenyl darstellt; oder
R¹ und R² zusammen auch einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiylrest bilden können;
X einen Rest der Formel
=O (a),
=N-O-R³ (b) oder
=CH-R&sup4; (c)
darstellt;
R³ für Wasserstoff, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl oder gegebenenalls durch COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CONR&sup5;R&sup6; oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R&sup4; für COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CONR&sup5;R&sup6;, COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder gegebenenfalls durch COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CONR&sup5;R&sup6; oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;
R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt;
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl bedeutet; oder
R&sup5; und R&sup6;, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylring ausbilden können, welcher Piperazinylring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert ist; und
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck Haloden für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl definiert gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und die höheren Homologen hievon, wie zum Beispiel Pentyl, Hexyl und dgl.; C&sub3;- &sub7;-Cycloalkyl definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiyl definiert gerade und verzweigtkettige zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,1-Ethandiyl, 1,1-Propandiyl, 1,2-Propandiyl und dgl. Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl kann insbesondere Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.Butyldimethylsilyl und dgl. darstellen.
Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, wie sie zuvor erwähnt sind, umfassen die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Addizionssalzformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Diese Salzformen können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dgl.; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2- Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dgl. Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an sauren Protonen können auch in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen durch Behandlung mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen übergeführt werden. Geeignete Basensalzformen umfassen beispielsweise die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dgl., Salze mit organischen Basen, beispielsweise die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hydrabaminsalze, und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dgl.
Der Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Beispiele für derartige Formen sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dgl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur enthalten. Jedes dieser Chiralitätszentren kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und S indiziert werden. Die Verbindungen der Formel (I), worin X einen Rest der Formel (b) oder (c) darstellt, können als Gemische von E- und Z-Formen oder als reine E-Formen oder reine Z-Formen vorliegen. Diese R- und S-Notation und E- und Z-Notation stimmt mit den in Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30, beschriebenen Regeln überein.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch die Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation und chromatographische Techniken, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dgl., getrennt werden; und Enantiomere können voneinander nach bekannten Auftrennungsmethoden getrennt werden, beispielsweise durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit chiralen Säuren. Reine stereochemisch isomere Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, unter der Voraussetzung, daß die Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Wird ein spezifisches Stereoisomer gewünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsmethoden synthetisiert werden. Diese Methoden werden in vorteilhafter Weise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien zum Einsatz bringen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Rahmen der Erfindung liegen.
Eine erste Gruppe interessanter Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet; und/oder R¹ und R² zusammengenommen auch einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können; und/oder R für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind.
Eine zweite Gruppe interessanter Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellt; und/oder R¹ und R² zusammengenommen auch einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können; und R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Pyridinyl bedeutet.
Stärker interessierende Verbindungen sind jene interessanten Verbindungen, worin R¹ Wasserstoff darstellt; und/oder R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; und/oder R für gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Phenyl steht; und/oder X einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) bedeutet; und/oder R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; und/oder R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht.
Besonders interessante Verbindungen sind jene interessierenden Verbindungen, worin R¹ und R² Wasserstoff bedeuten; und/oder R für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl substituiertes Phenyl steht; und/oder X einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) bedeutet; und/oder R³ für Wasserstoff, durch COO-C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder durch CONR&sup5;R&sup6; substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, wobei R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sup6; für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht; und/oder R&sup4; die Bedeutung CCOH, COO- C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder CONR&sup5;R&sup6; aufweist, wobei R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sup6; für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht.
Die am meisten interessierenden Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind: (E+ Z)-3,5-Dihydro-7-[(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on, (E)-N- Cyclohexyl-N-methyl-2-[[[phenyl-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)methylen]amino]oxy]acetamid und (E)- 3,5-Dihydro-7-(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on.
Zur Vereinfachung der strukturellen Darstellung der Verbindungen und einiger Zwischenprodukte in den nachfolgenden Herstellungsvorschriften wird der 3,5-Dihydro-imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on-Rest in der Folge mit dem Symbol D bezeichnet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Reagens der Formel (III), worin W¹ eine Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Trihalogenmethyl, beispielsweise Trichlormethyl, oder ein Halogenid, insbesondere Bromid, bezeichnet, in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden.
In den Formeln (II) und (IV) bedeutet L eine reaktionstähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Phenyloxy, Hydroxy, Amino, Imidazolyl und dgl. Geeignete Lösungsmittel für die genannte Cyclisierung sind beispielsweise Wasser; aromatische Kohlenwasserstoffe beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und dgl.; Diole, beispielsweise 1,2-Ethandiol und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid und dgl.; Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 1,4-Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dgl.; und Gemische hievon. Die Umsetzung kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten, anfangs bei einer niedrigen Temperatur, wie zwischen -10ºC und 5ºC, und anschließend bei Raumtemperatur, ausgeführt werden. In einigen Fällen kann das intermediäre Guanidin der Formel (IV) in diesem Stadium isoliert werden. Zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit der zweiten Cyclisierungsstufe kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch auf eine erhöhte Temperatur zu erwärmen, insbesondere auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit N-Cyanoimido- S,S-dimethyldithiocarbonat oder mit einem O-Alkylisoharnstoff oder S-Alkylisothioharnstoff, worin R&sup9; für Alkyl steht, unter Ausbildung eines N-Cyanoguanidins der Formel (IV-a) bzw. eines N-Alkyloxycarbonylguanidins der Formel (IV-b) erhalten werden. Base Säure
Das N-Cyanoguanidin der Formel (IV-a) kann durch Erwärmen, vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in einem Alkanol, beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol und dgl., und in Anwesenheit einer Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, in Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden. Das N-Alkyloxycarbonylguanidin der Formel (IV-b) seinerseits kann durch basische Hydrolyse des Carbamats und anschließende Cyclisierung in Anwesenheit einer Säure, gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur, in Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden.
In allen vorstehend genannten und in den nachfolgenden Herstellungsmethoden können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch aus einem Chinazolinderivat der Formel (V), worin L eine Leaving-Gruppe gemäß vorstehender Definition darstellt, und R&sup9; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl steht, durch Cyclisierung mit Ammoniak oder einem Salz hievon, wie zum Beispiel einem Ammoniumhalogenid, beispielsweise Ammoniumchlorid; Ammoniumcarbonat; Ammoniumacetat und dgl. Ammoniumsalzen, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., einer Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und dgl., oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel hergestellt werden. Zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, insbesondere auf die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X einen Rest der Formel (b) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-b) dargestellt werden, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin X einen Rest der Formel (a) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-a) dargestellt werden, mit einem geeigneten Hydroxylaminderivat der Formel (VI) oder einem Säureadditionssalz hievon erhalten werden.
Diese Umsetzung kann durch Rühren und Erwärmen der Reagenzien in einem geeigneten Lösungsmittel auf erhöhte Temperatur, insbesondere die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Acetonitril, Pyridin und dgl., oder Gemische hievon.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X einen Rest der Formel (c) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I-a) mit einem Phosphorylid der Formel (VII) (Wittig- Reaktion) oder mit einem Ylid der Formel (VIII), hergestellt aus einem Phosphonat (Horner-Emmons-Reaktion), hergestellt werden.
In der Formel (VIII) steht R" für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl. Die Umsetzung kann in bequemer Weise durch Behandeln eines Phosphoniumsalzes oder eines Phosphonats mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Butyllithium, Methyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid, einem Natrium- oder Kaliumalkoxid, Sulfinylbis(methan)natriumsalz und dgl. Basen, unter einer inerten Atmosphäre und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Heptan, Cyclohexan und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dgl.; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dgl. Lösungsmitteln; und anschließendes Behandeln der so erhaltenen Ylide (VII) oder (VIII) mit der Verbindung der Formel (I-a), gewünschtenfalls bei geringfügig erhöhter Temperatur, ausgeführt werden.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-c) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I-a) mit einem Organometallreagens der Formel (IX), worin M für eine Metallgruppe, wie zum Beispiel Lithium, Halogenmagnesium, Kupferlithium und dgl. steht, und anschließendes Dehydratisieren des Alkohols der Formel (X), beispielsweise durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in einem Lösungsmittel, hergestellt werden.
Das Organometallreagens kann in bequemer Weise nach bekannten Methoden durch Umsetzen eines geeigneten Halogenids mit einem Metall, wie Lithium oder Magnesium, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dgl., hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I-b), worin R³ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, welcher Rest durch die Formel R3-a dargestellt wird und welche Verbindungen durch die Formel (I-b-1) dargestellt werden, können auch aus Verbindungen der Formel (I-b), worin R³ Wasserstoff bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-2) dargestellt werden, durch O-Alkylierung oder O-Silylierung mit einem geeigneten Alkylierungsoder Silylierungsmittel der Formel R3-a-W² erhalten werden.
In diesem Alkylierungs- oder Silylierungsmittel stellt W² eine Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Iod, oder Sulfonyloxy, beispielsweise 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 2-Naphthalinsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dgl. Leaving- Gruppen dar. Diese O-Alkylierungsreaktion und O-Silylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin, Acetonitril; und dgl. Lösungsmittel. Geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, 4-Methylmorpholin, Pyridin, Tetramethylguanidin und dgl.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I-b-2), die als E- oder Z-Formen oder als Gemische hievon vorliegen können, durch Äquilibrierung in einem sauren Medium isomerisiert werden.
Die Verbindungen der Formel (I-b-1), worin R3-a für Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl steht, können durch Behandlung mit einem Fluoridsalz, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, Tetrabutylammoniumfluorid, oder durch Umsetzung mit Fluorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel in einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; oder in einem wäßrigen Gemisch hievon zu den Oximen der Formel (I-b) desilyliert werden. Da die Verbindungen der Formel (I-b-1), worin R3- a für Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl steht, leicht nach bekannten Methoden, wie selektiver Kristallisation und Chromatographie, in die E- und Z-Stereoisomeren aufgetrennt werden können, und wie oben beschrieben desilyliert werden können, stellt diese Reihenfolge eine effiziente Vorgangsweise zur Herstellung solcher Stereomeren der Formel (I-b) dar, die nicht nach dem oben beschriebenen Isomerisierungsverfahren hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel (I-b-1), worin R3-a für C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl steht, das durch COOH, COOC&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, CONR&sup5;R&sup6; oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiert ist, und die Verbindungen der Formel (I-c), worin R&sup4; für COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, CONR&sup5;R&sup6;, COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet, das durch COOH, CDOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, CONR&sup5;R&sup6; oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiert ist, können nach bekannten Methoden ineinander übergeführt werden, wie zum Beispiel Veresterung, Amidierung, Umesterung, Transamidierung, Esterhydrolyse und dgl. Methoden.
Beispielsweise können die Verbindungen, worin R3-a oder R&sup4; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, das durch COOH substituiert ist, oder R&sup4; die Bedeutung COOH hat, in einen Ester übergeführt werden, worin R3-a oder R&sup4; für durch COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, oder R&sup4; die Bedeutung COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; hat, oder in ein Amid übergeführt werden, worin R3-a oder R&sup4; durch CONR&sup5;R&sup6; substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet, oder R&sup4; die Bedeutung CONR&sup5;R&sup6; hat, indem die Carbonsäure mit einem Alkanol der Formel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-OH oder mit einem Alkohol der Formel HOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder mit einem Amin der Formel HNR&sup5;R&sup6; in Anwesenheit eines geeigneten, zur Ausbildung von Estern und/oder Amiden befähigten Reagens behandelt wird. Typische Beispiele für derartige Reagenzien sind beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, Phosphorpentoxid, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], 1,1'- Sulfonylbis[1H-imidazol] und dgl. Reagenzien. In alternativer Weise können diese Carbonsäuren in geeignete reaktionsfähige funktionelle Derivate hievon, wie zum Beispiel in ein Acylhalogenid, symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, Ester, Amid, Acylazid, cyclisches Anhydrid, Lacton, Lactam und dgl. Derivate vor der Umsetzung mit dem Alkanol C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-OH, dem Alkohol der Formel HOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder dem Amin HNR&sup5;R&sup6; umgewandelt werden. Diese reaktionsfähigen funktionellen Derivate können nach bekannten Methoden bereitet werden, beispielsweise durch Umsetzen der Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Polyphosphorsäure, Phosphorylchlorid, Oxalylchlorid und dgl., oder durch Umsetzen dieser Carbonsäure mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid und dgl. Diese reaktionsfähigen funktionellen Derivate der Carbonsäuren können in situ gebildet oder gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden, bevor sie mit dem Alkanol C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-OH, dem Alkohol der Formel HOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder dem Amin HNR&sup5;R&sup6; umgesetzt werden.
Diese Veresterungs- und Amidierungsreaktionen können in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten, gewünschtenfalls in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl.; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin und dgl., ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, einen Überschuß eines der Reagenzien als Lösungsmittel anzuwenden. Das im Zuge der Umsetzung freigesetzte Wasser, die Säure, der Alkohol oder das Amin können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden abgetrennt werden, wie zum Beispiel durch azeotrope Destillation, Komplexbildung, Salzbildung und dgl. Methoden. In einigen Fällen kann insbesondere die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin, Pyridin oder N,N-Dimethyl-4-pyridinamin, zweckmäßig sein. Weiterhin kann zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit diese Acylierungsreaktion vorteilhaft bei einer etwas erhöhten Temperatur ausgeführt werden, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Eine Umesterung kann durch Umsetzen einer Verbindung, worin R3-a oder R&sup4; für durch COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, oder R&sup4; die Bedeutung COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; hat, mit einem davon verschiedenen Alkanol der Formel C&sub1;&submin;&sub4;&submin;Alkyl-OH oder einem unterschiedlichen Alkohol der Formel HOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; bewirkt werden. Das Gleichgewicht der Umesterungsreaktion kann nach bekannten Methoden verschoben werden, beispielsweise durch Anwendung eines Überschusses dieses Alkohols, oder durch Abdestillieren des freigesetzten Alkohols. Eine Transaminierung kann in ähnlicher Weise durch Umsetzung mit einem Amin HNR&sup5;R&sup6; bewirkt werden.
Die Verbindungen, worin R3-a oder R&sup4; für durch COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen, oder R&sup4; die Bedeutung COOC&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; hat, können zu den entsprechenden Verbindungen hydrolysiert werden, worin R3-a oder R&sup4; für durch COOH substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl stehen; oder R&sup4; die Bedeutung COOH hat. Diese Hydrolyse kann in bequemer Weise durch Rühren und Erwärmen des Esters in einem wäßrigen und/oder alkoholischen Medium, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol und dgl., oder in Gemischen hievon in Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumnydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und dgl. ausgeführt werden. In einigen Fällen, beispielsweise für den 1,1-Dimethylethylester, kann diese Hydrolyse auch durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen in einem sauren wäßrigen und/oder alkoholischen Medium, wie vorstehend definiert, ausgeführt werden.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I-b-1) aus einem Zwischenprodukt der Formel (XI), worin W³ eine geeignete reaktionsfähige Leaving-Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, oder Acetat bedeutet, durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (XII) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) oder eines Zwischenprodukts der Formel (XIV) hergestellt werden. Cyclisierung Cyclisierung
Nach einem alternativen Cyclisierungsverfahren kann ein Zwischenprodukt der Formel (XV) ebenfalls in eine Verbindung der Formel (I) übergeführt werden. Cyclisierung
Die Verbindungen der Formel (I) können auch aus den Chinazolinderivaten (XVI), (XVII) oder (XVIII) durch Cyclisierung gebildet werden. Cyclisierung H-Halogen
In allen vorstehend erwähnten Cyclisierungsreaktionen kann diese Cyclisierung durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen des intermediären Ausgangsmaterials, gewünschtenfalls in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Cyclisierungsreaktionen sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan, Tetrachlormethan, Chlorbenzol und dgl.; Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Methoxybenzol und dgl.; dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dgl.; oder Gemische derartiger Lösungsmittel. Das im Zuge der Cyclisierungsreaktion freigesetzte Wasser, die Halogenwasserstoffsäure oder Ammoniak können aus dem Reaktionsgemisch durch azeotrope Destillation, Komplexbildung, Salzbildung und dgl. Methoden abgetrennt werden.
Sämtliche Zwischenprodukte der vorstehenden Reaktionsschemata sowie zahlreiche ihrer Vorläufer sind neu und sind speziell für die Überführung in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entwickelt worden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) können aus den korrespondierenden Nitroderivaten der Formel (XIX) nach bekannten Reduktionsverfahren erhalten werden. Reduktion
Beispielsweise kann das Nitroderivat der Formel (XIX) durch katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in Anwesenheit von Wasserstoff und von einem geeigneten Katalysator, beispielsweise Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl., gewünschtenfalls bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck, reduziert werden. In einigen Fällen kann es nützlich sein, ein geeignetes Katalysatorgift wie Thiophen zum Reaktionsgemisch zuzusetzen. In alternativer Weise kann dieses Nitroderivat auch durch ein Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid, Natriumnydrosulfit, Titantrichlorid, Ameisensäure, N,N-Diethylethanamin; Eisenammoniumchlorid und dgl. reduziert werden.
Das intermediäre Nitroderivat (XIX) kann aus einem Zwischenprodukt der Formel (XX) durch Umsetzung mit einer Aminosäure (L=OH) oder mit einem Derivat hievon (L= -O-C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, -O-Phenyl, -Amino) der Formel (XXI) und im spezielleren mit einem Säureadditionssalz hievon hergestellt werden.
In der Formel (XX) steht W² für eine geeignete Leaving- Gruppe gemäß vorstehender Definition. Die obige N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base ausgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser; ein aromatisches Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dgl.; ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; ein Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; ein Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dgl.; ein Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dgl.; ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Nitrobenzol, Acetonitril und dgl.; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Zur Freisetzung der Basenform von (XXI) im Falle der Verwendung einer Salzform und zur Neutralisierung der im Laufe der Umsetzung gebildeten Säure kann eine geeignete Base zugesetzt werden, wie zum Beispiel ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -oxid, -carboxylat, -alkoxid, -hydrid oder -amid, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dgl., oder eine organische Base, wie zum Beispiel ein Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N- (1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und dgl.
Das Zwischenprodukt der Formel (XX) kann aus einem Benzylalkohol der Formel (XXII) nach bekannten Methoden zur Überführung von Hydroxygruppen in reaktionsfähige Leaving-Gruppen erhalten werden.
Geeignete Methoden umfassen beispielsweise ein Umwandeln des Alkohols der Formel (XXII) in Sulfonyloxyester durch Umsetzung mit Sulfonylhalogeniden, wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und dgl. Reagenzien. Der Alkohol der Formel (XXII) kann auch in das entsprechende Halogenid durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorylchlorid oder -bromid, Phosphortrichlorid oder -tribromid, Phosphorpentachorid, Triphenylphosphin mit Tetrachlormethan oder Tetrabrommethan und dgl. Halogenierungsmitteln umgewandelt werden.
Der intermediäre Benzylalkohol der Formel (XXII) kann von einem geschützten Alkohol nach bekannten Schutzgruppenabspaltungsmethoden abgeleitet werden. Schutzgruppenabspaltung Schützen
In Formel (XXIII) kann P eine geeignete Schutzgruppe, wie zum Beispiel Tetrahydropyranyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Methoxypropyl, 2-Acetoxypropyl, 1-Ethoxyethyl und dgl.; eine Trialkylsilylgruppe, beispielsweise Trimethylsilyl, tert.Butyldimethylsilyl und dgl. Gruppen darstellen. Diese Schutzgruppenabspaltungsreaktion kann in einfacher Weise nach bekannten Methoden zur Hydrolyse von Acetalen und Silylethern ausgeführt werden, beispielsweise durch saure Hydrolyse in wäßrigen Medien. Umgekehrt können die geschützten Zwischenprodukte der Formel (XXIII) aus den Alkanolen der Formel (XXII) nach bekannten Methoden zum Schützen von Hydroxygruppen erhalten werden. In typischer Weise können derartige Schutzreaktionen die Behandlung mit einem Vinylether, beispielsweise Dihydropyran, in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines sauren Katalysators umfassen; oder eine O-Alkylierung oder O-Silylierung mit einem geeigneten Alkylierungsreagens, wie zum Beispiel einem Trialkylsilylhalogenid, beispielsweise Trimethylsilylchlorid, tert.Butyldimethylsilylchlorid; und ähnliche Schutzgruppeneinführungsreaktionen.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIII), worin X einen Rest der Formel (b) oder (c) darstellt, welche Zwischenprodukte durch die Formeln (XXIII-b) und (XXIII-c) dargestellt werden, können in einfacher Weise aus einem Zwischenprodukt der Formel (XXIII-a), worin X für O steht, nach den vorstehend beschriebenen Methoden zur Überführung der Verbindungen der Formel (I-a) in die Verbindungen der Formel (I-b) und (I-c) hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIII-a) können aus einem Cyanid der Formel (XXIV) nach bekannten Oxidationsverfahren hergestellt werden, wie jenen, die in J. Org. Chem., 1975, 40, 267, beschrieben sind. Oxidation
Die Cyanide der Formel (XXIV) können in einfacher Weise durch eine aromatische nukleophile Substitutionsreaktion eines Cyanids der Formel (XXV) oder eines Nitrobenzols der Formel (XXVI) erhalten werden. Base
In Formel (XXVI) stellt W&sup4; eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe, wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor oder Fluor, Nitro, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Phenyloxy, Alkyloxy und dgl. Gruppen dar, von denen bekannt ist, daß sie gute Leaving-Gruppen in aromatischen nukleophilen Substitutionsreaktionen sind. Diese aromatische nukleophile Substitutionsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in Anwesenheit einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Pyridin, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethylimidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Nitrobenzol und dgl. Lösungsmitteln, oder in Gemischen hievon ausgeführt werden. Geeignete Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid, Sulfinylbis(methan)natriumsalz und dgl. Basen. Es kann vorteilhaft sein, zu dem Reaktionsgemisch einen Kronenether zuzusetzen, beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dgl., oder ein Komplexierungsmittel, wie zum Beispiel Tris[2-(2-methoxyethoxy)]ethanamin und dgl. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXII-a), worin X für O steht, können in alternativer Weise durch Oxidieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXVII) hergestellt werden. Oxidation
Diese Oxidationsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in Wasser in Anwesenheit eines Oxidationsmittels, wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid und dgl., ausgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXVII) ihrerseits können durch die Addition eines Zwischenprodukts der Formel (XXV) an 2 -Hydroxymethylnitrobenzol erhalten werden.
Diese Additionsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise dipolare aprotische Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und dgl. Geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Sulfinylbis(methan)natriumsalz und dgl. Basen.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXII-a) können auch durch die chemoselektive Reduktion eines Aldehyds der Formel (XXVIII) erhalten werden. chemoselektive Reduktion
Geeignete Reduktionsmittel für diese selektive Reduktion der Carboxaldehydgruppe sind beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl. Eine besonders interessante Methode zur Ausführung dieser Reduktion umfaßt die Zugabe eines Selten-Erdmetallsalzes, wie zum Beispiel Cer(III)chlorid, zum Reaktionsgemisch zur Steigerung der Selektivität.
Die Aldehyde der Formel (XXVIII) ihrerseits können durch Hydrolysieren eines α-Aminocyanids der Formel (XXIX), worin beide Reste R¹&sup0; eine Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl und dgl. bedeuten, oder beide Reste R¹&sup0; zusammen einen Alkandiylrest, wie 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiyl und dgl., ausbilden, in einem sauren wäßrigen Medium erhalten werden.
In der Formel (XXIX) und in der Folge bedeutet die Gruppe -NR'R' eine Dialkylaminogruppe oder einen heterocyclischen Rest, wie zum Beispiel Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino und dgl. Gruppen. saure Hydrolyse
Die Zwischenprodukte der Formel (XXIX) ihrerseits können durch eine aromatische nukleophile Substitutionsreaktion an einem Nitrobenzol der Formel (XXXI) hergestellt werden, wie sie zuvor für die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (XXIV) beschrieben worden ist.
Das Reagens der Formel (XXX) kann leicht aus einem entsprechenden Aldehyd durch Umsetzung mit Natriumcyanid, Kaliumcyanid und dgl. Cyaniden in Anwesenheit eines Amins HNR'R' und von Natriumhydrogensulfit hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., und Gemische hievon.
In mehreren Fällen können die Zwischenprodukte der Formel (XIX) und (II), worin X die Bedeutung O hat, welche Zwischenprodukte durch die Formeln (XIX-a) und (II-a) dargestellt werden, direkt von einem Zwischenprodukt der Formel (XXVIII) durch reduktive N-Alkylierung mit einem Aminosäurederivat der Formel (XXI) oder einem Salz hievon abgeleitet werden. Reduktive N-Alkylierung
Diese reduktive N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise nach bekannten Methoden vorgenommen werden, d.h. durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen eines Gemisches der Bestandteile in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels und eines Äquivalents einer Base zur Freisetzung der Aminosäure aus ihrem Salz. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarboxylate, beispielsweise Natriumacetat, Kaliumacetat, Kaliumpropionat und dgl. Beispielsweise kann dieses Gemisch katalytisch in Anwesenheit von Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators, wie Palladium-auf- Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., reduziert werden, unter Ausbildung eines Zwischenproduktes der Formel (II-a). In alternativer Weise können Hydride, beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dgl., Ameisensäure oder ein Salz hievon, insbesondere das Ammoniumsalz, zur Erzielung der gewünschten reduktiven N-Alkylierung zu einem Zwischenprodukt der Formel (XIX-a) angewendet werden.
Die so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (XIX-a) können weiter in die entsprechenden freien Oximderivate, worin X für NOH steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (XIX-b) dargestellt werden, durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem Salz hievon in einem niederen Alkanol, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und dgl., und einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, Kaliumacetat und dgl. übergeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XIX-b) sind besonders geeignet zum O-Alkylieren oder O-Silylieren der Oximgruppe mit einem Reagens der Formel R3-a-W², wie zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I-b-1) aus Verbindungen der Formel (I-b-2) beschrieben worden ist.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXII), worin X für NOH steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (XXII-b) dargestellt werden, können auch durch Reduzieren eines Esters der Formel (XXXII), worin R¹¹ für Alkyl steht, hergestellt werden.
Diese Reduktion kann in einfacher Weise durch Behandeln des Esters in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie in einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan und dgl., mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid ausgeführt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XXXII) werden aus den entsprechenden Ketonen oder Aldehyden (XXXIII) nach Methoden erhalten, die hier zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I-b) aus solchen der Formel (I-a) beschrieben worden sind.
Die Ketone können durch Umsetzen einer Organometallverbindung R¹²-M, worin R¹² für R steht, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, und M eine Metallgruppe, wie Lithium, Magnesiumhalogenid, Kupferlithium, bedeutet, mit dem Aldehyd (XXXIII) und Oxidieren des so erhaltenen Alkohols zum Keton erhalten werden.
Der Aldehyd (XXXIII) wird nach bekannten Methoden aus der korrespondierenden Methylgruppe durch Oxidation zur Carbonsäure, Reduktion zum Alkohol und Oxidation zum Aldehyd hergestellt.
Die Zwischenprodukte der Formel (V), worin X die Bedeutung O hat, welche Zwischenprodukte durch die Formel (V-a) dargestellt werden, können durch N-Alkylieren eines Zwischenprodukts (XXXIV) mit einem geeigneten Acetatderivat (XXXV), worin W und L reaktionsfähige Leaving-Gruppen gemäß vorstehender Definition sind, erhalten werden.
Die Zwischenprodukte (XXXIV) ihrerseits können aus (XXXVI) durch S-Alkylierung mit einem Alkylhalogenid R&sup9;-W, beispielsweise Methyliodid, nach bekannten Methoden erhalten werden.
Das Zwischenprodukt (XXXVI) wird schließlich nach der Friedel-Crafts-Acylierung von 3,4-Dihydro-2(1H)-chinazolinthion mit einem geeigneten Säurehalogenid (XXXVII) in Anwesenheit einer geeigneten Lewis-Säure, wie zum Beispiel Aluminiumchlorid, Eisen(III)chlorid und dgl., in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethylimidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff und dgl., hergestellt. Friedel-Crafts Acylierung
Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen hievon sind potente Inhibitoren der Phosphodiesterase Typ IIIc (kardiotonisch-sensitive PDE III) von warmblütigen Tieren, insbesondere Menschen. Die Inhibierung von PDE IIIc führt zu einer Erhöhung von cAMP im Herzmuskel, was wiederum den sarcolemmalen Eintritt von Ca²&spplus; in die Zelle fördert, die Freisetzung und Wiederaufnahme von Ca²&spplus; durch das sarcoplasmische Reticulum steigert und vermutlich auch die Sensitivität von kontraktilen Proteinen gegenüber Ca²&spplus; erhöht. Als Ergebnis folgt eine gesteigerte Kontraktionskraft des Herzens (positive Inotropie) sowie eine raschere Relaxation des Herzens (positive Lusitropie). Besonders wichtig ist die Beobachtung, daß die positiven inotropen und lusitropen Effekte im allgemeinen nicht mit einer gleichzeitigen Steigerung anderer hämodynamischer Variablen zusammenfallen, wie Herzfrequenz und Blutdruck. Eine gleichzeitige Zunahme der Herzfrequenz und/oder des Blutdruckes würde tatsächlich das Herz zusätzlich belasten und die vorteilhafte positive Herzinotropie und -lusitropie aufheben. In vivo- Experimente mit den vorliegenden Verbindungen der Formel (I) zeigen eine mäßige systemische Vasodilatation und somit eine Abnahme des Blutdrucks. Die Herzfrequenz nimmt generell nur bei hohen Dosen zu. Insgesamt gesehen steigern die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) in dramatischer Weise die Herzleistung durch positive Herzinotropie und -lusitropie und ohne erhebliche Beeinflussung von Herzfrequenz und/oder Blutdruck.
Dementsprechend werden die Verbindungen der Formel (I) als wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung warmblütiger Tiere, insbesondere Menschen, die unter kongestivem Herzversagen leiden, angesehen. Kongestives Herzversagen (Congestive Heart Failure) ist ein pathophysiologischer Zustand, der durch das Unvermögen des Herzens definiert ist, ausreichende Mengen an Blut zu den peripheren Stellen des Organismus zu pumpen, mit entsprechendem Versagen, den Metabolismusanforderungen des Körpers zu entsprechen. Dieser Zustand kann von einer Herzattacke, einer Infektion des Herzens, chronischem Bluthochdruck, Mängel in der Arbeitsweise der Herzklappen und von anderen Störungen des Herzens herrühren, die zu einem kongestivem Herzversagen führen.
Im Hinblick auf ihre nützlichen positiv inotropen und lusitropen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in der Form einer Base oder eines Säureadditionssalzes hievon, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als ein Spot-on oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen aufgrund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblaten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
Im Hinblick auf die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen in der Behandlung von kongestivem Herzversagen ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere zur Verfügung stellt, die unter kongestivem Herzversagen leiden, welches Verfahren die systemische Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von kongestivem Herzversagen kann in einfacher Weise die wirksame tägliche Menge aus den hier angegebenen Versuchsergebnissen bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Tagesmenge von 0,01 mg/kg bis 4 mg/kg Körpergewicht betragen würde, stärker bevorzugt von 0,04 mg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht.
Es ist offensichtlich, daß diese wirksame Tagesmenge erniedrigt oder erhöht werden kann, in Abhängigkeit vom Ansprechverhalten der behandelten Person und/oder in Abhängigkeit von der Bewertung des Arztes, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt. Die zuvor erwähnten wirksamen Tagesmengenbereiche stellen daher nur Anhaltspunkte dar und sollen nicht den Umfang oder die Anwendung der Erfindung in irgendeinem Ausmaße beschränken.
Die nachfolgenden Beispiele sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung erläutern, nicht aber beschränken. Soferne nichts Gegenteiliges angegeben ist, beziehen sich alle darin angeführten Teile auf das Gewicht.

EXPERIMENTELLER TEIL

A. Herstellung von Zwischenprodukten

Beispiel 1

a) Ein Gemisch von 25 Teilen 5-Chlor-2-nitrobenzolmethanol, 13,3 Teilen Dihydro-2H-pyran, 300 Teilen Dichlormethan und 0,28 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure wurde 2 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert und 10 min gerührt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und dann durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Methylbenzol zusammen eingedampft und ergab 36 Teile (99,6%) 2-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)methoxy]tetrahydro- 2H-pyran (Zwischenprodukt 1).
b) Zu einer Suspension von 7,13 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 94 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde tropfenweise eine Lösung von 9,1 Teilen Benzolacetonitril in 18,8 Teilen N,N-Dimethylacetamid zugesetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 1,28 Teile N,N-Di[2- (2-methoxyethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)ethanamin und eine Lösung von 20,2 Teilen Zwischenprodukt (1) in 28,2 Teilen N,N- Dimethylacetamid zugesetzt. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und das Ganze wurde neutralisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 26,2 Teilen (100%) 4-Nitro-α-phenyl-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]benzolacetonitril (Zwischenprodukt 2).
c) Ein Gemisch aus 26,2 Teilen Zwischenprodukt (2), 10,2 Teilen Kaliumcarbonat und 376 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren bei Raumtemperatur belüftet. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 25 Teile (98,6%) [4-Nitro-3- [[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]phenylmethanon (Zwischenprodukt 3).
d) Ein Gemisch aus 50 Teilen Zwischenprodukt (3), 1,9 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure und 400 Teilen Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert, 15 min bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und 2,2'-Oxybispropan 15 min lang gerührt. Das Ganze wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2) gereinigt. Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde verdampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methylbenzol und Hexan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit einem Gemisch aus Hexan und Methylbenzol und mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40-50ºC getrocknet und ergab 9,7 Teile (25,9%) [3-(Hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]phenylmethanon; F. 71,3ºC (Zwischenprodukt 4).
e) Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch von 27,5 Teilen Zwischenprodukt (4), 11,9 Teilen N,N-Diethylethanamin und 650 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 13,3 Teile Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 36 Teilen (100%) 5-Benzoyl-2-nitrobenzolmethanol-methansulfonat (Ester).
Zu einer gerührten Menge von 385 Teilen Dimethylsulfoxid wurden 22,3 Teile Ethylglycinmonohydrochlorid zugesetzt. Sobald eine klare Lösung erhalten wurde, wurden 13,4 Teile Natriumhydrogencarbonat und, nach 15 Minuten Rühren, 70 Teile Molekularsieb 4 Å zugesetzt. Das Rühren wurde 15 min lang fortgeführt. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von 34,3 Teilen 5- Benzoyl-2-nitrobenzolmethanol-methansulfonat (Ester) in 77 Teilen Dimethylsulfoxid zugefügt. Dieses Reaktionsgemisch wurde als solches für die Herstellung des Zwischenproduktes (6) verwendet. Theoretische Ausbeute: 28 Teile (100%) [3- (Chlormethyl)-4-nitrophenyl]phenylmethanon (Zwischenprodukt 5).
f) Zu dem in der Herstellung von Zwischenprodukt (5) erhaltenen Reaktionsgemisch wurden 9 Teile Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Ganze wurde über Nacht bei 50ºC gerührt und wurde dann in 1000 Teile Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in 2-Propanon 15 min lang gerührt. Diese Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen und das Ganze wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/C&sub2;H&sub5;OH 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde verdampft und führte zu 23,7 Teilen (68,2%) Ethyl-N-[(5-benzoyl-2-nitrophenyl)methyl]glycin (Zwischenprodukt 6).
g) Ein Gemisch aus 3,7 Teilen Zwischenprodukt (6), 2 Teilen einer Thiophenlösung in Methanol und 119 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zusammen mit Methylbenzol eingedampft und führte zu 3,19 Teilen (95%) Ethyl-N-[(2-amino-5-benzoylphenyl)methyl]glycin (Zwischenprodukt 7).

Beispiel 2

a) Zu einer gerührten Lösung von 21,2 Teilen Zwischenprodukt (5) in 158 Teilen Acetonitril wurden aufeinanderfolgend 17,9 Teile Ethyl-β-alanin-monohydrochlorid und 20,4 Teile N,N- Diethylethanamin zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei 50ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaCl-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/C&sub2;H&sub5;OH 99:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 15,3 Teilen (55,3%) Ethyl-N-[(5-benzoyl-2-nitrophenyl)methyl]-β-alanin (Zwischenprodukt 8).
b) Ein Gemisch aus 15,3 Teilen Zwischenprodukt (8), 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 198 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur mit 5 Teilen 5%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 12,8 Teilen (93,4%) Ethyl-N-[(2-amino-5-benzoylphenyl)methyl]-β-alanin (Zwischenprodukt 9).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Methyl-N-[(2-amino-5-benzoylphenyl)methyl]-2-methylalanin (Zwischenprodukt 10) und Ethyl-1-[[(2-amino-5-benzoylphenyl)methyl]amino]cyclopropancarboxylat (Zwischenprodukt 11).

Beispiel 3

a) Ein Gemisch aus 20 Teilen Zwischenprodukt (3), 4,45 Teilen Hydroxylamin-monohydrochlorid und 98 Teilen Pyridin wurde einige Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2). Das Elutionsmittel der ersten und der zweiten Fraktion wurde verdampft und die Rückstände wurden getrennt zusammen mit Ethanol (3x) und mit Methylbenzol (1x) eingedampft. Aus der zweiten Fraktion wurden 4,8 Teile (30,2%) Produkt erhalten. Die erste Fraktion wurde nochmals chromatographiert (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2) und die Eindampfung des Elutionsmittels ergab weitere 9 Teile (56,4%) Produkt. Gesamtausbeute: 13,8 Teile (86,6%) (E+ Z)-[3-(Hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]phenylmethanonoxim (Zwischenprodukt 12).
b) Zu einer gerührten Lösung von 11,3 Teilen Zwischenprodukt (12) in 245 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden portionsweise 1,99 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugesetzt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde eine halbe Stunde lang fortgeführt und dann wurden in einem Ansatz 6,9 Teile Ethyl-2-bromacetat zugefügt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte NaCl-Lösung eingegossen. Das Produkt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 8,9 Teilen (59,8%) Ethyl-(E+ Z)-2-[[[[3-(Hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]phenylmethylen]amino]oxy]acetat (Zwischenprodukt 13).
c) Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch von 8,9 Teilen Zwischenprodukt (13), 2,6 Teilen N,N-Diethylethanamin und 260 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 2,84 Teile Methansulfonylchlorid zugesetzt. Das Rühren wurde bei 0ºC fortgeführt und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Produkt wurde mit 130 Teilen Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen (2x), getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 9,3 Teilen (100%) eines Gemisches aus Ethyl-(E+Z)-2-[[[[3-(chlormethyl)-4- nitrophenyl]phenylmethylen]amino]oxy]acetat (Zwischenprodukt 14) und Ethyl-(E+ Z)-2-[[[[3-[(methylsulfonyloxy)methyl]-4-nitrophenyl]phenylmethylen]amino]oxy]acetat (Zwischenprodukt 15) (15:85).
d) Ein Gemisch aus 9,3 Teilen Zwischenprodukt (14) und Zwischenprodukt (15) in 132 Teilen Dimethylsulfoxid, 5,15 Teilen Ethylglycinmonohydrochlorid und 7,7 Teilen N, N-Diethylethanamin wurde bei 50-60º C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NaCl-Lösung eingegossen und das Produkt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 6,6 Teilen (60%) Ethyl-(E+Z)-[[5- [[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino]phenylmethyl]-2-nitrophenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 16).
e) Ein Gemisch aus 6,6 Teilen Zwischenprodukt (16), 4 Teilen einer Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 5,9 Teilen (96,4%) Ethyl-(E+ Z)-N-[[2-amino-5-[[(2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino]phenylmethyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 17).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Ethyl-(E)-N-[[2-amino-5-[[[[6-(cyclohexylmethylamino-6-oxohexyl]oxy]imino]phenylmethyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 18) und Ethyl-(E+ Z)-5-[[[[4-amino-3-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]phenyl]phenylmethylen]amino]oxy]pentanoat (Zwischenprodukt 19).

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 39,3 Teilen Zwischenprodukt (12) in 395 Teilen 2-Methyl-2-propanol wurden 23 ml einer Kaliumhydroxidlösung in Ethanol und 23,1 Teile Ethyl-2-propenoat zugesetzt. Das Ganze wurde 3 Tage bei 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98:2). Das Elutionsmitte der gewünschten Fraktion wurde verdampft und ergab 29,9 Teile (57,4%) Ethyl-(E+ Z)-3-[[[[3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]phenylmethylen]amino]oxy]propanoat (Zwischenprodukt 20).
Nach der in Beispiel 3(c), (d) und (e) beschriebenen Reaktionsfolge wurde das Zwischenprodukt (20) in Ethyl-(E+Z)-3- [[[[4-amino-3-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]phenyl]phenylmethylen]amino]oxy]propanoat (Zwischenprodukt 21) übergeführt.

Beispiel 5

a) Zu einem gerührten Gemisch von 20 Teilen Zwischenprodukt (3) in 98 Teilen Pyridin wurden 4,45 Teile Hydroxylaminmonohydrochlorid zugesetzt. Das Ganze wurde einige Stunden zum Rückfluß erhitzt und wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Ethanol (3x) und mit Methylbenzol (1x) gemeinsam eingedampft. Das Produkt wurde nochmals chromatographiert (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 100:0 -> 98:2). Das Verdampfen des Elutionsmittels führte zu 6,4 Teilen (30,7%) (E+ Z)-[4-Nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]phenylmethanon-oxim (Zwischenprodukt 22).
b) Zu einem gerührten Gemisch von 6,4 Teilen Zwischenprodukt (22) in 44 Teilen Dimethylsulfoxid wurden 3,29 Teile Kaliumcarbonat und 4,53 Teile 2-Chlor-N-cyclohexyl-N-methylacetamid zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NaCl-Lösung eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 10 Teilen (100%) (E+Z)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2-[[[[4- nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]phenylmethylen]amino]oxy]acetamid (Zwischenprodukt 23).
c) Eine Lösung von 12,55 Teilen Zwischenprodukt (23) in 200 Teilen Methanol wurde mit 0,45 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und 10 min gerührt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Ethanol (2x) und mit Methylbenzol (2x) gemeinsam eingedampft und führte zu 8,6 Teilen (82,2%) (E+Z)-N-Cyclohexyl-2- [[[[3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]phenylmethylen]amino]oxy]- N-methylacetamid (Zwischenprodukt 24).
Nach der in Beispiel 3(c) (d) und (e) beschriebenen Reaktionsfolge wurde das Zwischenprodukt (24) in Ethyl-(E+Z)-N-[[2- amino-5-[[[2-(cyclohexylmethylamino)-2-oxoethoxy]imino]phenylmethyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 25) übergeführt.
In ähnlicher Weise wurde auch Ethyl-(E+Z)-4-[[[[4-amino-3- [[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]phenyl]phenylmethylen]amino]oxy]butanoat (Zwischenprodukt 26) hergestellt.

Beispiel 6

a) Zu einem auf 10ºC gekühlten Gemisch von 12,96 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 801 Teilen Tetrahydrofuran wurden 60,5 Teile Ethyl(diethoxyphosphinyl)acetat unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 20 min Rühren bei 10-15ºC wurde eine Lösung von 42 Teilen Zwischenprodukt (3) in 45 Teilen Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugefügt. Das Rühren wurde über Nacht bei 60ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 55 Teilen (100%) Ethyl-(E+ Z)-3-[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]phenyl]-3-phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 27).
b) Ein Gemisch von 50,6 Teilen Zwischenprodukt 27), 2,3 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure und 395 Teilen Methanol wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumcarbonat neutralisiert und 5 min gerührt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 28 Teilen (69,5%) Ethyl-(E+Z)- 3-[3-hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]-3-phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 28).
c) Zu einer auf 0-5ºC gekühlten Lösung von 28 Teilen Zwischenprodukt (28) und 9,7 Teilen N,N-Diethylethanamin in 665 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 10,4 Teile Methansulfonylchlorid zugesetzt. Nach einer halben Stunde Rühren bei 0- 5ºC wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Sllicagel; CH&sub2;Cl&sub2;). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Methylbenzol gemeinsam eingedampft und führte zu 27 Teilen (77,4%) Ethyl-(E+ Z)-3-[3-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-nitrophenyl]-3-phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 29).
d) Zu einer Lösung von 27 Teilen Zwischenprodukt (29) in 237 Teilen Acetonitril wurden aufeinanderfolgend 14 Teile Ethylglycin-monohydrochlorid und 17 Teile N,N-Diethylethanamin zugesetzt. Das Ganze wurde über Nacht bei 50ºC gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 26 Teile (94,1%) Ethyl-(E+Z)-3-[3- [[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]-4-nitrophenyl]-3-phenyl-2- propenoat (Zwischenprodukt 30).
e) Ein Gemisch von 26 Teilen Zwischenprodukt (30), 18 Teilen Eisenpulver, 17,4 Teilen Ammoniumchlorid, 596 Teilen Trichlormethan und 200 Teilen Wasser wurde 2 Tage lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert. Die Trichlormethanphase des Filtrats wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde zusammen mit Methylbenzol eingedampft und führte zu 18 Teilen (72,4%) Ethyl-(E+Z)-3- [4-amino-3-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]phenyl]-3- phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 31).
f) Ein Gemisch von 13,2 Teilen Zwischenprodukt (30) und 119 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/C&sub2;H&sub5;OH 98:2). Das Elutionsmittel der (E)-Isomer-Fraktion wurde eingedampft und führte zu 4,3 Teilen (35,1%) Ethyl-(E)-3- [4-amino-3-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)-amino]methyl]phenyl]-3- phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 32).
g) Zu einer auf 0-5ºC gekühlten Lösung von 39,1 Teilen Zwischenprodukt (28), 18,2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 333 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 16,5 Teilen Methansulfonylchlorid in 40 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Nach 15 min Rühren bei 0-5ºC wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aktivkohle in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Diese Lösung wurde filtriert und eingeengt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/C&sub2;H&sub5;OH 98:2). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan (2x) kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 16,8 Teile (34,5%) Ethyl-(Z)-3- [3-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-nitrophenyl]-3-phenyl-2-propenoat; F. 87,8ºC (Zwischenprodukt 33).
Nach den in den vorstehenden Stufen (d) und (f) beschriebenen Reaktionsfolgen wurde das Zwischenprodukt (33) in Ethyl- (Z)-3-[4-amino-3-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]methyl]phenyl]-3- phenyl-2-propenoat (Zwischenprodukt 34) übergeführt.

Beispiel 7

a) Zu einer gerührten Menge von 1076 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurden aufeinanderfolgend 63,24 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl und eine Lösung von 92,46 Teilen 4-Fluorbenzolacetonitril in 47 Teilen N,N-Dimethylacetamid zugesetzt. Nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden tropfenweise 9,85 Teile N,N-Di[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-2-(2- methoxyethoxy)ethanamin und eine Lösung von 179,19 Teilen Zwischenprodukt (1) in 94 Teilen N,N-Dimethylacetamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min lang gerührt und dann zwischen Eiswasser und Dichlormethan verteilt. Nach einer Neutralisation mit Ameisensäure wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab die theoretische Menge von 244,5 Teilen (100%) α-(4-Fluorphenyl)-4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]benzolacetonitril in Lösung (Zwischenprodukt 35).
b) Ein Gemisch von 244,2 Teilen Zwischenprodukt (35), 100,9 Teilen Natriumcarbonat und 1316 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde bei Raumtemperatur 48 h lang unter Rühren belüftet. Das Reaktionsgemisch wurde in 3000 Teile Wasser eingegossen und das Ganze wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, aus 2-Propanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet und ergab eine erste Fraktion von 58,5 Teilen (24,7%) Produkt. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt, abfiltriert und getrocknet und ergab weitere 157 Teile (66,2%) Produkt. Gesamtausbeute: 215,5 Teile (90,9%) (4-Fluorphenyl)-[4-nitro-3-[[(tetrahydro-2H-2-pyranyl)oxy]methyl]phenyl]methanon; F. 105,4ºC (Zwischenprodukt 36). Nach den in Beispiel 1(d), (e); Beispiel 3(d) und Beispiel 2(b) beschriebenen Reaktionsfolgen wurde das Zwischenprodukt (36) in Ethyl-N-[[2-amino-5-(4-fluorbenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 37) übergeführt.
In ähnlicher Weise wurde nach den in Beispiel 1(d); Beispiel 5(a), (b) Beispiel 1(e) Beispiel 2 (a) und Beispiel 1(g) beschriebenen Reaktionsfolgen das Zwischenprodukt (36) auch in Ethyl-(E)-N-[[2-amino-5-[[[2-[(cyclohexyl)methylamino]-2-oxoethoxy]imino]-(4-fluorphenyl)methyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 38) übergeführt.
Nach den in Beispiel 1(d), (e); Beispiel 2(a) und (b) beschriebenen Reaktionsfolgen wurde das Zwischenprodukt (36) in Ethyl-(E+ Z)-N-[[2-amino-5-[[[2-[(cyclohexyl)methylamino]-2-oxoethoxy]imino]-(4-fluorphenyl)methyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 39) übergeführt.

Beispiel 8

a) Zu einem gerührten und auf < 15ºC gekühlten Gemisch von 134 Teilen Kaliumhydroxid und 940 Teilen Pyridin wurden portionsweise 92 Teile 2-Nitrobenzolmethanol zugesetzt. Anschließend wurden 132,5 Teile 4-Methoxybenzolacetonitril zugefügt und das Rühren wurde 4 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3000 Teilen Eiswasser verdünnt und das Ganze wurde mit 1270 Teilen Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, über Nacht in Methylbenzol gerührt und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 128,8 Teile (50,7%) α-[4-(Hydroxyimino)-3-(hydroxymethyl)-2,5-cyclohexadien-1-yliden]-4-methoxybenzolacetonitril (Zwischenprodukt 40).
b) Zu einer gerührten Lösung von 340 Teilen Kaliumhydroxid in 1700 Teilen Wasser wurden 66,4 Teile Zwischenprodukt (40) zugesetzt. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von 394 Teilen Wasserstoffperoxid in 500 Teilen Wasser zugesetzt. Das Rühren wurde 3 h lang fortgeführt und hierauf wurde das Produkt mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Methanol (90:10) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde gesammelt und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 21,7 Teile (32,8%) [3-(Hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]- (4-methoxyphenyl)-methanon; F. 116, 5ºC (Zwischenprodukt 41).
Nach den in Beispiel 3(c), (d) und (e) beschriebenen Reaktionsfolgen wurde das Zwischenprodukt (41) in Ethyl-N-[[2- amino-5-(4-methoxybenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 42) übergeführt.

Beispiel 9

a) Ein Gemisch von 14,7 Teilen 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, 13,3 Teilen Trimethoxymethan, 0,15 Teilen 4-Methylbenzolsulfonsäure und 64 Teilen Methanol wurde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert und 5 min gerührt. Das Ganze wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 18,3 Teilen (99,7%) 4-Chlor-2-(dimethoxymethyl)-1-nitrobenzol (Zwischenprodukt 43).
b) Eine Lösung von 78,1 Teilen Natriumhydrogensulfit in 400 Teilen Wasser wurde 15 min bei 20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf -5ºC wurden portionsweise 100 Teile 4-Brombenzaldehyd zugesetzt und das Rühren wurde 20 min bei 10ºC fortgeführt. Dann wurden portionsweise 65,3 Teile Morpholin zugesetzt und nach 15 min Rühren wurde eine Lösung von 26,9 Teilen Natriumcyanid in 90 Teilen Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 22 h bei 50ºC gerührt und wurde dann mit 8,7 Teilen einer 50%igen Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet und führte zu 138,5 Teilen (98,5%) α-(4-Bromphenyl)-4-morpholinacetonitril (Zwischenprodukt 44).
c) Zu einer gerührten Lösung von 21,1 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 940 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise eine Lösung von 112,5 Teilen Zwischenprodukt (44) in 207 Teilen N,N-Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 2 h Rühren und anschließendem Abkühlen auf 0-5ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 94,9 Teilen Zwischenprodukt (43) in 263 Teilen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Rühren wurde 45 min bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abflltriert und in 2,2'-Oxybispropan gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde kristallisieren gelassen und führte zu zwei Ernten von 60,2 Teilen bzw. 36,3 Teilen Produkt. Die Zugabe von Dichlormethan zur Mutterlauge ergab eine dritte Ausbeute von 77,7 Teilen Produkt. Gesamtausbeute: 174,2 Teile (91,4%) α-(4-Bromphenyl)-α-[3-(dimethoxymethyl)-4- nitrophenyl]-4-morpholinacetonitril; F. 142, 8ºC (Zwischenprodukt 45).
d) Zu einem gerührten Gemisch von 390 Teilen mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem 2-propanol und 350 Teilen Wasser wurde tropfenweise eine Lösung von 172,4 Teilen Zwischenprodukt (45) in 361 Teilen 1,4-Dioxan zugesetzt. Nach 3-stündigem Rückflußsieden und Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert (*) und in einem Gemisch aus Methanol und Dichlormethan aufgenommen. Das Ganze wurde mit wäßrigem NH&sub4;OH basisch gestellt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab eine erste Fraktion von 83 Teilen (62,2%) Produkt. Das Filtrat (*) wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das Ganze wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde gemeinsam mit Methylbenzol eingedampft und in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab weitere 4,5 Teile (3,4%) Produkt. Gesamtausbeute: 87,5 Teile (65,6%) 5-(4-Brombenzoyl)-2-nitrobenzaldehyd; F. 150,9ºC (Zwischenprodukt 46).
e) Zu einer gerührten und im Eisbad gekühlten Lösung von 83 Teilen Zwischenprodukt (46), 11,2 Teilen Cer(III)chloridheptahydrat und 1540 Teilen Dimethylsulfoxid wurden portionsweise 2,5 Teile Natriumtetrahydroborat zugesetzt. Nach 10 min Rühren wurde eine Ammoniumchloridlösung zugefügt. Das Produkt wurde aufeinanderfolgend mit 2,2'-Oxybispropan (3x) und mit Dichlormethan (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99,5:0,5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 56,4 Teilen (67,1%) (4-Bromphenyl)-[3-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]methanon Zwischenprodukt 47).
Nach den in Beispiel 3(c), (d) und (e) beschriebenen Reaktionsfolgen wurde das Zwischenprodukt (47) in Ethyl-N-[[2- amino-5-[4-brombenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 48) übergeführt.
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
Ethyl-N-[[2-amino-5-(3-methoxybenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 49),
Ethyl-N-[[2-amino-5-(4-methylbenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 50),
Ethyl-N-[[2-amino-5-(3,4-dimethoxybenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 51),
Ethyl-[[2-amino-5-(4-chlorbenzoyl)phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 52).
Nach den in den Beispielen 5(a), (b); Beispiel 3(c), (d) und (e) beschriebenen Reaktionsfolgen wurde das Zwischenprodukt (47) auch in Ethyl-(E+Z)-N-[[2-amino5-[(4-bromphenyl)-[[2- (cyclohexylmethylamino)-2-oxoethoxy]imino]methyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 53) übergeführt.

Beispiel 10

a) 106 Teile N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise zu 650 Teilen Aluminiumchlorid zugesetzt und die Lösung wurde 15 min bei 75ºC gerührt. Dann wurden portionsweise 112 Teile 3,4- Dihydro-2(1H)-chinazolinthion zugesetzt, und, nach 15 min Rühren bei 75ºC, 136 Teile 3-Pyridinylcarbonylchlorid. Das Rühren bei 5ºC wurde über Nacht fortgeführt und hierauf wurde das Gemisch in 2500 Teile Eiswasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und 13 h in einem Gemisch aus Eiswasser und 1530 Teilen einer 50%igen Natriumhydroxidlösung gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 150 Teile (82%) (3-Pyridinyl)-(1,2,3,4-tetrahydro-2- thioxo-6-chinazolinyl)methanon (Zersetzung); (Zwischenprodukt 54).
b) Ein Gemisch aus 2,7 Teilen Zwischenprodukt (54), 89 Teilen Tetrahydrofuran, 18,8 Teilen N,N-Dimethylformamid und 1,45 Teilen Iodmethan wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,75 Teile (61,8%) [3,4- Dihydro-2-(methylthio)-6-chinazolinyl]-(3-pyridinyl)methanon; F. 155,8ºC (Zwischenprodukt 55).
c; Zu einer Lösung von 8,5 Teilen Zwischenprodukt (55) in 47 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 1,4 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl zugesetzt. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von 6,12 Teilen Methyl-2-bromacetat in 9,4 Teilen N,N-Dimethylformamid zugefügt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde eine halbe Stunde lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Die organische Phase ihrerseits wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub3;C&sub6;H&sub5;/CH&sub3;CN 75:25). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,9 Teile (13,3%) Methyl-3,4-dihydro- 2-(methylthio)-6-(3-pyridinylcarbonyl)-3-chinazolinacetat; F. 113,6ºC (Zwischenprodukt 56).

Beispiel 11

a) Ein Gemisch aus 26,7 Teilen Ethyl-N-[[5-(4-methylbenzoyl)-2-nitrophenyl]methyl]glycin (ein Vorläufer zum Zwischenprodukt 50 in Beispiel 9), 6,25 Teilen Hydroxylamin-monohydrochlorid, 5,25 Teilen Kaliumfluorid und 395 Teilen Ethanol wurde 22 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Das Ganze wurde mit 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98:2). Das Elutionsmittel der E- und Z-Isomer-Fraktionen wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert, was zu 3,7 Teilen Produkt führte. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan und 2-Propanol, gesättigt mit HCl, durch Rühren über Nacht isomerisiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser gerührt. Nach einem Neutralisieren mit 10%iger NaHCO&sub3;-Lösung wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab zwei zusätzliche Fraktionen von 3,6 Teilen bzw. 1,2 Teilen Produkt. Die drei Fraktionen wurden aus einem Gemisch aus Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert und führten zu 5,3 Teilen (19%) Ethyl-(E)-N-[[5-[(hydroxyimino)-(4-methylphenyl)methyl]-2-nitrophenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 57).
b) Zu einem gerührten Gemisch aus 5,3 Teilen Zwischenprodukt (57) in 89 Teilen Tetrahydrofuran wurden 1,8 Teile 2-Methyl-2-propanol-Kaliumsalz und, 5 min später, 0,44 Teile N,N- Di[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-2-(2-methoxyethoxy)ethanamin zugesetzt. Anschließend wurde tropfenweise eine Lösung von 3 Teilen 2-Chlor-N-cyclohexyl-N-methyl-acetamid in 44,5 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Rühren wurde 3 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (90:10) extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;/Hexan 50:50). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 5,7 Teilen (77,6%) Ethyl-(E)-N-[[5-[[[2-(cyclohexylmethylamino)-2-oxoethoxy]imino]-(4-methylphenyl)methyl]-2-nitrophenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 58).
c) Ein Gemisch aus 5,7 Teilen Zwischenprodukt (58), 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 119 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen 5%igem Platin-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 5,1 Teilen (94,6%) Ethyl-(E)-N-[[2-amino-5-[[[2-(cyclohexylmethylamino)-2-oxoethoxy]imino]-(4-methylphenyl)methyl]phenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 59).

Beispiel 12

a) Zu einer gerührten und auf 0ºC mit Propanon/Trockeneis gekühlten Lösung von 54,4 Teilen Methyl-5-methyl-2-nitrobenzoat in 405 Teilen Essigsäureanhydrid und 394 Teilen Essigsäure wurden tropfenweise 110 Teile Schwefelsäure und portionsweise 83,6 Teile Chrom(VI)oxid zugesetzt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde bei 0-10ºC und über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Ganze wurde mit Dichlormethan behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 80ºC getrocknet und führte zu 30,2 Teilen (48,1%) Produkt. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und der wäßrige Extrakt wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ähnlich wie zuvor behandelt und führte zu weiteren 5 Teilen (8,0%) Produkt. Gesamtausbeute: 35,2 Teile (56,1%) 2-Nitro-1,5-benzoldicarbonsäure-1-methylester; F. 197,5ºC (Zwischenprodukt 60).
Aus der Dichlormethanphase wurde auch die folgende Verbindung erhalten: Methyl-5-[bis(acetyloxy)methyl]-2-nitrobenzoat; F. 102,3ºC (Zwischenprodukt 61).
b) Zu einer gekühlten (-18ºC; 2-Propanon/Trockeneis) Lösung von 5,63 Teilen Zwischenprodukt (60) in 44,5 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 10,7 Teile einer 2M Lösung von Dimethylsulfidborankomplex in Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und wurde dann 2 h zum Rückfluß erhitzt. Es wurden 23,7 Teile Methanol zugesetzt und das Rückflußsieden wurde für 10 min fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan aufgenommen. Diese Lösung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, 5%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen und wurde dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der verbliebene Sirup wurde über Nacht kristallisieren gelassen. Das Produkt wurde aus 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert, abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet und führte zu 2,1 Teilen (39,8%) Produkt. Das Eindampfen der Mutterlauge ergab weitere 1,9 Teile (36,3%) Produkt. Gesamtausbeute: 4,0 Teile (75,8%) Methyl-5-(hydroxymethyl)-2-nitrobenzoat; F. 54,5ºC (Zwischenprodukt 62).
c) Ein Gemisch von 1,9 Teilen Zwischenprodukt (62), 7,8 Teilen Mangan(IV)oxid und 133 Teilen Dichlormethan wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Diatomeenerde filtriert. Zu dem Filtrat wurde Methylbenzol zugesetzt und das Ganze wurde nochmals filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 1,42 Teile (75,4%) Methyl-5-formyl-2-nitrobenzoat; F. 76,7ºC (Zwischenprodukt 63). Die Hydrolyse des Zwischenproduktes (61) in einem wäßrigen sauren Medium führte ebenso zu Methyl-5-formyl-2-nitrobenzoat (Zwischenprodukt 63).
d) Ein Gemisch aus 22 Teilen Zwischenprodukt (63), 8,4 Teilen Hydroxylamin-monohydrochlorid und 147 Teilen Pyridin wurde 2 h auf 80ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das zurückbleibende Öl wurde zwischen Wasser und 2,2'-Oxybispropan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinanderfolgend mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, 5%iger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, und wurde dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 19,8 Teilen (80,3%) Methyl-(E)-5-[(hydroxyimino)methyl]-2-nitrobenzoat; F. 116,0ºC (Zwischenprodukt 64).
e) Zu einem am Rückfluß siedenden Gemisch von 18,3 Teilen Zwischenprodukt (64), 12,37 Teilen Natriumtetrahydroborat und 320 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 56,9 Teile Methanol zugesetzt. Nach 1-stündigem Rückflußkochen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Das Ganze wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, 5%iger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen und wurde dann getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/THF 90:5:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 12,6 Teilen (78,6%) (E)-3-(Hydroxymethyl)-4-nitro-benzaldehyd-oxim; 128,9ºC (Zwischenprodukt 65).

Beispiel 13

a) Zu einem gerührten Gemisch von 58,9 Teilen Kaliumacetat, 100,5 Teilen Ethylglycin-monohydrochlorid und 790 Teilen Ethanol wurden 100 Teile 5-(3-Brombenzoyl)-2-nitrobenzaldehyd (hergestellt nach der in Beispiel 9 beschriebenen Methode) zugesetzt. Nach Rühren während einer halben Stunde wurden portionsweise 9,4 Teile Natriumcyanotrihydroborat zugesetzt. Das Rühren wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/C&sub2;H&sub5;OH 99:1). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und ergab 71 Teile (56,2%) Ethyl-N-[[5-(3-brombenzoy1)-2-nitrophenyl]methyl]glycin (Zwischenprodukt 66).
b) Ein Gemisch aus 68 Teilen Zwischenprodukt (66), 14 Teilen Hydroxylamin-monohydrochlorid, 11,6 Teilen Kaliumfluorid und 790 Teilen Ethanol wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ethanol gespült und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen und das Ganze wurde mit 10%igem NaHCO&sub3; neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 51,4 Teilen Produkt (E/Z-Isomerengemisch) (1). Aus der wäßrigen Phase wurde ein Niederschlag abfiltriert, der mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet wurde und weitere 8,7 Teile Produkt erbrachte (überwiegend Z-Isomer) (2). Gesamtausbeute: 60,1 Teile (86,1%) an (E/Z)-Isomerengemisch, das durch Säulenchromatographie getrennt werden kann. Eine Fraktion von (1) wurde aus 2- Propanon kristallisiert, um eine kleine Menge an reinem Ethyl- (E)-N-[[5-[(3-bromphenyl)-(hydroxyimino)methyl]-2-nitrophenyl]methyl]glycin; F. 131,2ºC (Zwischenprodukt 68) zu erhalten. Die Kristallisation von (2) aus Ethylacetat führte zu einer kleinen Menge an reinem Ethyl-(Z)-N-[[5-[(3-bromphenyl)-(hydroxyimino)methyl]-2-nitrophenyl]methyl]glycin; F. 149, 8ºC (Zwischenprodukt 67).

B. Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 14

Zu einer gerührten und auf 0-5ºC gekühlten Lösung von 3,19 Teilen Zwischenprodukt (7) in 40 Teilen Ethanol wurde tropfenweise eine Lösung von 1,13 Teilen Bromcyanid in 8 Teilen Ethanol zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 3 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol behandelt, das mit Ammoniak gesättigt war. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, in Wasser gerührt und in Ethanol gekocht. Das unreine Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol und 2,2'- Oxybispropan gewaschen und aus einem Gemisch aus 16 Teilen Methanol und 75 Teilen N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 70-75ºC getrocknet und ergab 1,08 Teile (36,3%) 7-Benzoyl-3,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on; F. > 300ºC (Verbindung 1).

Beispiel 15

Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 9,5 Teilen Zwischenprodukt (25) in 160 Teilen Ethanol wurde tropfenweise eine Lösung von 2,08 Teilen Bromcyanid in Ethanol zugesetzt. Das Rühren wurde 1 1/2 h bei 0ºC, 1 h bei Raumtemperatur und 2 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaCl-Lösung und Dichlormethan verteilt. Nach dem Neutralisieren mit einer Natriumhydroxidlösung wurde das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 98:1:1; HPLC; Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 93:7). Die erste und die zweite Fraktion wurden getrennt eingedampft und die Rückstände wurden aus Ethylacetat kristallisiert. Die aus beiden Fraktionen erhaltenen Produkte wurden abfiltriert, mit Ethylacetat und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, und führten zu 2, 92 Teilen (32,2%) bzw. zu 2,4 Teilen (26,3%) (Z)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2- [[[phenyl-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7- yl)methylen]amino]oxy]acetamid; F. 202,2ºC (Verbindung 9).

Beispiel 16

Zu einer gerührten Suspension von 16 Teilen Verbindung (1) in 440 Teilen Pyridin wurden 4,17 Teile Hydroxylamin-monohydrochlorid zugesetzt. Das Rühren wurde 4 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert (*), mit Pyridin gewaschen, in Wasser gerührt und aufeinanderfolgend mit Wasser, 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 100ºC getrocknet und führte zu einer ersten Fraktion von 9,6 Teilen (57,1%) Produkt (E/Z = 75/25); F. > 300ºC. Das Filtrat (*) wurde eingedampft und der Rückstand wurde in der gleichen Weise wie der Niederschlag hierzuvor behandelt, was zu weiteren 5,5 Teilen (32,7%) Produkt führte. Gesamtausbeute: 15,1 Teile (89, 8%) (E+Z)-3,5-Dihydro-7- [(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on (Verbindung 2).

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 2,01 Teilen Verbindung (2), 6 Teilen mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem 2-Propanol und 62 Teilen 1,4- Dioxan wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch das Reaktionsgemisch wurde gasförmiger Chlorwasserstoff durchperlen gelassen, während in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und in Wasser gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt und 10 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Säulenchromatographie gereinigt (HPLC; Silicagel; H&sub2;O/CH&sub3;OH (0,5% (NH&sub4;)&sub2;CO&sub3;)). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70-90ºC getrocknet und führte zu 0,867 Teilen (41,3%) (E)- 3,5-Dihydro-7-[(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on; F. > 300ºC (Verbindung 3).

Beispiel 18

a) Ein Gemisch aus 8,5 Teilen Verbindung (2), 110 Teilen Dimethylsulfoxid, 8,36 Teilen 1,1-Dimethylethylchlordimethylsilan und 7,56 Teilen 1H-Imidazol wurde 10 min bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 Teile Wasser eingegossen und das Ganze wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, mit Methanol gewaschen und getrocknet und führte zu einer ersten Fraktion von 7,1 Teilen (60,9%) Produkt. Das Eindampfen der Mutterlauge ergab zusätzliche 4,6 Teile (39,5%) Produkt. Gesamtausbeute: 11,7 Teile ( 100%) (E+ Z)-7-[[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsiloxy]imino]phenylmethyl]-3,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on; F. 254,7ºC (Verbindung 5).
b) Verbindung (5) wurde in ihre reinen E- und Z-Isomeren durch Säulenchromatographie aufgetrennt (HPLC; Silicagel-γ-Aminopropyl; (C&sub2;H&sub5;O/CH&sub3;CN/THF/H&sub2;O 46,5:5:46,5:2). Das Elutionsmittel der getrennten E- und Z-Isomerenfraktionen wurde verdampft und die Rückstände wurden nochmals chromatographiert (HPLC; γ- Aminopropyl; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96:4). Die Produkte wurden im Vakuum getrocknet und ergaben 3,3 Teile (19,7%) (E)-7-[[[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]imino]phenylmethyl]-3,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on; F. 221,0ºC (Verbindung 18), und 0,9 Teile (5,4%) (Z)-7-[[[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]imino]phenylmethyl]-3,5-dihydroimidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on; F. > 250ºC (Zers.) (Verbindung 19).
c) Zu einem Gemisch von 0,103 Teilen Verbindung (19) und 4,45 Teilen Tetrahydrofuran wurden 0,53 Teile einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methanol gekocht. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 80ºC getrocknet und führte zu 0,033 Teilen (35,9%) (Z)-3,5-Dihydro-7- [(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on; F. > 250ºC (Verbindung 15).

Beispiel 19

Eine Lösung von 0,3 Teilen Verbindung (6), 2,5 Teilen einer 1N Natriumhydroxidlösung und 2 Teilen Methanol wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2,5 Teile einer 1N Chlorwasserstoffsäurelösung zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 0,15 Teilen (53,7%) (E+ Z)-2-[[[phenyl(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)methylen]amino]oxy]essigsäure; F. 253,0ºC (E/Z=75/25) (Verbindung 7).

Beispiel 20

a) Ein Gemisch aus 10,7 Teilen Verbindung (28), 78,4 Teilen einer 1N Natriumhydroxidlösung und 59,3 Teilen Ethanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und dann mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, gemeinsam mit einem Gemisch aus Methanol und Methylbenzol sowie mit Methylbenzol eingedampft, in Methanol gekocht, mit einem Gemisch aus Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und bei 60ºC getrocknet und führte zu 2,1 Teilen (21,4%) (E+ Z)-4-[[[Phenyl-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)methylen]amino]oxy]butansäure; F. 268,5ºC (Verbindung 31).
b) Zu einer gerührten Lösung von 1,9 Teilen Verbindung (31) in 303 Teilen Dimethylsulfoxid wurden 1,5 Teile 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei Raumtemperatur, 2-stündigem Rühren bei 60ºC und halbstündigem Rühren bei 80ºC wurden 4,7 Teile N-Methylcyclohexanamin zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht bei 80ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Ganze wurde mit 10%iger Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;/CH&sub3;OH 95:5; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde gemeinsam mit Methylbenzol eingedampft. Die E- und Z-Isomeren wurden durch HPLC aufgetrennt (Licroprepamino; CHCl&sub3;). Die beiden Fraktionen wurden eingedampft und die Rückstände wurden in Wasser gerührt und im Vakuum bei 70ºC getrocknet und führten zu 0,05 Teilen (2,1%) (E)-N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[[[phenyl-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)methylen]amino]oxy]butanamid (Verbindung 33) und zu 0,03 Teilen (1,3%) (Z)-N-Cyclohexyl-N-methyl-4-[[[phenyl- (1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)methylen]amino]oxy]butanamid (Verbindung 34).

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 1,96 Teilen Zwischenprodukt (56), 20 Teilen Ammoniumacetat und 2,1 Teilen Essigsäure wurde 45 min bei 130ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in N,N-Dimethylformamid und Methanol gerührt und wurde dann in 20 ml Ameisensäure gelöst. Nach dem Filtrieren wurde Tetrahydrofuran zugesetzt, um die Ausfällung zu fördern. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 85ºC getrocknet und führte zu 0,9 Teilen (56,0%) 1,5- Dihydro-7-(3-pyridinylcarbonyl)imidazo[2,1-b]chinazolin-2(3H)- on; F. 275,1ºC (Verbindung 39).

Beispiel 22

Zu einem Gemisch aus 1 Teil Verbindung (49) und 9,4 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 0,4 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach 5 min Rühren wurden in einem Ansatz 2,03 Teile N-Methylcyclohexanamin zugesetzt. Das Ganze wurde 5 min lang gerührt und wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2-Propanol und 1,1'-Oxybisethan gewaschen und getrocknet und führte zu 0,4 Teilen (31,1%) (E)-N-Cyclohexyl-3- (1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)-N-methyl-3-phenyl-2-propenamid; F. 204ºC (Zers.) (Verbindung 51).
Sämtliche, in den Tabellen 1 und 2 angeführten Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 14-22 beschriebenen Herstellungsmethoden bereitet, wie in der Spalte "Bsp. Nr." angegeben ist. Tabelle 1 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikalische Daten Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikalische Daten 3-Pyridinyl Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikalische Daten Tabelle 2 Verb. Nr. Bsp. Nr. Physikalische Daten

C. Pharmakologische Beispiele

Der positive inotrope und lusitrope Effekt der vorliegenden Verbindungen wurde durch ein in vitro-Versuchssystem bewertet, um die Inhibitorwirkung auf die Phosphodiesterase Typ IIIc festzustellen, und durch ein in vivo-Experiment an anästhetisierten Closed-Chest-Hunden durch Verfolgen der Herz- und hämodynamischen Effekte einer intravenösen Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 23: Inhibierung von Phosphodiesterase Typ IIIc (PDE IIIc).

Das Inkubationsgemisch (pH 7,1) (200 ul) enthielt 50 mM 4- Morpholinpropansulfonsäure (MOPS), 1 mM Ethylenbis(oxyethylennitrilo)tetraessigsäure (EGTA), 6 mM Magnesiumchlorid, 0,25 mg/ml Rinderserumalbumin, 1,2 uM ³H-cAMP (310 mCi/mMol) und die Phosphodiesterase Typ IIIc, und wurde durch Verdünnung einer Ansatzlösung von MOPS, EGTA, MgCl&sub2;, BSA und ³H-cAMP (50 ul) mit Wasser und 2 bis 50 ul einer Lösung von Phosphodiesterase Typ IIIc, abhängig von der enzymatischen Aktivität, hergestellt. Es wurde eine Proteinkonzentration gewählt, die einen linearen Anstieg an Phosphodiesteraseaktivität während einer Inkubationsdauer von 10 min bei 37ºC zeigte.
Beim Testen der Auswirkung von verschiedenen Verbindungen auf die Phosphodiesteraseaktivität wurde das Medium ohne cAMP mit der Verbindung bzw. mit den Verbindungen oder deren Träger (DMSO-1% Endkonzentration) 5 min lang inkubiert. Die Enzymreaktion wurde durch Zusetzen von ³H-cAMP gestartet und 10 min später nach einem Überführen der Röhrchen in ein Wasserbad bei 100ºC während 40 Sekunden abgebrochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 0,25 ug/ml alkalische Phosphatase zugesetzt und das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur belassen. Hierauf wurde das Gemisch auf eine 1 ml-DEAE-Sephadex A-25- Säule (Pasteurpipette) aufgetragen und zweimal mit 3 ml 20 mM Tris-HCl bei pH 7,4 gewaschen. Die ³H-markierten Reaktionsprodukte im Eluat wurden durch Flüssigszintillationszählung quantifiziert.
Der inhibierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Hundeherz- und Humanplättchen-Phosphodiesterase PDE IIIc wurde bei unterschiedlichen Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden graphisch aus den so erhaltenen Inhibierungswerten berechnet. Die Tabelle 3 zeigt die verfügbaren IC&sub5;&sub0;-Werte für die vorliegenden Verbindungen gegenüber Hundeherz- und Humanplättchen-PDE IIIc. Tabelle 3 Verb. Nr. Hundeherz-PDE IIIc IC&sub5;&sub0; (10&supmin;&sup6; M) Humanplättchen-PDE IIIc IC&sub5;&sub0; (10&supmin;&sup6; M)
Verb. Nr. Hundeherz-PDE IIIc IC&sub5;&sub0; (10&supmin;&sup6; M) Humanplättchen-PDE IIIc IC&sub5;&sub0; (10&supmin;&sup6; M) - = noch nicht getestet

Beispiel 24: Positive Inotropie und Lusitropie, Blutdruck und Herzfrequenz an Hunden.

Die Verbindung (9) wurde in 20%igem Hydroxypropyl-β-cyclodextrinether, der mit 1N Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert war, in einer Konzentration von 1 mg.ml&supmin;¹ gelöst (pH 5,5). Die Versuche wurden an 7 Hundebastarden beiderlei Geschlechts und unterschiedlichen Alters ausgeführt, die Körpergewichte von 27 bis 33 kg (Mittelwert 30 kg) aufwiesen. Die Tiere wurden intravenös mit einem Gemisch aus 0,015 mg.kg&supmin;¹ Scopolamin und 0,05 mg.kg&supmin;¹ Lofentanil anästhetisiert. Die Tiere wurden mit einem mit einer Manschette versehenen Endotrachealrohr intubiert. Mit einem Gemisch aus Druckluft und Sauerstoff (60/40) wurde eine intermittierende Überdruckbeatmung vorgenommen, unter Anwendung eines Volumen-kontrollierten Ventilators (Siemens Elema). In der Überwachungsperiode wurde die CO&sub2;-Konzentration in der ausgeatmeten Luft (ET CO&sub2;), wie sie mit einem Capnographen (Gould Godart) bestimmt wurde, durch Einstellen des Atemvolumens auf 5 Vol.-% gehalten (Atemfrequenz = 20 Atemzüge.min&supmin;¹). Unmittelbar nach der Induktion wurde mit einer intravenösen Infusion von 0,5 mg.kg&supmin;¹.h&supmin;¹ an Etomidat begonnen. Die Körpertemperatur wurde mit einem Thermistor verfolgt, der in der Pulmonararterie angeordnet war. Zur Vermeidung einer Blutgerinnung wurde Heparin, 1000 IU.kg&supmin;¹ i.v., verabreicht.
Das Elektrokardiogramm (EKG) wurde von Extremitätenableitungen hergeführt (Standardableitung 2). Der Druck in der linken Herzkammer (LVP) und in der aufsteigenden Aorta (AoP) wurden durch Retrograd-Katheterisierung über die Femoralarterien mit High Fidelity-Katheterspitzen-Mikromanometern (Honeywell) gemessen. Die andere Femoralvene wurde für die Injektion von Kochsalzlösung bei Raumtemperatur in den rechten Vorhof und für die Injektion der Verbindung (9) kanüliert. Die Spitzengeschwindigkeit der aufsteigenden Aortablutströmung wurde durch die rechte Carotisarterie mit einer elektromagnetischen Katheterspitzensonde gemessen, die mit einem elektromagnetischen Rechteckwellen-Strömungsmesser (Janssen Scientific Instruments) verbunden war. Es wurden u.a. die folgenden Variablen on-line berechnet, üblicherweise in 1-Minuten-Intervallen: Herzfrequenz (HR), diastolischer Aortablutdruck (AoPd), linkskammriger end- diastolischer Druck (LVEDP), maximale positive und maximale negative Änderungsgeschwindigkeit von isovolumischem LVP (LV dp/dtmax bzw. min), maximale positive erste Ableitung, dividiert durch den aktuell entwickelten Druck in der linken Kammer (LV dp/dtmax/Pd). Die Zeitkonstante (T) der Relaxation wurde unter Anwendung einer Exponentialanalyse gemessen, die auch die Asymptote abschätzte. Nach einer aufgezeichneten Kontrollperiode von 20 min wurde die intravenöse Infusion der Verbindung (9) mit einer Geschwindigkeit von 0,005 mg.kg&supmin;¹ über 120 min gestartet. In der Auswaschperiode wurden die Effekte 75 min lang verfolgt.
Die Verbindung (9) weist positive inotrope Eigenschaften auf, beginnend nach 10 min Infusion (Gesamtdosis 0,05 mg.kg&supmin;¹), wie durch den ausgeprägten und signifikanten Anstieg der mit der Herzleistung verknüpften Variablen (LV dp/dtmax, LV dp/dtmax/Pd) ersichtlich ist, bei Vorliegen von keiner Änderung oder sogar einer geringfügigen Abnahme im end-diastolischen Druck der linken Kammer (Vorlast) und ohne Änderung der Herzfrequenz. Die Verbindung (9) weist positive lusitrope Eigenschaften auf, wie durch eine deutliche Abnahme der Zeitkonstante der Relaxation, beginnend nach 10 min Infusion (0,05 mg.kg&supmin;¹ Gesamtdosis), belegt wird. Der systemische und pulmonare periphervaskuläre Widerstand nehmen deutlich ab, beginnend nach 20 min Infusion der Verbindung (Gesamtdosis 0,10 mg.kg&supmin;¹). Dies weist darauf hin, daß die Verbindung (9) zusätzlich auch systemische und pulmonare vasodilatatorische Eigenschaften aufweist. Diese Entlastung des Herzens tritt ohne Änderung der Herzfrequenz ein, aber mit einer gleichzeitigen Steigerung der Herz leistung. Diese positiv inotropen und lusitropen und vasodilatatorischen Effekte der Verbindung (9) sind lang-anhaltend, da die Änderungen der Variablen für über 75 min nach Beendigung der Infusion mit einer Gesamtdosis von 0, 60 mg.kg&supmin;¹ anhalten.
Nach der gleichen Vorgangsweise wurde eine Dosis-abhängige Steigerung der Herzinotropie und -lusitropie, verbunden mit einer Dosis-abhängigen systemischen Vasodilatation und einer Steigerung der Herzleistung, ohne Änderung der Herzfrequenz, bei langsamer Infusion (0,005 mg.kg&supmin;¹.min&supmin;¹) der Verbindung (3) während zwei Stunden beobachtet, welche Effekte mehr als 90 Minuten nach Beendigung der Infusion anhielten.
Die Tabelle 4 zeigt die prozentuellen Änderungen in hämodynamischen Variablen, gemessen nach kumulativer intravenöser Bolusverabreichung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen an Hundebastarde (die maximale Enddosis ist in mg.kg&supmin;¹ angegeben). Die Variable AoPd (diastolischer Aortablutdruck) zeigt die Blutdrucksenkung (Vasodilatation), HR den Einfluß der vorliegenden Verbindungen auf die Herzfrequenz, LV dp/dtmax/Pd (maximale positive Änderungsgeschwindigkeit des isovolumischen Drucks in der linken Kammer, dividiert durch den aktuell entwickelten Druck in der linken Kammer) zeigt den positiven inotropen Effekt und T (Abnahme der Zeitkonstante der Relaxation) ist ein Maß für die positive Lusitropie. Tabelle 4: Prozentuelle Änderungen der hämodynamischen Variablen Verb. Nr. Enddosis mg kg&supmin;¹

D. Zusammensetzungsbeispiele

Beispiel 25: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 26: ORALE LÖSUNG

9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gelöst und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, und Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 5 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 27: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 28: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90 ) in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Zellulose (Avicel ) und 15 g hydriertes Pflanzenöl (Sterotex ) zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug

Zu einer Lösung von 10g Methylzellulose (Methocel 60 HG ) in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose (Ethocel 22 cps ) in 150 ml Dichlormethan Zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension (Opaspray K-1-2109 ) zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 29: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin

R für Wasserstoff C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Tifluormethyl ausgewählt sind; Pyridinyl; oder gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Thienyl steht;

R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;

R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Phenyl darstellt; oder

R¹ und R² zusammen auch einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiylrest bilden können;

X einen Rest der Formel

=O (a),

=N-O-R³ (b) oder

=CH-R&sup4; (c)

darstellt;

R³ für Wsserstoff, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl oder gegebenenfalls durch COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CONR&sup5;R&sup6; oder COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R&sup4; für COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CONR&sup5;R&sup6;, COOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; oder gegebenenfalls durch COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CONR&sup5;R&sup6; oder CCOCH&sub2;CONR&sup7;R&sup8; substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht;

R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl darstellt;

R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl bedeutet; oder

R&sup5; und R&sup6;, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl- Morpholinyl- oder Piperazinylring ausbilden können, welcher Piperazinylring gegebenenfalls am Stickstoffatom durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert ist; und

R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl bedeutet; R¹ und R² zusammengenommen auch einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können; und R für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählt sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellt; R¹ und R² zusammengenommen auch einen C&sub1;&submin;&sub5;-Alkandiylrest ausbilden können; und R Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Pyridinyl bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Wasserstoff darstellt; R² Wassersoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; R für gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Phenyl steht; X einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) bedeutet; R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet; R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ und R² Wasserstoff bedeuten; R für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl substituiertes Phenyl steht; X einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) bedeutet; R³ für Wasserstoff, durch COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder durch CONR&sup5;R&sup6; substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, wobei R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sup6; für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht; R&sup4; die Bedeutung COOH, COOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder CONR&sup5;R&sup6; aufweist, wobei R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht und R&sup6; für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl steht.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung (E+Z)-3,5- Dihydro-7-[(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin- 2(1H)-on, (E)-N-Cyclohexyl-N-methyl-2-[[[phenyl-(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]chinazolin-7-yl)methylen]amino]oxy]acetamid oder (E)-3,5-Dihydro-7-[(hydroxyimino)phenylmethyl]imidazo[2,1-b]chinazolin-2(1H)-on ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutischen Träger ermischt wird.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis zur Anwendung als ein Medikament.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch

a) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Leaving-Gruppe bezeichnet, mit einem Reagens der Formel W¹-CN (III) worin W¹ eine Leaving-Gruppe darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

b) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Leaving-Gruppe darstellt, mit N-Cyanoimidazo-S,S-dimethyldithiocarbonat unser Ausbildung eines N- Cyanoguanidins der Formel

und anschließendes Überführen der so erhaltenen Verbindung durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer saure in eine Verbindung der Formel (I);

c) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine Leaving-Gruppe bezeichnet, mit O-Alkylisoharnstoff oder S- Alkylisoharnstoff CH&sub3;-Y-C(=NH)-NHCOOR&sup9;, worin R&sup9; für Alkyl steht, unter Ausbildung eines N-Alkyloxycarbonylguanidins der Formel

und anschließendes Überführen der so erhaltenen Verbindung durch Basenhydrolyse des Carbamats und anschließendes Cyclisieren in Anwesenheit einer Säure in eine Verbindung der Formel (I);

d) Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind, L eine Leaving-Gruppe darstellt und R&sup9; für Alkyl steht, mit Ammoniak oder einem Salz hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel;

e) Umsetzen einer Verbindung der Formel R-C(=O)-D (I-a), worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Hydroxylaminderivat oder einem Säureadditionssalz hievon mit der Formel H&sub2;N-O-R³ (VI), worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R-C(=NOR³)-D (I-b);

f) Umsetzen einer Verbindung der Formel R-C(=O)-D (I-a), worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Phosphorylid der Formel (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P&spplus;-&supmin;CHR&sup4; (VII) oder einem Ylid der Formel (R"O)&sub2;PO-&supmin;CHR&sup4; (VIII), worin R" für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R-C(=CHR&sup4;)-D I- c);

g) Umsetzen einer Verbindung der Formel R-C(=O)-D (I-a), worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Organometallreagens der Formel M-CH&sub2;-R&sup4; (IX), worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist und M eine Metallgruppe bezeichnet, und anschließendes Dehydratisieren des so erhaltenen Alkohols der Formel R-C(OH)(CH&sub2;R&sup4;)-D (X) durch Behandlung mit einer Säure in einem Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R-C(=CHR&sup4;)-D (I-c);

h) O-Alkylieren oder O-Silylieren einer Verbindung der Formel R-C(=NOH)-D (I-b-2), worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Alkylierungs- oder Silylierungsmittel der Formel R3-a-W², worin W² eine Leaving-Gruppe bezeichnet und R3-a für R³ gemäß Definition in Anspruch 1 steht, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel RC(=N-OR3-a)-D (I-b-1);

i) Isomerisieren einer E- oder einer Z-Form einer Verbindung der Formel (I-b) oder eines Gemisches hievon durch Äquilibrierung in einem sauren Medium;

j) Desilylieren einer Verbindung der Formel RC(=N-OR3-a)-D (I-b-1), worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R3-a für Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl steht, durch Behandlung mit einem Fluoridsalz oder Fluorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R-C(=NOH)-D (I-b-2);

k) Auftrennen der E- und Z-Isomere einer Verbindung der Formel R-C(=N-OR3-a)-D (I-b-1); , worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R3-a für Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyl steht, durch selektive Kristallisation oder Chromatographie;

l) Überführen der Verbindungen der Formel (I-b-1) und der Verbindungen der Formel (I-c) ineinander durch Veresterung, Amidierung, Umesterung, Umamidierung und Esterhydrolyse;

m) Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel R-C(=N-W³)-D (XI), worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und W³ eine Leaving-Gruppe bezeichnet, mit einem Reagens HO-R3-a (XII), worin 3-a für R³ gemäß Definition in Anspruch 1 steht, aber eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, in einem Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel R-C(=NOR3-a)-D (I-b-1);

n) Cyclisieren eines Zwischenproduktes der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind; oder eines Zwischenproduktes der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und W² eine Leaving-Gruppe bezeichnet; oder eines Zwischenproduktes der Formel

worin R, R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind und W² eine Leaving-Gruppe bezeichnet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur;

und worin D einen 3,5-Dihydroimidazo[2,1-b]chinazol-2(1H)- on-Rest

darstellt;

und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine Salzform durch Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säuure oder Base; oder umgekehrt Überführen der Salzform in die freie Base oder die freie Säure durch Behandlung mit Alkali bzw. mit einer Säure; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.

11. Eine Verbindung mit der Formel

ein Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin R, X, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und L eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bezeichnet.