DE3785987T2

DE3785987T2 - Imidazol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren anwendung als arzneimittel und deren zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3785987T2
Application number: DE87401777T
Authority: DE
Inventors: Dankwart Christopher Fenske; Elizabeth Anne Kuo; Wilfred Roger Tully
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-07-30
Publication date: 1993-11-04
Anticipated expiration: 2007-07-31
Also published as: GB8620060D0; DE3785987D1; GB2193962B; EP0261004A3; JP2651912B2; EP0261004B1; US4810828A; EP0261004A2; GB8719403D0; US5063229A; JPS6351374A; US4895866A; GB2193962A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazol-Derivate und deren Salze, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue Imidazol-Derivate und deren Additionssalze mit Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der Formel (I)
entsprechen, worin R&sub1; entweder einen Rest
worin R für
ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder einen Rest -C C-R' wiedergibt, worin R' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und
- entweder A für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und B und G gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest bilden, und D einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
- oder A und B gemeinsam eine Bindung wiedergeben, und G einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, D für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, steht,
- oder A und B gemeinsam eine Bindung bilden, und G und D gemeinsam eine Gruppe der Formel
darstellen, worin X eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, und Y und Y', identisch oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wiedergeben, E ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn A und B gemeinsam eine Bindung darstellen und G und D gemeinsam eine Gruppe
wiedergeben, E kein Wässerstoffatom bedeuten kann, wenn R&sub1; einen Rest
wiedergibt.
Bedeuten in den Verbindungen der Formel (I) A und B gemeinsam eine Bindung und a und D gemeinsam eine Gruppe
versteht es sich, daß die resultierenden Verbindungen der Formel (I) zwei mögliche Strukturen besitzen, nämlich
In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet der Ausdruck Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen z. B. einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, linearen oder verzweigten Butyl-, linearen oder verzweigten Pentylrest; der Ausdruck Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet beispielsweise einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, linearen oder verzweigten Butoxy-, linearen oder verzweiten Pentyloxyrest; der Ausdruck Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet z. B. einen Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxy-n-propyl-, Hydroxyisopropyl-, linearen oder verzweigten Hydroxybutyl-, linearen oder verzweigten Hydroxypentylrest.
Der Ausdruck Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet z. B. einen Phenyl- oder Naphthylrest, wobei ein jeder von ihnen gegebenenfalls wie vorstehend erwähnt substituiert sein kann.
Der Ausdruck Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet z. B. einen Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, linearen oder verzweigten Butylthio-, linearen oder verzweigten Pentylthiorest.
Der Ausdruck Alkylsulfinyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet z. B. einen Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, n-Propylsulfinyl- oder Isopropylsulfinyl-, linearen oder verzweigten Butylsulfinyl-, linearen oder verzweigten Pentylsulfinylrest.
Der Ausdruck Alkylsulfonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet z. B. einen Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, linearen oder verzweigten Butylsulfonyl-, linearen oder verzweigten Pentylsulfonylrest.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, den Alkansulfonsäuren, wie der Methansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren, wie der Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Salze nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R&sub1; einen Rest
wiedergibt, worin
R wie vorstehend definiert ist, oder einen Rest
worin R' wie vorstehend definiert ist und E für ein Halogenatom steht.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie auf deren Salze zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) A und B gemeinsam eine Bindung wiedergeben und C und D gemeinsam eine Gruppe der Formel
darstellen, worin Xa für einen Methoxy- oder Methylthiorest steht, und Ya und Y'a, identisch oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten, und E ein Halogenatom darstellt.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Salze zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) A und B gemeinsam eine Bindung bedeuten, C einen Alkylthiorest wiedergibt und D einen nichtsubstituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und den Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man ganz besonders auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate mit den folgenden Bezeichnungen zurück:
- 1-(3-Brom-6-ethyl-5-methyl-7-methylthioimidazo-[1,2a]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-2-propen-1-on;
- 1-[5-Brom-1-(4-ethylphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]-2- methyl-2-propen-1-on;
- 1-[5-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]-2- propen-1-on;
- 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo-[1,2a]pyrimidin-2-yl)-2-propen-1-on; und
- 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo-[1,2a]pyrimidin-2-yl)-3-phenyl-2-propin-1-on,
und deren Additionssalze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I) entsprechend der Formel
worin A, B, G, D und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II)
worin A, B, G und D wie vorstehend definiert sind, einem Erzeuger von Carbanionen R&sub1; wie einem Grignard-Reagens der Formel (III)
R&sub1;-Mg-Br (Ill)
oder einer Alkyllithiumverbindung der Formel (IIIA)
R&sub1;-Li (IIIA)
worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (IV)
worin A, B, G, D und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, zu gelangen, welches man einer Oxidation unterwirft, um das Produkt der allgemeinen Formel (I), worin E ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung des Produkts der Formel (II) mit dem Produkt der Formel (III) oder (IIIA) in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird;
die Oxidation des Produkts der Formel (IV) auf übliche Weise, z. B. mit Mangandioxid, erfolgt;
die Umsetzung in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (I) entsprechend der Formel (IB)
worin R'&sub1; einen Rest
worin R wie vorstehend definiert ist, oder einen Rest -C C-R', worin R' wie vorstehend definiert ist, bedeutet, und
- entweder A' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und B' und G' gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest wiedergeben, und D' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
- oder A' und B' gemeinsam eine Bindung bilden, und G' für einen Alkyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und D' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
- oder A' und B' gemeinsam eine Bindung bilden und G' und D' gemeinsam eine Gruppe der Formel
bedeuten, worin X, Y und Y' wie vorstehend definiert sind und Hal für ein Halogenatom steht, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (IA)
worin A', B', G', D' und R'&sub1; wie vorstehend definiert sind, mit einem N-Halosuccinimid in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt, um zu einem Produkt der Formel (IB) zu gelangen, das man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Bestimmte Produkte der Formel (IA), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind Produkte der allgemeinen Formel (I) und können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der vorstehenden Formel (I) entsprechend der Formel (ID)
worin R&sub1;, D und E wie vorstehend definiert sind, Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und n die Bedeutung 1 oder 2 besitzt, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (IC)
worin R&sub1;, D, E und Alk wie vorstehend definiert sind und n' die Bedeutung 0 oder 1 besitzt, oxidiert, um zu einem Produkt der Formel (ID) zu gelangen, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung ist das vorstehend beschriebene Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation vorzugsweise mit Natriummetaperjodat in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie einer wäßrigen Lösung eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, bei der Temperatur von 50ºC beispielsweise erfolgt.
Es muß festgestellt werden, daß zur Herstellung der Produkte der Formel (ID), worin n = 1 (d. h. G bedeutet einen Alkylsulfinylrest), nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren die Reaktion notwendigerweise auf die Behandlung des Produkts entsprechend der Formel (IC), worin n' = 0, durch ein Äquivalent Oxidationsmittel beschränkt sein wird.
Die Produkte der Formel (ID), worin n = 2 (d. h. G bedeutet einen Sulfonylrest), können im Prinzip nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren nach zwei Wegen hergestellt werden.
Man kann entweder ein der Formel (IC) entsprechendes Produkt, worin n' = 0, mit zwei oder mehr Äquivalenten Oxidationsmittel behandeln oder ein der Formel (IC) entsprechendes Produkt, worin n' = 1, mit einem oder mehreren Äquivalenten Oxidationsmittel behandeln.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung (Verfahren D) der Produkte der vorstehenden Formel (I), worin zumindest einer der Substituenten R&sub1; und D eine Hydroxygruppe umfaßt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man an dem entsprechenden Produkt der Formel (V)
worin A, B, G und E wie vorstehend definiert sind, D'' die vorstehend für D angegebene Bedeutung besitzt, oder wenn man ein Produkt der Formel (I) erhalten möchte, worin D eine freie Hydroxygruppe bedeutet, D'' einen Vorläufer von D darstellt, der eine geschützte Hydroxygruppe enthält, und R''&sub1; entweder die für R&sub1; angegebene Bedeutung besitzt, oder wenn man ein Produkt der Formel (I) erhalten möchte, worin R&sub1; eine freie Hydroxygruppe darstellt, R''&sub1; einen Vorläufer von R&sub1; darstellt, der eine geschützte Hydroxygruppe besitzt, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von D'' und R'' einen Vorläufer von D bzw. R&sub1; darstellt, welcher eine geschützte Hydroxygruppe enthält, eine Schutzgruppenentfernung vornimmt, um zu einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, worin R&sub1; und D wie vorstehend definiert sind, das man gegebenenfalls einer Salzbildung unterzieht.
Die Produkte der Formel (V) können nach einem der vorstehend angegebenen Verfahrensweisen unter Verwendung von geeigneten Ausgangsprodukten, worin die Substituenten R&sub1; und/oder D geschützte Hydroxyreste enthalten, hergestellt werden.
Bestimmte erfindungsgemäße Produkte besitzen freie Hydroxylgruppen, und es kann notwendig oder vorteilhaft sein, sie bei der Herstellung dieser Produkte zu schützen.
In der Mehrzahl der Fälle wird die Schutzgruppe bei der Synthese anwesend sein und bei der Endstufe nach geeigneten Methoden, wie beispielsweise durch Hydrolyse, entfernt werden.
Bedeutet R' einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wird die Schutzgruppe unter den häufig zum Schutz der aliphatischen Hydroxyreste verwendeten, wie z. B. die Tetrahydropyranylgruppe, ausgewählt, jedoch können andere, dem Fachmann bekannte schutzgruppen verwendet werden.
Setzt man mit dem Produkt der Formel (II) ein Produkt der Formel (III) oder (IIIA) um, worin der Substituent R&sub1; eine Gruppe R' umfaßt, die eine geschützte Hydroxyalkylgruppe bedeutet, erhält man ein entsprechendes geschütztes Produkt der Formel (IV), wonach man die Synthese gemäß einem der vorstehend beschriebenen Verfahren fortführt, wobei man den Schutz der Hydroxygruppe beibehält, welchen Schutz man im Verlauf der letzten Stufe entfernt. Ein derartiges Verfahren wird im experimentellen Teil beschrieben.
Das gleiche gilt für den Fall, bei dem R' einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welcher durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, bedeutet. Die Schutzgruppe wird unter den üblicherweise für diesen Gruppentyp, z. B. einem Benzylrest, verwendeten ausgewählt, jedoch können andere, dem Fachmann bekannte Schutzgruppen gleichfalls verwendet werdend
Die Produkte der Formel (I) besitzen einen basischen Charakter.
Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Produkte der Formel (I) herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Anteilen eine Mineral- oder organische Säure mit den Produkten der Formel (I) umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit anti-inflammatorischen Eigenschaften versehen, insbesondere aufgrund ihrer Fähigkeit, die zellulare Inflammations/Immunitätsfunktion durch Verlangsamung der Freisetzung der Arachidonsäure und demzufolge die Eicosanoid-Biosynthese zu vermindern.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil erläutert.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen Imidazol-Derivate der Formel (I) sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der neuen Imidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln greift man erfindungsgemäß insbesondere auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Imidazol-Derivaten der Formel (I), worin R¹ einen Rest
in dem R wie vorstehend definiert ist, oder einen Rest -C C-R', in dem R' wie vorstehend definiert ist, bedeutet und E für ein Halogenatom steht, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vor allem auf diejenigen der Formel (I) zurück, worin A und B gemeinsam eine Bindung darstellen und G und D gemeinsam eine Gruppe der Formel
wiedergeben, worin Xa einen Methoxy- oder Methylthiorest bedeutet und Ya und Y'a' identisch oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten und E ein Halogenatom bedeutet, und auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, sowie derjenigen der Formel (I), worin A und B gemeinsam eine Bindung wiedergeben, G einen Alkylthiorest bedeutet und D für einen unsubstituierten Phenylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethylresten, den Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und den Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vor allem auf die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate mit den folgenden Bezeichnungen zurück:
- 1-(3-Brom-6-ethyl-5-methyl-7-methylthioimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-2-propen-1-on;
- 1-[5-Brom-1-(4-ethylphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]-2- methyl-2-propen-1-on;
- 1-[5-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]- 2-propen-1-on;
- 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-2-propen-1-on; und
- 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-3-phenyl-2-propin-1-on;
und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Diese Arzneimittel finden insbesondere bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und Störungen des immunoregulatorischen Systems, wie der rheumatoiden Arthritis, der Osteoarthritis und der Psoriasis, Verwendung.
Die übliche Dosis, die entsprechend dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung variierbar ist, kann z. B. 0,1 mg bis 200 mg/Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen betragen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.
Als Arzneimittel können die der Formel (I) entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen einverleibt werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z. B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z. B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei Exzipienten einverleibt werden, wie sie üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Praffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die 4-Imidazolcarboxaldehyde der Formel (II) können nach einer Variante der in Helv.Chim.Acta., (1960), 43, 1787, und in Tetrahedron (1963), 19, 1883, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein Beispiel findet sich nachstehend in der Herstellung A.
Die Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-carboxaldehyde der Formel (II) können wie in der GB-A-2 128 989 angegeben oder nach analogen Verfahren hergestellt werden, was auch für die Verbindungen der Formel (IA) gilt, worin A' und B' gemeinsam eine Bindung wiedergeben, G' und D' gemeinsam eine Gruppe der Formel
bedeuten, in der X, Y und Y' wie vorstehend definiert sind und R'&sub1; einen Rest
wiedergibt, worin R wie vorstehend definiert ist, Verbindungen, die, obgleich sie selbst keine erfindungsgemäßen Produkte darstellen, dennoch bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IB) nützliche Produkte sind. Ein Beispiel für eine derartige Herstellung findet sich in der nachstehenden Herstellung des Produkts H.
Die Imidazo[1,2-a]pyridin-2-carboxaldehyde der Formel (II) können nach einer Variante des in der GB-A-2 128 989 beschriebenen Verfahrens, ausgehend von den entsprechenden Imidazo- [1,2-a]pyridin-2-carboxylaten, hergestellt werden, die ihrerseits nach dem in J. Org. Chem. (1965), 30, 2403, beschriebenen Verfahren erhalten werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Herstellung des Produkts A

1-(4-Methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4-carboxaldehyd

Stufe a:

Man erhitzt 15 Minuten auf einem siedenden Wasserbad eine Lösung von 18 g Glucose, 12,3 g 4-Methoxyanilin, 36 ccm Wasser und 1 ccm Essigsäure. Man gibt 7,6 g Ammoniumisothiocyanat und 6 g Essigsäure zu und setzt das Erhitzen unter den gleichen Bedingungen 2 Stunden fort. Man verdünnt den erhaltenen Feststoff in warmem Wasser, filtriert, rührt in Methanol 1 Stunde, filtriert, wäscht mit Ether, trocknet und gewinnt 10,5 g erwartetes Produkt, Fp. 215-216ºC [Tetrahedron, (1963), 19, 1883, Fp. 215-216ºC].

Stufe b:

Man mischt 1 Stunde 10,5 g vorstehend erhaltenes Produkt, 5 g Jodmethan und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ccm Dimethylformamid, verdünnt in Wasser und sammelt 7,6 g kristallisiertes, erwartetes Produkt, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe c:

Man mischt 1 Stunde 7,6 g vorstehend erhaltenes Produkt und 16 g Natriummetaperjodat in 100 ccm einer wäßrigen Lösung von Methanol von 10%. Man engt unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit Wasser und sammelt 2,7 g erwartetes Produkt nach Kristallisation in Ethanol, Fp. 118-120ºC.
- Die Produkte B bis E werden analog hergestellt.
- Das Produkt F wurde wie in der GB-A-2 128 989 angegeben hergestellt und das Produkt G wurde gemäß einer analogen Methode hergestellt.

Herstellung des Produkts H

1-(6-Ethyl-5-methyl-7-methylthioimidazo[1,2-a]pyrimidin-2- yl)-2-methyl-2-propen-1-on (Methode A)

Stufe a:

Man gibt unter inerter Atmosphäre 1,2 g 6-Ethyl-5-methyl- 7-methylthioimidazol[1,2-a]pyrimidin-2-carboxaldehyd in eine Lösung von 7,17 mMol 2-Propenylmagnesiumbromid in 50 ccm Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsmilieu in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase und entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Ethylacetat, 1/0 bis 0/1) und gewinnt 1,17 g 2-Methyl-2-propen-1-ol, Fp. 116 bis 118ºC.

IR-Spektrum

max (KBr), cm&supmin;¹: 3160, 2960, 2920, 2870, 1610.

Stufe b:

Man erhitzt 2 Stunden 1,4 g vorstehend erhaltenes Produkt in Lösung in 200 ccm Chloroform und 5 g Mangandioxid zum Rückfluß. Man filtriert in der Wärme, entfernt hiernach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und gewinnt 1,25 g erwartetes Produkt nach Kristallisation in Ethylacetat, Fp. 136-137ºC.
Die Produkte J und K werden analog hergestellt.
Die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Analysenergebnisse der Produkte der Formel (II) finden sich in den nachstehenden Tabellen A und B.
Die Ausbeuten, Schmelzpunkte und Analysenergebnisse der Zwischenprodukte der Formel (IA) sind in der nachstehenden Tabelle C angegeben.

Beispiel 1

1-(3-Brom-6-ethyl-5-methyl-7-methylthioimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-2-propen-1-on (Methode B)

Man gibt 0,71 g N-Bromsuccinimid in 1 g 1-(6-Ethyl-5-methyl- 7-methylthioimidazo[1,2-a]yrimidin-2-yl)-2-methyl-2-propen- 1-on (Produkt H) in Lösung in 50 ccm Chloroform und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Man entfernt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid) und gewinnt 1,1 g erwartetes Produkt, Fp. 87-89ºC.
Indem man wie bei der Herstellung des Produkts H (Methode A) oder wie in Beispiel 1 (Methode B) arbeitete und von den entsprechenden Produkten der Formel (II) bzw. IA) ausging, stellte man die Produkte der Beispiele 2 bis 13 her.

Beispiel 2

(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)-isopropenyl-methanon

Beispiel 3

(3-Chlor-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)-isopropenyl-methanon

Beispiel 4

(7-Methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-ethenylmethanon

Beispiel 5

(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)-ethenyl-methanon

Beispiel 6

[1-(4-Ethylphenyl)-2-imidazol-4-yl]-isopropenyl-methanon

Beispiel 7

[1-(4-Ethylphenyl)-5-brom-2-thiomethylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Beispiel 8

[1-(4-Methoxyphenyl)-5-brom-2-thiomethylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Beispiel 9

[1-(4-Methoxyphenyl)-5-chlor-2-thiomethylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Beispiel 10

[1-(4-Methylphenyl)-5-brom-2-thiomethylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Beispiel 11

[1-(4-Methylphenyl)-5-brom-2-thioisopropylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Beispiel 12

[1-(4-Fluorphenyl)-5-brom-2-thiomethylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Beispiel 13

[1-(4-Methoxyphenyl)-5-brom-2-thiomethylimidazol-4-yl]ethenyl-methanon

Beispiel 14

[5-Brom-1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]-2- methyl-2-propen-1-on

Stufe (a): 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4- carboxaldehyd

Indem man wie bei der Herstellung des Produkts A, ausgehend von 4-Benzyloxyanilin, arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.

Stufe (b): [1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]- 2-methyl-2-propen-1-on

Indem man wie in Stufe (a) der Herstellung des Produkts H (Methode A), ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe (a) erhaltenen Produkt, arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.

Stufe (c): [1-(4-Benzyloxyphenyl)-5-brom-2-methylthioimidazol-4-yl]-2-methyl-2-propen-1-on

Indem man wie in Beispiel 1 angegeben (Methode B), ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe (b) erhaltenen Produkt, arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.

Stufe (d): [5-Brom-1-(4-hydroxyphenyl)-2-methylthioimidazol- 4-yl]-2-methyl-2-propen-1-on

Man erhitzt 24 Stunden auf 30ºC 2,7 g in der vorhergehenden Stufe (c) erhaltenes Produkt in 25 ccm Trifluoressigsäure. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30ºC, gibt Eis-Wasser zu, dekantiert, extrahiert mit Öl, mit Ether und reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat-Petrolether (5/95) und gewinnt 1,9 g erwartetes Produkt, Fp. 159-161ºC.

Beispiel 15

(Ethyl-5-brom-2-thioisopropylimidazol-4-yl-isopropenyl)methanon

Man arbeitete wie in Beispiel 1 angegeben, ausgehend von dem Produkt der Formel (IA), und erhielt das erwartete Produkt.

Beispiel 16

[5-Chlor-1-(4-ethylphenyl)-2-(prop-2-yl-sulfinyl)-imidazol- 4-yl]-2-methyl-2-propen-1-on (Methode C)

Man erhitzt 3 Stunden 3 g [5-Chlor-1-(4-ethylphenyl)-2-(prop- 2-yl-thio)-imidazol-4-yl]-2-methyl-2-propen-1-on und 2,3 g Natriummetaperjodat in 30 ccm einer wäßrigen Methanollösung (90%) auf 50ºC. Man kühlt ab, gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, chromatographiert an Siliciumdioxid das erhaltene Öl (Elutionsmittel: Ethylacetat-Petrolether, 20/80) und gewinnt 1,3 g erwartetes Produkt, Fp. 83-84ºC.

Beispiel 17

[1-(4-Ethylphenyl)-5-chlor-2-ethylsulfinylimidazol-4-yl]isopropenyl-methanon

Indem man wie in Beispiel 16 (Methode C), ausgehend von dem entsprechenden Produkt der Formel (IC) arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.
Indem man wie bei der Herstellung des Produkts H (Methode A) oder wie in Beispiel 1 (Methode B), ausgehend von den entsprechenden Produkten der Formel (II) bzw. (IA), arbeitete, erhielt man die Produkte der Beispiele 18 bis 21.

Beispiel 18

(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)phenylethinyl-methanon

Beispiel 19

1-(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- (3,3-dimethylbut-1-inyl)-methanon

Beispiel 20

(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2- yl)-(3,3-dimethylbut-1-inyl)-methanon

Beispiel 21

(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)-(2-phenylethin-1-yl)-methanon

Beispiel 22

1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)-4-hydroxy-2-butin-1-on

Stufe (a): 1-(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2-butin-1- on

Indem man wie für die Herstellung des Produkts H (Methode A), ausgehend von 6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-carboxaldehyd und von 3-(Tetrahydropyran-2-yl-oxy)-1- propinyl-magnesiumbromid, hergestellt wie in J.Chem.Soc., (1950), 3646, angegeben, arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.

Stufe (b): 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2- butin-1-on

Indem man wie in Beispiel 1 (Methode B), ausgehend von dem in vorstehender Stufe (a) erhaltenen Produkt, arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.

Stufe (c): 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-hydroxy-2-butin-1-on

Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur 5 g 1-(3-Brom-6- ethyl-7-meth6xy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4- (tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2-butin-1-on in Lösung in 100 ccm Methanol und 35 ccm 2N Chlorwasserstoffsäure. Man neutralisiert das Reaktionsmilieu mit Natriumbicarbonat, extrahiert mit Chloroform und chromatographiert nach Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Ether-Methanol, variierend von 100/0/0 bis 0/95/5). Man erhält 1,3 g erwartetes Produkt, Fp. 212-213ºC (Zers.).

Beispiel 23

1-(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)- 4-hydroxy-2-butin-1-on

Stufe (a): 1-(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)-2-butin- 1-on

Indem man wie in Stufe (a) von Beispiel 22 arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.

Stufe (b): 1-(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)-4-hydroxy-2-butin-1-on

Indem man wie in Stufe (c) von Beispiel 22, ausgehend von dem in vorstehender Stufe (a) erhaltenen Produkt, arbeitete, erhielt man das erwartete Produkt.
Indem man wie bei der Herstellung des Produkts H (Methode A) oder wie in Beispiel 1 (Methode B) arbeitete und von den entsprechenden Produkten der Formel (II) bzw. (IA) ausging, stellte man die Produkte der Beispiele 24 bis 28 her.

Beispiel 24

(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo[1,2-a]pyrimidin- 2-yl)-(propin-1-inyl)-methanon

Beispiel 25

(3-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-isopropenyl-methanon (Hydrochlorid)

Beispiel 26

(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-isopropenyl-methanon

Beispiel 27

(Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-(2-phenylethin-1-yl)-methanon

Beispiel 28

3-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(2-phenylethin-1-yl)-methanon

Die Ausbeuten, Schmelzpunkte, Analysenergebnisse finden sich in den nachstehenden Tabellen 1 bis 4. Tabelle A Herstell. Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Molek. Gewicht ber./gefunden (%) Tabelle B Herstell. Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%) Tabelle C Herstell. Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%) Tabelle 1 Bsp. Methode Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%) Tabelle 2 Beisp. Methode Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%) Tabelle 2 (Forts.) Beisp. Methode Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%) Andere Tabelle 3 Beisp. Methode Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%) Tabelle 4 Beisp. Methode Ausb. (%) IR-Spektrum (Kbr) (cm&supmin;¹) Fp. (ºC) Formel Mol. Gew. ber./gefunden (%)

Beispiel 29

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 1 20 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).

Beispiel 30

Man stellte Tablette der folgenden Formulierung her:
Produkt von Beispiel 7 20 mg
Exzipient q.s. für eine Tablette mit einem Endgewicht von 100 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat).

Biochemische Untersuchung

Die Inhibierung des ionophoren Ca&spplus;&spplus; (A 23187) führt zur Freisetzung von 5-Lipoxygenase-Produkten (Leukotrien B&sub4; und 5- HETE) der [14c]-Arachidonsäure von prämarkierten, peritonealen Neutrophilen der Ratte.
Man verwendete die Methode von Ahnfelt-Ronne, I. und Arrigoni- Martelli, E., Biochemical Pharmacology, Band 31, Nr. 16. S. 2619-2624 (1982), in modifizierter Form. Die angegebenen Werte sind mikromolare Konzentrationen der untersuchten Verbindung, die zu einer 50%igen Inhibierung, bezogen auf die Reaktion des Vergleichs, führen, graphisch bestimmt nach den Reaktionskurven je Dosis. Beispiel

Claims

1. Neue Imidazol-Derivate und deren Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel (I)

entsprechen, worin R&sub1; entweder einen Rest

worin R für

ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder einen Rest -C C-R' wiedergibt, worin R' ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und

- entweder A für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und B und G gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest bilden, und D einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet,

- oder A und B gemeinsam eine Bindung wiedergeben, und G einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, D für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, steht,

- oder A und B gemeinsam eine Bindung bilden, und G und D gemeinsam eine Gruppe der Formel

darstellen, worin X eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet, und Y und Y', identisch oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wiedergeben, E ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn A und B gemeinsam eine Bindung darstellen und G und D gemeinsam eine Gruppe

wiedergeben, E kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R&sub1; einen Rest

wiedergibt.

2. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) R&sub1; einen Rest

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder einen

Rest -C C-R', worin R' wie in Anspruch 1 definiert ist, bedeutet, und E für ein Halogenatom steht.

3. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) A und B gemeinsam eine Bindung wiedergeben, und G und D gemeinsam eine Gruppe der Formel

darstellen, worin Xa für einen Methoxy- oder Methylthiorest steht, und Ya und Y'a, identisch oder voneinander verschieden, ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten, und E ein Halogenatom darstellt.

4. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) A und B gemeinsam eine Bindung wiedergeben, G für eine Alkylthiogruppe steht, und D einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

5. Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit den folgenden Bezeichnungen:

- 1-(3-Brom-6-ethyl-5-methyl-7-methylthioimidazo-[1,2a]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-2-propen-1-on;

- 1-[5-Brom-1-(4-ethylphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]-2- methyl-2-propen-1-on;

- 1-[5-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-methylthioimidazol-4-yl]-2- propen-1-on;

- 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo-[1,2a]pyrimidin-2-yl)-2-propen-1-on; und

- 1-(3-Brom-6-ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo-[1,2a]pyrimidin-2-yl)-3-phenyl-2-propin-1-on;

und deren Additionssalze mit Säuren.

6. Verfahren zur Herstellung der Produkte, definiert durch die Formel (I) gemäß Anspruch 1, entsprechend der Formel

worin A, B, G, D und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II)

worin A, B, G und D wie vorstehend definiert sind, einem Erzeuger von Carbanionen R&sub1; wie einem Grignard-Reagens der Formel (III)

R&sub1;-Mg-Br (III)

oder einer Alkyllithiumverbindung der Formel (IIIA)

R&sub1;-Li (IIIA)

worin R&sub1; wie vorstehend definiert ist, unterzieht, um zu einem Produkt der Formel (IV)

worin A, B, G, D und R&sub1; wie vorstehend definiert sind, zu gelangen, welches man einer Oxidation unterwirft, um das Produkt der allgemeinen Formel (I), worin E ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführt.

7. Verfahren zur Herstellung der Produkte, wie durch Formel (I) gemäß Anspruch 1 definiert, entsprechend der Formel (IB)

worin R'&sub1; einen Rest

worin R wie vorstehend definiert

ist, oder einen Rest -C C-R', worin R' wie vorstehend definiert ist, bedeutet, und

- entweder A' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und B' und G' gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest wiedergeben, und D' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkyl- mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet,

- oder A' und B' gemeinsam eine Bindung bilden, und G' für einen Alkyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und D' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen, den Hydroxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, Alkylmit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkoxyresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet,

- oder A' und B' gemeinsam eine Bindung bilden, und G' und D' gemeinsam eine Gruppe der Formel

bedeutet, worin X, Y und Y' wie vorstehend definiert sind, und Hal für ein Halogenatom steht, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (IA)

worin A', B', G', D' und R'&sub1; wie vorstehend definiert sind, mit einem N-Halosuccinimid behandelt, um zu einem Produkt der Formel (IB) zu gelangen, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführt.

8. Verfahren zur Herstellung der Produkte, wie durch die Formel (I) gemäß Anspruch 1 definiert, entsprechend der Formel (ID)

worin R&sub1;, D und E wie vorstehend definiert sind, Alk für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, und n die Bedeutung 1 oder 2 besitzt, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (IC)

worin R&sub1;, D, E und Alk wie vorstehend definiert sind, und n' die Bedeutung 0 oder 1 besitzt, oxidiert, um zu einem Produkt der Formel (ID) zu gelangen, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung der Produkte, wie durch die Formel (1) gemäß Anspruch 1 definiert, worin zumindest einer der Substituenten R&sub1; und D eine Hydroxygruppe umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß man an dem entsprechenden Produkt der Formel (V)

worin A, B, G und E wie vorstehend definiert sind, D'' die vorstehend für D angegebene Bedeutung besitzt, oder wenn man ein Produkt der Formel (I) erhalten möchte, worin D eine freie Hydroxygruppe bedeutet, D'' einen Vorläufer von D darstellt, der eine geschützte Hydroxygruppe enthält, und R''&sub1; entweder die für R&sub1; angegebene Bedeutung besitzt, oder wenn man ein Produkt der Formel (I) erhalten möchte, worin R&sub1; eine freie Hydroxygruppe darstellt, R''&sub1; einen Vorläufer von R&sub1; darstellt, der eine geschützte Hydroxygruppe besitzt, mit der Maßgabe, daß zumindest eines von D'' und R'' einen Vorläufer von D bzw. R&sub1; darstellt, welcher eine geschützte Hydroxygruppe enthält, eine Schutzgruppenentfernung vornimmt, um zu einem Produkt der Formel (I) zu gelangen, worin R&sub1; und D wie vorstehend definiert sind, das man gegebenenfalls einer Salzbildung unterzieht.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß

- die Oxidation der Produkte der Formel (IV) in Anwesenheit von Mangandioxid durchgeführt wird;

- die Oxidation der Produkte der Formel (IC) vorzugsweise mit Natriummetaperiodat durchgeführt wird.

11. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Imidazol-Derivaten, wie in Anspruch 1 definiert, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Imidazol-Derivaten, wie in einem der Ansprüche 2, 3 oder 4 definiert, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Imidazol-Derivaten, wie in Anspruch 5 definiert, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel, wie in einem der Ansprüche 11, 12 und 13 definiert, enthalten.