DE69005247T2

DE69005247T2 - Orale Präparate gegen Zahnbeläge.

Info

Publication number: DE69005247T2
Application number: DE90310564T
Authority: DE
Inventors: Arthur B Buzin; Ruby E Kirkup; Richard S Robinson
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-09-27
Filing date: 1990-09-27
Publication date: 1994-03-31
Anticipated expiration: 2010-09-28
Also published as: NO177886B; CA2026299A1; NO904196L; GR900100713A; AU630233B2; IE65783B1; EP0420630A3; GR1000678B; NO177886C; ATE98473T1; PT95416A; IE903472A1; EP0420630B1; AU6308590A; FI904742A0; EP0420630A2; NO904196D0; NZ235407A; PH27500A; DE69005247D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue orale Produkte gegen Zahnbelag oder plaquehemmende Mundpflegemittel einschließlich Mundwässern, Mundspülkonzentraten, Zahnputzmittel, Pastillen, Kaugummis und Zahnseide mit einem schwach sauren pH, die eine Sesquiterpenalkoholaromaverbindung in Kombination mit mindestens einem Additiv aus Benzoesäure oder Konservierungsstoff oder einem Polycarboxylat zum Hemmen der Zahnplaquebildung enthalten.

Hintergrund der Erfindung

Zahnplaque ist ein Bakterienfilm, der an den Zähnen haftet. Es ist erwiesen, daß es eine Beziehung gibt zwischen Zahnplaque und Gingivitis. Wegen der Unzulänglichkeit der mechanischen Entfernung von Plaque durch Zähnebürsten besteht ein großes Interesse an der chemischen Verhinderung der Plaquebildung.
Im Stand der Technik ist die Anwendung von antimikrobischen Substanzen wie Chlorhexidin, Cetylpyridiniumchlorid, Sanguinarinchlorid und dergleichen in Mundpflegemitteln zum Verringern von Zahnplaque und Gingivitis geoffenbart. Die Wirksamkeit der kationischen Substanzen beruht vermutlich auf ihrer Substantivität gegen Mundflächen und ihrer langsamen Freisetzung während einer langen Zeitspanne. Ein inhärentes Problem beim Formulieren von kationischen Substanzen in oralen Formulierungen ist jedoch ihre Unverträglichkeit mit anionischen Bestandteilen wie Tensiden, Fluorid und Süßstoffen. Andere mit den kationischen Substanzen auftretende Probleme umfassen die Färbung von Mundflächen und bitteren Nachgeschmack.
Im Stand der Technik ist auch die Anwendung von etherischen Ölen wie Thymol, Methylsalicylat und Eukalyptol in einem wäßrig-alkoholischen Mundspülmittelträger zum Verringern von Plaque und Gingivitis in dem Journal of Clinical Periodontology 1987; 14:285-288; Clinical Preventive Dentistry, Band 5, Nr. 6, November-Dezember 1983; Journal of Clinical Periodontology 1985:12:697-704; und Journal of Dent. Res. 65:274 (Abstract 941), 1986 geoffenbart. Man nimmt an, daß eine Beziehung besteht zwischen der Wirksamkeit dieser Verbindungen und ihren antiseptischen Eigenschaften.
Mundspülmittel, die mit diesen Verbindungen hergestellt werden, zeichnen sich allerdings durch einen starken, unangenehmen Geschmack aus.
Auch ist im Stand der Technik die bakteriostatische Wirksamkeit von einigen australischen etherischen Ölen wie Sandelholzöl, das Farnesol und Santalol enthält, in einem Artikel von Beylier in Perfumer and Flavorist, 4 (April-Mai), 1979, Seiten 23-25 geoffenbart. Da die bakteriostatische Aktivität von australischem Sandelholzöl die Wachstumsinhibierung des Testorganismus Staphylococcus aureus bewirkt, wurde vorgeschlagen, Sandelholzöl wegen seiner antiseptischen Aktivität in Kosmetika wie Cremes, Lotionen, Desodorantien, Shampoos und Badeöle einzubauen.
DE-Patent Nr. 3 315 058 (13. Juni 1985) von Brunke et al. offenbart synthetisches Farnesol, Gemische von synthetischem Farnesol und Isomere von Farnesol, die als Bakteriostatika in kosmetischen Produkten zum Schutz und zur Pflege der menschlichen Haut verwendet werden können, vor allem in einem Desodoranspumpspray oder Desodoransstift. Bemerkenswerte antibakterielle Wirkung gegen die getesteten Bakterienarten Staphylococcus epidermis, Staphylococcus aureus und Cornebacterium Spezies zeigte sich in der Verhinderung von Körpergeruch.
Ein Artikel von E.J. Brunke, J.S. Jellinek, und F.W. Koester, in Pollena - TSPK, 5-8/86 XXX, Seiten 151-155 offenbart, daß vier Stereoisomere von Farnesol bakteriostatische Aktivität gegen verschiedene Bakterienkulturen in vitro besitzen, und daß Stereoisomere von Bisabolol anti-inflammatorische oder entzündungshemmende Wirksamkeit in Kaninchen besitzen.
US-Patent Nr. 4 214 909 offenbart Sesquiterpenalkohole wie Farnesol, Nerolidol und organische Ester derselben als Antifouling zum Kontrollieren von Wasserorganismen wie Algen, Rankenfußkrebse, Tang oder Seegras, Schleim.
US-Patent 4 775 534 offenbart ein milbentötendes Mittel gegen Spinnenmilben, das Farnesol und/oder Nerolidol, imprägniert in ein kontrolliert freisetzendes Substrat in fester oder flüssiger Form enthält. Diese festen Substrate sind poröse teilchenförmige Stoffe wie Kieselsäure, Talkum, Ton, Gelatine und Gele, - Polymere, Nylon, Cellulose und feinvermahlene Maiskolben. Flüssige Formen dieses kontrolliert freisetzenden Substrats umfassen pflanzliche und/oder mineralische Öle, die vorzugsweise Tenside, Benetzungsmittel, emulgierende Mittel, Dispersionsmittel und dergleichen enthalten. Das Farnesol und/oder das Nerolidol fungiert als verhaltensmodifizierende Chemikalie zum Anziehen von Spinnenmilben, um hierdurch ihre Population zu verringern.
FR-A-2 194 411 offenbart Mundpflegemittel, die Zahnputzmittel oder Mundwässer sein können und ein cyclisches Terpen wie Santalol in einer Menge von 0,002 bis 0,2 Gew.-% und ein Feuchthaltemittel wie Sorbit enthalten.
Patent Abstracts of Japan, Band 13, Nr. 101 (c-574) [3449] vom 9. März 1980 offenbart Mundpflegemittel zum Inhibieren von Zahnplaque, welche eine Kombination von α-Bisabolol und einem organischen Konservierungsmittel wie Eugenol oder Menthol enthalten.
Keine der oben genannten Literaturstellen des Standes der Technik offenbart ein orales Produkt gegen Zahnbelag, das geringe Konzentrationen einer Sesquiterpenalkoholaromaverbindung als den plaquehemmenden Wirkstoff in Anwesenheit von mindestens einem Additiv aus Benzoesäure, Konservierungsmittel, oder einem polymeren Polycarboxylat in einem oralen Träger mit einem niederen pH von 3 bis 5 enthält.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß Mundpflegemittel gegen Zahnbelag, die sehr geringe Konzentrationen an Sesquiterpenalkoholen in der Anwesenheit von Benzoesäure, Konservierungsmittel, einem anionischen linearen polymeren Polycarboxylat oder einem anionischen vernetzten Polycarboxylat, in einen oralen Träger mit einem niederen pH enthalten, signifikante antimikrobielle Aktivität gegen menschliche, Zahnplaque erzeugende Mundbakterien gewährleisten.
Demzufolge ist es eine Hauptaufgabe der Erfindung, ein Mundpflegemittel gegen Zahnbelag verfügbar zu machen, das eine plaquehemmende Sesquiterpenalkoholaromaverbindung mit antimikrobieller Aktivität bei niederen Konzentrationen enthält.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Mundpflegemittel verfügbar zu machen, das eine Sesquiterpenalkoholaromakomponente ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Farnesol, Nerolidol, Bisabolol uns Santalol (Sandelholzöl) enthält, um die Bildung von Zahnplaque in der Anwesenheit von Benzoesäure und bei einem niederen pH zu inhibieren.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein plaquehemmendes, nicht-färbendes orales Produkt verfügbar zu machen, das einen plaquehemmenden Sesquiterpenalkoholwirkstoff enthält, der einen angenehmen Geschmack hat und mit anionischen Bestandteilen in der oralen Formulierung verträglich ist.
Weitere Aufgaben, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden teils in der folgenden Beschreibung dargelegt und teils dem Fachmann bei der Prüfung des folgenden deutlich werden oder können durch die Durchführung der Erfindung gelernt werden. Die Ziele und Vorteile der Erfindung können mittels der Hilfsmittel und Kombinationen realisiert und erreicht werden, die insbesondere in den beigefügten Patentansprüchen dargelegt sind.
Um die vorstehenden und andere Ziele zu erreichen und gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie hier verkörpert und breit beschrieben ist, besitzt das orale Produkt gegen Zahnbelag der Erfindung gesteigerte antimikrobielle Eigenschaften und enthält als den wesentlichen plaquehemmenden Wirkstoff eine geringe Konzentration einer Sesquiterpenalkoholaromaverbindung in der Anwesenheit von Benzoesäure, einem Konservierungsmittel, einem polymeren linearen oder vernetzten Carboxylat, oder einer Kombination derselben, in einem oralen Träger mit einem niederen pH von 3-5 und vorzugsweise 3-4.
Insbesondere umfaßt das nicht-färbende, wohlschmeckende, plaquehemmende Mundpflegemittel als den wesentlichen plaquehemmenden Wirkstoff einen Sesquiterpenalkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Farnesol, Nerolidol, Bisabolol und Santalol in einer Menge von 0,05 bis 1,0 Gew.-% in der Anwesenheit von 0,1 bis 2,0 Gew.-% mindestens eines Additivs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoesäure, organischem Konservierungsmittel, und einem polymeren Carboxylat, in einem dentalen Träger mit einem pH von 3 bis 5,0, vorzugsweise 3-4.
Das Mundpflegemittel kann in der Form eines Mundwassers oder Spülmittels, Zahnputzmittels, einer Pastille, von Kaugummi und Zahnseide vorliegen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Sesquiterpenalkoholaromaverbindungen wie Farnesol, Nerolidol, Bisabolol und Santalol, formuliert in Mundpflegemitteln wie Mundspülmittel und Zahnputzmittel, bei sehr geringen Konzentrationen antimikrobielle Aktivität gewährleisten. Diese Aromaverbindungen sind verschieden von gewöhnlich angewandten Phenolen wie Thymol insofern, als sie antimikrobielle Aktivität bei niedrigeren Konzentrationen zeigen, geringere Toxizität und weniger unangenehmen Geschmack besitzen. Die Sesquiterpenalkohole haben die Vorteile besserer Kompatibilität mit anionischen Bestandteilen in der Formulierung, besseren Geschmacks und geringerer Toxizität.
Es wurde auch gefunden, daß antibakterielle Aktivität des Sesquiterpenalkohols in der Anwesenheit von Benzoesäure in der einen niederen pH aufweisenden oralen Formulierung erhöht ist. Die Zugabe von Komponenten, welche den pH erhöhen, wie Pyrophosphat und Natriumbenzoat führt zu verringerter antibakterieller Aktivität.
Darüber hinaus wurde gefunden, daß die Zugabe eines organischen Konservierungsmittels oder eines polymeren Carboxylats zu einem einen Sesquiterpenalkohol enthaltenden Mundpflegemittel mit einem niederen pH von 3 bis 5 erhöhte antimikrobielle Aktivität und überlegene plaquehemmende Aktivität erbringt. Geeignete Konservierungsmittel umfassen Propylparaben Propylparahydroxybenzoat), Methylparaben, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure in Mengen von 0,1 bis 2,0 Gew.-%.
Die in der vorliegenden Erfindung in Mengen von 0,1 bis 2 Gew.-% angewandten polymeren Carboxylate sind anionische lineare oder vernetzte polymere Polycarboxylate, die vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis etwa 1 000 000 haben, vorzugsweise in der Form von wasserlöslichen Alkalimetall (Kalium und Natrium)- oder Ammoniumsalzen. Die linearen Polycarboxylate sind vorzugsweise 1:4 bis 4:1 Copolymere von Maleinsäureanhydrid oder -säure mit anderem polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Monomer, vorzugsweise Methylvinylether (Methoxyethylen) mit einem Molekulargewicht (M.G.) von etwa 30 000 bis etwa 1 000 000. Diese Copolymeren sind beispielsweise als Gantrez AN 139 (M.G. 500 000), A.N. 119 (M.G. 250 000) und vorzugsweise S- 97 pharmazeutische Qualität (M.G. 70 000) von der GAF Corporation erhältlich. Andere lineare polymere Polycarboxylate umfassen 1:1 Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Ethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat oder Methylvinylether; 1:1 Copolymere von Acrylsäure mit Methyl- oder Hydroxyethylmethacrylat, Methyl- oder Ethylacrylat, Isobutylvinylether oder N-Vinyl-2-pyrrolidon; Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Isobutylen oder Ethylvinylether, Polyacryl-, Polyitakon- und Polymaleinsäuren, und Sulfoacryloligomeren. Diese Copolymeren enthalten genügend Carbonsäuresalzgruppen zur Wasserlöslichkeit.
Die vernetzten Polycarboxylate sind vorzugsweise Carboxyvinylpolymere, die von B.F. Goodrich hergestellt werden und mit den Handelsnamen Carbopol 934, Carbopol 940 und Carbopol 941 bezeichnet werden. Jedes dieser Produkte besteht im wesentlichen aus einem kolloidalen wasserlöslichen Polymer von Acrylsäure, die mit 0,75 bis 2,0 % eines Vernetzungsmittels ausgewählt aus der Klasse bestehend aus Polyalkylsucrose und Polyalkylpentaerythrit vernetzt ist.
Kombinationen von Konservierungsmitteln und Gantrez können ebenfalls als Additive für die Sesquiterpenalkoholaromaverbindungen verwendet werden. In gleicher Weise kann Benzoesäure mit Konservierungsmitteln wie Parabenen oder Dehydroessigsäure kombiniert werden.
In einer den SIKT-Test verwendenden Studie wurden Farnesol-Spülmittel ohne Benzoesäure formuliert und mit verdünnter HCl auf pH 3, 4, 5 und 6 eingestellt. Die Ergebnisse in Tabelle I zeigen keine antibakterielle Aktivität bei diesen pH-Werten.
Der SIKT-Test ist ein mikrobiologischer Basistest, der eine feste Kontaktzeit in sich schließt. 1 ml Zahnputzmittel oder Mundspüllösung wird mit einem vorbestimmten Inokulum von Actinomyces viscosus T14V zwischen 1 x 10&sup6; bis 1 x 10&sup7; KbE/ml (cfu/ml) während einer Kontaktzeit von 60 Sekunden vermischt. Das System wird dann neutralisiert, um weitere antimikrobielle Aktivität zu inhibieren. Die überlebenden Bakterien werden unter Anwendung der Plattenzählmethode gezählt. Die Verringerung in Zahlen verglichen mit einer Wasserkontrolle ist die Basis zum Ausdrücken der Aktivität. Eine drei log Verringerung wird gewöhnlich als signifikant angesehen. Tabelle I SIKT¹ Untersuchung von Farnesol/pH-Bereich* Probe Bakterienzahl KbE/ml (CFU/ml) log 10² % Verringerung 0,05 % Farnesol/pH * Ohne Benzoesäure formulierte Spülungen. ¹. "Kurze Intervalltötungszeit" oder Test mit kurzer Tötungszeit. ². Koloniebildende Einheiten von lebensfähigen Bakterien/ml.
Farnesolspülungen verschiedener pH-Werte ohne Benzoesäure zeigten ein Fehlen an antibakterieller Aktivität mit Farnesol allein sogar bei niedrigem pH. Die weitere Analyse dieser Proben ergab jedoch, daß sie nicht genügend gepuffert waren, um den pH nach Verdünnen mit Phosphatpuffer stabil zu halten. Es wurde gefunden, daß inkorporierende Säuren wie Zitronen-, Ascorbin- oder Phosphor(säure) genügend Pufferkapazität besitzen, um den pH nach Verdünnen zwischen 3 und 4 zu halten.
Demzufolge zeigen Farnesolspülungen bzw. Spülmittel, die ausreichend gepuffert sind, um den niederen pH nach Verdünnen mit einem Phosphatpuffer stabil zu halten, antimikrobielle Aktivität in vitro, wie in Tabelle II angegeben. Tabelle II SIKT Untersuchung des pH gegen Farnesolaktivität Probe pH wie er ist pH (getestet)* Bakterienzahl** % Verringerung 0,05 % Farnesol *Nach 1:1 Verdünnung mit Bakterienzellen (pH-7) enthaltendem Phosphatpuffer **Bakterienzahl log 10.
In einer zweiten Studie wurden Benzoesäure enthaltende Farnesolspülungen bei drei verschiedenen pH-Werten, 3, 5 und 6 formuliert. Die Ergebnisse in Tabelle III bestätigen die antibakterielle Aktivität von Farnesol in der Anwesenheit von Benzoesäure und bei einem niederen pH (Probe 3). Tabelle III SIKT Untersuchung von Farnesol/pH-Bereich mit Benzoesäure Probe Bakterienzahl KbE/ml (CFU/ml) log 10 % Verringerung 0,05 % Farnesol/pH Placebo (0,1 % Benzoesäure/pH 3,20)
Diese Ergebnisse legen eine synergistische Beziehung zwischen Farnesol und Benzoesäure bei einem pH von 3,15 nahe (Probe 3).
Die Sesquiterpenalkoholverbindung macht 0,05 bis 1,0 % Gew.-% des Mundpflegemittels aus. Der Benzoesäurebestandteil macht 0,1 bis 0,2 Gew.-% des Mundpflegemittels aus.
Das synergistische Gemisch aus Farnesol und Benzoesäure in einem sauren Medium mit einem pH von 3 bis 5 zeigt in einem Mundpflegemittel überlegene Wirkung gegen Zahnbelag in vivo, wie in Tabelle IV angegeben. Um die plaquehemmenden Mundspülmittel zu prüfen, wurde ein Verfahren zum Messen der Menge an Plaquewachstum an menschlichen Zähnen nach 24 Stunden als Screening-Test verwendet. Testpersonen reinigen ihre Zähne durch gründliches Zähneputzen mit einem inerten Zahnputzmittel. Der verbleibende Zahnbelag wird angegeben und zur Bewertung photographiert (wobei man einen 0 hr Wert erhält). Die Testspülung wird während 30 Sekunden angewandt, wonach 24 Stunden lang keine Mundhygiene zugelassen wird. Nach 24 Stunden wird das Belagwachstum angegeben, photographiert und bewertet (wobei man einen 24 hr Wert erhält). Die Subtraktion des 0 hr Werts von dem 24 hr Wert ergibt den Belagwachstumswert in den 24 Stunden. Dieses Verfahren wird vier aufeinanderfolgende Tage (Montag bis Freitag) wiederholt, wobei man vier 24 hr Plaquewachstumswerte je Testperson für jedes Testprodukt erhält. Eine drei-tägige Auswaschperiode am Wochenende verhindert Übertragungseffekte auf das nächste Testprodukt. Es wurde gezeigt, daß die Ergebnisse dieses Screening- oder Klassierungs-Tests mit längerfristigen klinischen Plaquestudien korrelieren.
Die Farnesol Mundspülung wurde gegen eine Placebo Mundspülung und handelsübliche Produkte getestet, die 0,26 % etherische Öle wie Thymol, Menthol, Methylsalicylat, Eukalyptol, 0,03 % Sanguinariaextrakt und 0,05 % Cetylpyridiniumchlorid enthielten. Tabelle IV 24 Stunden-Plaquewerte von antimikrobiellen Mundspülungen Zahnputzmittel 24 Stunden Plaquewert % Verringerung gegen Placebo Placebo (Hydroalkoholischer Träger) Etherische Öle, Mundspülung Sanguinariaextrakt, Mundspülung 0,05 % Cetylpyridiniumclorid, Mundspülung 0,08 % Farnesol, Mundspülung (Beispiel 1) * Standardabweichung des Durchschnitts
Die Ergebnisse zeigen, daß die 0,08 % Farnesol enthaltende Mundspülung (Beispiel 1) eine hervorragende Wirksamkeit gegen Plaque hat im Vergleich mit im Handel erhältlichen Produkten, z.B. Sanguinariaextrakt enthaltender Mundspülung und Mundspülung mit etherischen Ölen, signifikant höhere Wirksamkeit gegen Plaque als das Placebo und die Cetylpyridiniumchlorid enthaltende Mundspülung. Es wird auch festgestellt, daß die Menge an 0,26 % etherischen Ölen in dieser Mundspülung dreimal größer ist als die der 0,08 % Farnesol-Mundspülung.
Die synergistische Mischung von Farnesol und Konservierungsstoffen oder Gantrez in einem sauren Medium mit einem niederen pH von 3 bis 5 zeigt auch in vitro größere antimikrobielle Aktivität als Farnesol bei einem niederen pH allein, wie in Tabelle V und Figur 1 gezeigt. Tabelle V SIKT antimikrobielle Aktivität von Farnesol + Konservierungstoffen/Gantrez gegen pH Probe pH wie er ist pH (getestet)* Bakterienzahl** % Verringerung A. 0,05 % Farnesol/0,10 % Propylparaben B. 0,05 % Farnesol/0,10 % Dehydroessigsäure C. 0,05 % Farnesol/0,13 % Gantrez S-97 D. 0,05 % Farnesol/0,10 % Benzoesäure * Nach 1:1 Verdünnung mit Bakterienzellen (pH 7) enthaltendem Phosphatpuffer ** Bakterienzahl log 10.
Die synergistische Mischung von Farnesol und Carbopol in einem sauren Medium zeigt ebenfalls größere antimikrobielle Aktivität in vitro als Farnesol allein, bei einem niederen pH, wie in Tabelle VI gezeigt. Tabelle VI In vitro SIKT Test von Carbopolpolymere enthaltenden Farnesolspülmitteln Probe Bakterienzahl (log 10) % Verringerung 0,05 % Farnesol 0,05 % Farnesol/0,20 % Carbopol 0,5 % Farnesol/0,20 % Carbopol Chlorhexidin
Die in vitro Untersuchung von Farnesol und anderen Sesquiterpenalkoholen zeigt ihre antimikrobielle Aktivität gegen einen dominanten Stamm von menschlichen, Zahnplaque erzeugenden Bakterien, Actinomyces viscosus, in Tabelle VII, wobei der SIKT Test verwendet wurde, der vorher bei Tabelle I beschrieben wurde. Tabelle VII Kurzzeit-Tötungstest (SIKT) gegen A. viscosus T14V Mundspülung Bakterienzahl (log 10) % Verringerung Wasser Placebo (hydroalkoholischer Träger 0,12 % Chlorhexidindigluconat 0,05 % Cetylpyridiniumchlorid 0,26 % etherische Öle 0,08 % Farnesol 0,08 % Sandelholzöl 0,08 % Nerolidol 0,08 % Bisabolol 0,09 % Eukalyptol 0,06 % Methylcalicylat 0,07 % Thymol
Tabelle VIII vergleicht die in vitro Aktivität von Farnesol gegenüber Thymol bei verschiedenen Konzentrationen. Die Ergebnisse zeigen, daß Farnesol Plaquebakterien bei ein Zehntel der effektiven Konzentration von Thymol signifikant tötete. Tabelle VIII In vitro Vergleich der antimikrobiellen Aktivität von Farnesol gegenüber Thymol Farnesol Thymol Konzentration Bakterienzahl (log 10) % Verringerung * = nicht bestimmt
Die Anwendung von Farnesol oder anderem Sesquiterpenalkohol in plaquehemmenden Mundpflegemitteln anstelle von kationischen antimikrobiellen Wirkstoffen des Standes der Technik bietet zahlreiche Vorteile. Farnesol ist kompatibel mit anionischen Tensiden, Fluorid und Süßstoffen. Es gibt keinen bitteren Nachgeschmack noch Zahnverfärbung, die mit kationischen antimikrobiellen Substanzen auftreten.
Darüber hinaus besitzt Farnesol Vorzüge gegenüber anderen antimikrobiellen etherischen Ölen wie Thymol und Eukalyptol insofern, als die Sesquiterpenalkohole einen angenehmeren Geschmack haben und eine geringere Toxizität, wie in Tabelle IX gezeigt wird. Die Toxizitätswerte sind in der Literatur berichtet. LD50 ist die Menge an Wirkstoff, die erforderlich ist, um 50 % der Testtiere zu töten. Tabelle IX Relative Toxizität von Sesquiterpenalkoholen gegenüber anderen antiseptischen etherischen Ölen Verbindung LD 50 (oral, Ratte) Farnesol Sandelholzöl Nerolidol Bisabolol Eukalyptol Thymol Methylsalicylat
Die plaquehemmende Sesquiterpenalkoholaromaverbindung kann allgemein in Mundpflegemittel wie Mundspülungen, Spülkonzentrate, Zahnputzmittel, Pastillen, Kaugummi oder Zahnseide, die einen dentalen Träger aufweisen, eingebaut werden.
Der Träger, der häufig als dentaler Träger bezeichnet wird, enthält in einem Zahnputzmittel Flüssigkeiten und Feststoffe. Im allgemeinen umfaßt die Flüssigkeit Wasser und/oder ein Feuchthaltemittel wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol oder Polyethylenglykol einschließlich geeigneter Mischungen derselben. Es ist im allgemeinen vorteilhaft, eine Mischung von sowohl Wasser als auch einem oder zwei Feuchthaltemitteln zu verwenden. Der gesamte Flüssigkeitsbetrag beträgt im allgemeinen 20-90 Gew.-% des Trägers. In durchsichtigen und durchscheinenden Trägern kann der Flüssigkeitsgehalt der Zahnpasta 20-90 Gew.-% sein, während in opaken Trägern der gesamte Flüssigkeitsgehalt gewöhnlich 20- 50 Gew.-% beträgt. Die bevorzugten Feuchthaltemittel sind Glycerin, Sorbit und Polyethylenglykol.
Der feste Teil des Trägers ist vorzugsweise ein Geliermittel. In der vorliegenden Erfindung umfaßt das Geliermittel Alkalimetallcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxymethylcellulose, vorzugsweise in einer Menge von mindestens etwa 0,5 Gew.-% des Trägers. Zusätzliche Geliermittel können ebenfalls vorhanden sein. Geliermittel, die zusätzlich anwesend sein können, umfassen Xanthangummi, Viscarin, Gelatine, Stärke, Glucose, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Gummi Tragacanth, Karayagummi, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Carboxyethylcellulose und Natriumalginat, Laponite CP oder SP, die jeweils synthetische anorganische komplexe Silikattone sind und unter dem Handelsnamen Laporta Industries, Ltd. verkauft werden, und Magnesiumaluminiumsilikatgel. Der feste Teil oder das gelierende Agens des Trägers ist typischerweise in einer Menge von 0,5-5 Gew.-% der Zahnpasta und vorzugsweise 0,5- 2 Gew.-% anwesend.
Dem Gelträger des Zahnputzmittels kann jedes geeignete, im wesentlichen wasserunlösliche Poliermittel zugegeben werden. Es gibt eine relativ große Zahl von derartigen im Stand der Technik bekannten Materialien. Repräsentative Materialien umfassen beispielsweise Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Calciumpyrophosphat, Calciumsulfat, Bentonit, Aluminiumoxid, hydratisiertes Aluminiumoxid, Aluminiumsilikat, Zirkonsilikate, Kieselsäure, einschließlich geeignete Mischungen derselben. Im allgemeinen enthalten diese Poliermittel einen Hauptgewichtsanteil der festen Bestandteile. Der Poliermittelgehalt ist variabel, macht jedoch im allgemeinen bis zu etwa 75 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung, im allgemeinen 20-75 Gew.-% aus; obgleich sogar geringere Mengen an Poliermittel verwendet werden können.
In den Gelträger kann jedes geeignete oberflächenaktive oder reinigende Material eingebaut werden. Derartige kompatible Materialien sind erwünscht, um reinigende und schäumende Eigenschaften, je nach dem speziellen Typ des ausgewählten oberflächenaktiven Materials, zu gewährleisten. Diese reinigenden Substanzen sind gewöhnlich wasserlösliche organische Verbindungen und können anionisch, nichtionisch oder kationisch strukturiert sein. Es ist bevorzugt, wasserlösliche nicht-seifige oder synthetische organische Tenside zu verwenden. Geeignete reinigende Materialien sind bekannt und umfassen beispielsweise die wasserlöslichen anionischen Salze von höheren Fettsäuremonoglyceridmonosulfattensid (z.B. Natriumkokosnußfettsäuremonoglyceridmonosulfat), höhere Alkylsulfate (z.B. Natriumlaurylsulfat), Alkylarylsulfonat (z.B. Natriumdodecylbenzolsulfonat) und höhere Fettsäureester von 1,2-Dehydroxypropansulfonat. Andere geeignete oberflächenaktive Materialien umfassen nichtionische oberflächenaktive Materialien wie die Kondensate von Ethylenoxid mit Propylenoxidkondensaten von Propylenglykol ("Pluronics").
Die verschiedenen oberflächenaktiven Materialien können in jeder geeigneten Menge verwendet werden, im allgemeinen von 0,05 bis 10 Gew.-%, und vorzugsweise von 0,5 bis 5 Gew.-% des Zahnputzmittels.
Die oralen Produkte der vorliegenden Erfindung können auch in minimalen Mengen bis zu 5 Gew.-% die plaquehemmende Aktivität verstärkende Substanzen enthalten, wie beispielsweise Polyvinylphosphonsäure, die sich auf den Zahnflächen ablagert und die Belaghaftung auf der Oberfläche verhindert. Farnesol wirkt durch einen anderen Mechanismus: als antimikrobielle Substanz inhibiert es die Bakterienreproduktion und damit das Plaquewachstum. Daher konnten die beiden verschiedenen Mechanismen zum Bekämpfen von Plaque komplementär sein und einen additiven oder sogar synergistischen Effekt zeigen.
Die oralen Produkte der Erfindung können auch übliche Bestandteile enthalten wie färbende oder weißende Substanzen wie Titandioxid, aromatisierende und/oder süßende Materialien, Fluoride wie Natriumfluorid, Stannofluorid und Natriummonofluorphosphat. Diese zusätzlichen Bestandteile können jeweils dem Zahnputzmittel in minimalen Mengen von bis zu 5 Gew.-%, und vorzugsweise bis zu 1 % zugegeben werden, vorausgesetzt, daß sie die plaquehemmenden Eigenschaften des fertigen Produkts nicht beeinträchtigen.
Das orale Präparat kann auch eine Flüssigkeit sein wie eine Mundspülung bzw. ein Spülmittel, das typischerweise 20-99 Gew.-% eines wäßrigen niederen aliphatischen Alkohols enthält, der vorzugsweise 10-30 Gew.-% Alkohol wie Ethanol, n-Propyl- oder Isopropylalkohol, Wasser und häufig 5-35 % Feuchthaltemittel umfaßt.
Derartige orale Präparate werden meist angewandt, indem man die Zähne mit einem Zahnputzmittel oder einer Zahnpasta bürstet, oder die Mundhöhle 30-90 Sekunden spült oder im Fall einer Pastille, eines Kandis oder Gummis lutscht oder in der Mundhöhle kaut, oder im Falle eines Mundsprays mindestens einmal täglich in Kontakt mit den Mundflächen sprüht. Typische orale Präparate der Erfindung, die auf diese Weise verwendet werden können, werden unten dargestellt. Beispiele 1 und 2 Mundspülmittel Gewichtsprozent Bestandteile Beispiel 1 (Mundspülmittel) Beispiel 2 (Konzentrat) * Entmineralisiertes Wasser Ethanol (95 %) Glycerin Natriumlaurylsulfat Aromastoff Benzoesäure Farnesol Natriumsaccharin FD&C Blau Nr. 1 (1 %-ige Lösung) pH = 3,2 * Verdünnt 1:4 vor der Anwendung; wird bei geeigneter Verdünnung trüb.
Das Mundspülmittel wird hergestellt, indem man zwei getrennte Lösungen bildet, eine ethanolische Lösung, die Farnesol, Benzoesäure und Aromastoff enthält und eine wäßrige Lösung, die Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Natriumsaccharin und Farbstoff enthält, die beiden Lösungen durch Vermischen kombiniert, um das Mundspülmittel fertigzustellen.
Insbesondere werden die Benzoesäure, Farnesol und der Aromastoff in Ethanol gelöst und 5 Minuten lang vermischt. In einem getrennten Gefäß werden Natriumlaurylsulfat und Wasser langsam während 5 Minuten vermischt. Glycerin, Saccharin und Farbstoff werden der Wasserlösung zugesetzt und etwa 10 Minuten gemischt. Während des Mischens der wäßrigen Lösung wird die Alkohollösung derselben langsam zugegeben und es wird 10 Minuten lang gemischt.
Das erhaltene Mundspülmittel ist ein klares flüssiges Produkt.
Das 0,08 % Farnesol in der Anwesenheit von 0,1 % Benzoesäure enthaltende und einen sauren pH von 3,2 aufweisende Mundspülmittel zeigt hervorragende plaquehemmende Aktivität im Vergleich mit bekannten plaquehemmenden Mundspülmitteln wie in Tabelle IV oben gezeigt. Beispiel 3 Plaquehemmendes Mundspülmittel Bestandteil Gewichtsprozent Wasser 70 % Sorbit 95 % Ethanol Glycerin Polyvinylphosphonsäure Natriumlaurylsulfat Farnesol Pluronic F 127¹ Aromastoff Benzoesäure Natriumsaccharin pH 3,8 ¹. Kondensat von Ethylenoxid mit Propylenoxidkondensaten von Propylenglykol.
Dieses Mundspülmittel wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, daß die Polyvinylphosphonsäure und der Sorbit in der wäßrigen Lösung gelöst werden. Das Pluronic wird in der Ethanollösung gelöst.
Dieses plaquehemmende Mundspülmittel zeigt ebenfalls überlegene plaquehemmende Aktivität. Beispiel 4 Plaquehemmendes Mundspülmittel Bestandteil Gewichtsprozent Wasser 70 % Sorbit 95 % Ethanol Glycerin Natriumlaurylsulfat Farnesol Pluronic F127 Aromastoff Benzoesäure Natriumsaccharin Karamelfarbstoff pH = 3,2
Dieses Mundspülmittel wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt.
Dieses plaquehemmende Mundspülmittel inhibiert ebenfalls die Plaquebildung in der Mundhöhle. Beispiel 5 Plaquehemmende Zahnputzmittelformulierung Bestandteil Gewichtsprozent 70 % Sorbit Glycerin Wasser Zeodent 113¹ Sylox 15² Natriumlaurylsulfat Farnesol Benzoesäure Aromastoff Xanthangummi Natriumsaccharin pH = 4,02 pH = (3:1 Aufschlämmung) = 3,62 ¹. schleifende Kieselsäure, geliefert von J.W. Huber Co. ².verdickende Kieselsäure von W.R. Grace & Co.
Das Zahnputzmittel wird hergestellt, indem man erst durch Dispergieren des Xanthangummis in Glycerin und Vermischen während 5 Minuten eine Gelphase bildet. Die Salze (NaF, Na-Saccharin, Benzoesäure und TiO&sub2;) werden dem Glycerin/Xanthangemisch zugegeben und weitere 5 Minuten gemischt. Sorbit wird der Mischung langsam zugesetzt und es wird weitere 10 Minuten gemischt. Wasser wird langsam zugesetzt, anschließend H&sub3;PO&sub4; und es wird zusätzliche 10 Minuten gemischt. Die erhaltene Gelphase wird in einen Mischer gegeben, dem ein Poliermittel (Zeodent) und das Sylox zugegeben wird, und es wird während 15 Minuten bei hoher Geschwindigkeit unter Vakuum gemischt. Natriumlaurylsulfat, Aromastoff und Farnesol werden dem Mischer zugegeben und unter Vakuum während 5 Minuten bei geringer Geschwindigkeit gemischt, und es wird das plaquehemmende Zahnputzmittel gewonnen, das in irgendeinen geeigneten Behälter d.h. Tuben, Spray oder Kannen gepackt wird.
Das Zahnputzmittel, das 1 % Farnesol in der Anwesenheit von 1.0 % Benzoesäure bei einem pH von 4,02 enthält, zeigt ausgezeichnete antibakterielle Aktivität im Vergleich mit dem Zahnputzmittel ohne Farnesol, wie in Tabelle X gezeigt. Tabelle X Daten des Zahnputzmittels durch den MIC (Minimum-Inhibitor- Konzentration)-Test Actinomyces viscosus Probe Zahnputzmittel mit 1,0 % Farnesol Zahnputzmittel ohne Farnesol
Eine wirksame Menge, z.B. 0,05-0,2 Gew.-% eines Sesquiterpenalkohols und 0,1-2,0 Gew.-% Benzoesäure oder anderer Additive wie Konservierungsstoffe, z.B. Propylparaben, Dehydroessigsäure, etc., und Gantrez werden ebenfalls in einen inerten Träger inkorporiert oder in einem geeigneten Träger gelöst, um Kaugummi und Pastillen herzustellen. Gantrez kann durch andere Polycarboxylate ersetzt werden. In ähnlicher Weise werden der Sesquiterpenalkohol und Benzoesäure oder die anderen Additive auch in einen Mundspray eingebaut. Beispiele 6 & 7 Spülmittelformulierungen mit Schutzstoffen und Gantrez Beispiel Bestandteil Wasser 70 % Sorbit Ethanol 95 % Glycerin Propylenglykol Gantrez S97 (liq. 13 %) Natriumlaurylsulfat Dodecylbenzolsulfonat Aromastoff Propylparaben Dehydroessigsäure Farnesol Pluronic F127 pH = eingestellt auf zwischen 3 und 5.
Diese Spülmittelformulierungen zeigen überlegene plaquehemmende Aktivität.
Eine typische Pastillenformulierung enthält die folgenden Bestandteile in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der Gesamtformulierung:
75 % bis 98 % Zucker
1 % bis 20 % Maissirup
0,1 % bis 1 % Aromaöl
0% bis 0,03 % Farbstoff(e)
0,1 % bis 5 % Tablettierungsschmiermittel
0,2 % bis 2 % Wasser
0,05 % bis 0,2 % Sesquiterpenalkohol
0,1 % bis 2,0 % Benzoesäure
Zuckerlose gepreßte Süßigkeiten können ebenfalls unter Einbau der synergistischen Kombination von Sesquiterpenalkohol und Benzoesäure als plaquehemmendem Wirkstoff der Erfindung formuliert werden. Für Produkte dieses Typs, die gewöhnlich pulverisierten Sorbit anstelle von Zucker enthalten, werden synthetische Süßstoffe mit dem pulverförmigen Sorbit vermischt und dann werden Aromastoff(e), Farbstoff(e) und ein Tablettenschmiermittel zugegeben. Die Formulierung wird in eine Tablettiermaschine eingegeben, um das fertige Produkt zu formen. Typische zuckerlose gepreßte Süßwaren enthalten die folgenden Bestandteile in Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung:
98 % bis 99,5 % Sorbit
0,1 % bis 0,9 % Aromastoff(e)
0 % bis 0,02 % synthetische Süßstoffe
0 % bis 0,03 % Farbstoff(e)
0,05 % bis 1 % Tablettenschmiermittel
0,05 % bis 0,27 % Sesquiterpenalkohol
0,01 % bis 2,0 % Benzoesäure
Offensichtlich können viele Abweichungen der oben beschriebenen Verfahren verwendet werden, um gepreßte Süßigkeiten herzustellen.
Ein typischer Kaugummi kann die folgenden Bestandteile in Gew.- %, bezogen auf das Gewicht der gesamten Gummiformulierung, enthalten: Bestandteile Gewichtsprozent Gummibasis Saccharose Maissirup oder Glucose Aromastoffmaterial Sesquiterpenalkohol Benzoesäure Von etwa % bis etwa %
Eine alternative Kaugummiformulierung ist wie folgt: Bestandteile Gewichtsprozent Gummibasis Bindemittel Füllstoff (Sorbit, Mannit oder Kombinationen derselben) Künstlicher Süßstoff und Aromastoff Sesquiterpenalkohol Benzoesäure Von etwa % bis etwa %
In gewissen zuckerlosen Gummis wird als der Bindemittelbestandteil eine Lösung von Sorbit in Wasser angewandt, die 10 bis 80 %, vorzugsweise 50 bis 75 Gew.-% Sorbit in Wasser enthält. In anderen wird ein Akaziengummi-in-Wassersystem verwendet, das 30 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 45 bis 50 Gew.-% Akaziengummipulver enthält.
Die obigen Kaugummiformulierungen sind lediglich exemplarisch. Viele weitere Formulierungen sind im Stand der Technik beschrieben und derartige Formulierungen können zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Es ist auch möglich, ein annehmbares Kaugummiprodukt herzustellen, das eine Gummibasis, aromatisierendes Material und eine Sesquiterpenalkohol- Benzoesäurekombination gemäß der Lehre der Erfindung enthält.
Der vorher in den Formulierungen einfach als "Gummibasis" bezeichnete Bestandteil kann vielen Variationen unterliegen. Im allgemeinen wird eine Gummibasis durch Erhitzen und Vermischen verschiedener Bestandteile wie beispielsweise natürlicher Gummis, synthetischer Harze, Wachse, Weichmacher etc. in einer im Stand der Technik bekannten Weise hergestellt. Typische Beispiele der in einer Kaugummibasis gefundenen Bestandteile sind Kaumassensubstanzen pflanzlichen Ursprungs wie Chicle, Kronengummi, Nispero, Rosidinha, Jelutong, Pendare, Perillo, Nigergutta oder Tunu; Kaumassensubstanzen synthetischen Ursprungs wie Butadien- Styrolpolymer, Isobutylenisopren-Copolymer, Paraffin, Petroleumwachs, Polyethylen, Polyisobutylen oder Polyvinylacetat; Weichmacher wie Lanolin, Stearinsäure, Natriumstearat oder Kaliumstearat.
In einem breiteren Aspekt der Erfindung zeichnet sich ein plaquehemmendes Mundpflegemittel dadurch aus, daß es als wesentlichen plaquehemmenden Wirkstoff eine Sesquiterpenalkoholaromaverbindung, und vorzugsweise Benzoesäure enthält und einen pH von 3 bis 5 hat. In einem anderen Aspekt der Erfindung zeichnet sich ein plaquehemmendes Mundpflegemittel dadurch aus, daß es eine Sesquiterpenalkoholaromaverbindung und einen organischen Konservierungsstoff, vorzugsweise ein Paraben oder Dehydroessigsäure enthält. Die Zusammensetzung ist auf einen pH von 3 bis 5 gepuffert. Das Sesquiterpen ist in einer Menge von 0,05 bis 1,0 Gew.-% anwesend. Die Benzoesäure, der organische Konservierungsstoff oder das Polycarboxylat ist in der Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-% vorhanden.
In der beigefügten Zeichnung ist Punkt A Farnesol mit 0,10 % Propylparaben, Punkt B ist Farnesol mit 0,10 % Dehydroessigsäure, Punkt C ist Farnesol mit 0,13 % Gantrez S97, Punkt D ist Farnesol mit 0,10 % Benzoesäure, Kurve E ist eine graphische Darstellung des pH gegen die antimikrobielle Aktivität von Farnesol (ohne Konservierungsstoffe) und Kurve F ist die antimikrobielle Aktivität von 0,12 % Chlorhexidin.

Claims

1. Keine Flecken erzeugendes und wohlschmeckendes orales Präparat gegen Zahnbelag, welches als wesentliches Mittel gegen Zahnbelag eine Sesquiterpenalkohol-Geschmacksstoffverbindung, welche eine antimikrobielle Aktivität gegen Zahnbelag erzeugende Bakterien bei niedrigen Konzentrationen von 0,05 Gew.% bis 1,0 Gew.% in Gegenwart von 0,1 bis 2,0 Gew.% mindestens eines Additivs ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzoesäure, einem organischen Konservierungsmittel, einem anionischen linearen polymeren Carboxylat und einem anionischen vernetzten Polycarboxylat aufweist, in einem oralen Träger mit einem pH von 3 bis 5 umfaßt.

2. Präparat, wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß der Sesquiterpenalkohl als Mittel gegen Zahnbelag aus der Gruppe bestehend aus Farnesol, Nerolidol, Bisabolol und Santalol ausgewählt ist.

3. Präparat, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Mundspülung oder eines Mundspülkonzentrats vorliegt, worin der orale Träger vorzugsweise ein wäßriger niederer Alkohol ist, und der orale Träger vorzugsweise auch ein Feuchthaltemittel enthält.

4. Präparat, wie in Anspruch 3 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß die Mundspülung 0,08% bis 0,16% Farnesol und etwa 0,1% Benzoesäure enthält.

5. Präparat, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Zahnpasta vorliegt, in welcher der orale Träger ein Dentalträger ist, der Flüssigkeiten, welche Wasser und Feuchthaltemittel umfassen, und Feststoffe, welche ein Geliermittel umfassen, enthält, wobei der orale Träger vorzugsweise auch ein anionisches Tensid und vorzugsweise auch ein wasserunlösliches Poliermittel enthält.

6. Präparat, wie in Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß die Zahnpasta etwa 1,0% Farnesol und etwa 1,0% Benzoesäure enthält.

7. Zusammensetzung, wie in Anspruch 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß die Mundspülung etwa 0,05% Farnesol und etwa 0,1% Propylparaben enthält.

8. Präparat, wie in Anspruch 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß die Mundspülung etwa 0,05% Farnesol und etwa 0,1% Dehydroessigsäure enthält.

9. Präparat, wie in Anspruch 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß die Mundspülung etwa 0,05% Farnesol und 0,13% Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymer enthält.

10. Präparat, wie in Anspruch 4 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, daß die Mundspülung etwa 0,05% Farnesol und 0,2% eines Carboxyvinylpolymeren enthält.