PT95416A - Processo para a preparacao de composicoes para uso oral antiplaca contendo aromatizante a base de alcool de sesquiterpeno - Google Patents

Description

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0 presente invento diz respeito 'a um processa para a preparação de novos produtos para uso oral , antiplaca, nomeada— mente soluções para lavagens da boca, concentrados de soluções para bochechar, dentifrícios, pastilhas, pastilhas elásticas, fio dental e afins, tenda um baixo pH ácido, contenda um composto aromatisente à base de álcool de sesquiterpeno em combinação com, pelo menos, um aditivo seleccionado do grupo formado por ácido henzóico, conservante ou policarboxilato, para inibir a formação de placa dental»

Fundamentação do Invento A placa dental é uma película de bactérias que adere aos dentes» Verifica-se que existe uma relação entre a placa dental s a gengivite» Devido à ineficácia da remoção mecânica da placa através do escovar dos dentes, existe grande interesse na inibição química da formação de placa» A anterior técnica da especialidade faz já revelações sobre o uso de agentes antimicrobianos catiónicos, tais como cloro-hexidina, cloreto da cetil-piridinio, cloreto de sanguina-rina e afins em composições para uso oral, para reduzir a placa dental e a gengivite. Cr®-se que a eficácia dos catiánicos é devida à sua capacidade de fixação âs superfícies orais e á sua lenta libertação por um longo período de tempo» No entanto, um problema inerente à formulação ds catiónicos em formulações para uso oral é a sua incompatibilidade com ingredientes aniónicos, nomeadamente agentes tensio-activos, fluoreto s edulcorantes» Outros problemas associados aos catiónicos incluem o mancharoento de superfícies orais e gosto residual amargo» A anterior técnica da especialidade também revelou o

-X usd de óleos de essências tais como timol, metil-salicilato e eucaliptol num veiculo hidro—alcoólico para soluções de enxagua— mento da boca, cuja função era reduzir a placa e a gengivite., a sabers Journal of Clinicai Periodontolcov (1987; 14»285—288» -X Clinicai Preventive Dentistry. Vol

No.

Havembro-Dez em b ro 1983; Journal of Clinicai Periodontoloov 1985?12s697—704; e

Journal of Dent.

Res. 65g274 (Resumo 941), 1986« A eficácia suas destes compostos é tida como estando relacionada com propriedades antissépticas. No entanto, as soluções para enxsgua-mento da boca que contêm estes compostos caracterizam-se por um forte e desagradável sabor. έ também revelada na anterior técnica da especialidade a sctividade bacteriostática de alguns óleos essenciais australianos , nomeadamente óleo de sândalo contendo farnesol e ssnta-lol, nura artigo de Beylier in Perfuroer and Flavorist, 4 (Abril— -Maio), 1979, págs» 23-25« Dado a actividade bacteriostática do óleo de sândalo australiano apresentar inibição de desenvolvimento do organismo de teste Staphvlococcus aureus. foi sugerido que o óleo de sândalo pudesse ser formulado em cosméticos tais como cremes, loções, desodorizantes, "shampoos" e óleos de banho, devido à sua actividade antisséptica. A Memória Descritiva da Patente DE No. 3.315.058 (13 de Junho de 1985) de Brunke et al« revela farnesol sintético, misturas de farnesol sintético e isómeros de farnesol que podem ser utilizados como bacteriostáticos em produtos cosméticos para protecção e cuidados da pele humana, em especial um desodorizante em "spray" de bamba ou um desodorizante em !!stick". Uma assinalável aeção antibacteriana contra a espécie bacteriana de teste Staphvlococcus epidermis. Sfcaphy1ococcus aureus e espécie

Cornabacterium revelou a prevenção de odor corporal»

Um artiqo de Brunke,

E. J

Jellinek. *S« and Koestsr, F.W., in Foi lena - TSPK . 5-B/8& XXX, páqs, Í5i~i55? revela que quatro estereo-isómeros de farnssol t'£m actividade bacteriostática contra várias culturas bacterianas in vibro, e estereo-isóme-ros de bisabolol possuem actividade anti-inflaraatória em coelhos. A Patente dos E.U. No. 4.214.9Θ9 revela alcoóis de sesquiterpeno tais como farnssol, neroiidol s seus ésteres orgânicos, tais como agentes anti-poluentes para controlo de organismos aquáticos tais como algas, lapas , plantas marinhas, limos, etc. A Patente dos E.U. 4.775.534 revela uma composição contra aracnideos, contendo farnssol e/ou neroiidol impregnados num substrato de libertação controlada em forma líquida ou. sólida. Os referidos substratos sólidos sSo partículas porosas tais como sílica, talco, argila, gelatina e géis, polímeros, nylon, celulose, espigas d© trigo finamente moidas e afins. As formas líquidas do referido substrato de libertação controlada incluem óleos veqetais e/ou minerais, de oreferência contendo agentes tensio-activos, agentes humectantes, agentes emulsifican-tes, agentes dispersantes e afins. O farnesol e/ou o neroiidol funcionam como químicos modificadores do comportamento, atraindo aracnídeos e, desse modo, reduzindo a sua população. num

Nenhum dos citados documentos da anterior técnica da especialidade revela um produto para uso oral, antiplaca, contendo um composto aromaticante à base de álcool de sesquiterpeno, em pequenas concentrações, como agente antiplaca, na presença de pelo menos um aditivo seleccionado do grupo formado por ácido bensóico, conservante ou um policarboxilato polimérico veículo oral tendo um baixo pH de cerca de 3 a 5.

Resumo do Invento

Verificou-se agora que as composições para uso oral, antiplaca, contendo álcoois de sesquiterpeno em concentrações muito fracas na presença de ácido henzóico, conservante, um policarboxilato polimérico linear aniónico, ou um policarboxilato aniónico de ligação cruzada, num veículo oral tendo um fraco ph, podem fornecer uma significativa actividade antimicrobiana contra as bactérias que provocam placa dental humana,

Nesta conformidade, é um primeiro objectivo deste invento apresentar um produto para uso oral, antiplaca, contendo um composto aromatizante antiplaca, à base de álcool de sesqui-terpeno, tendo actividade antimicrobiana a fracas concentrações.

Um outro objectivo do presente invento é apresentar um produto para uso oral contendo um componente aromatizante à base de álcool de sesquiterpeno seleccionado do grupo formado por farnesol, nerolidol, bisabolol e santalol (óleo de sândalo), para inibir a formação de placa dental na presença de ácido benzóico e a um baixo pH»

Ainda um outro objectivo do presente invento é apresentar um produto para uso oral, antiplaca e que não mancha, contendo um agente antiplaca à base de álcool de sesquiterpeno, que tem um sabor agradável e ê compatível com componentes artiónicos na formulação oral.

Outros objectivos, vantagens e novos aspectos do inventa serão por um lado revelados na memória descritiva seguinte, e tornar—se—ão por outro evidentes para os peritos da técnica da especialidade, quer após exame da referida memória, quer pela 6 — •ir

prática da invento. Os objectivas s vantagens tio invento podem ser realizados e atingidos pelos meios e combinações particular-mente assinalados nas reivindicações anexas.

Para obtenção dos anteriores e outros ohjeetivos de acorda com o presente invento, conforme aqui fundamentada e descrito em termos gerais, o novo produto para uso oral, antipla-ca, deste invento possui melhores propriedades antimicrobianas e contem, como essencial agente antiplaca, um composto aromatizante á base de álcool de sesquiterpeno, numa baixa concentração, na presença de ácido benzóico, um conservante, um carboxilato polimérico linear ou de ligação cruzada, ou uma sua combinação, num veículo oral tendo um baixo pH de cerca de 3 a 5 e de preferência 3 a 4.

Mais especificamente, a composição para uso oral, antiplaca, de sabor agradável e que não mancha, contem, como essencial agente antiplaca, um álcool de sesquiterpeno seleccio-nado do grupo formado por farnesol, nerolidol, bisabolol e santalol, numa quantidade de cerca de 0,05 a !,€*%, em peso, na presença de cerca de 0,i% a 2%, em peso, de pelo menos um aditivo seleccionado do grupo formado por ácido benzóico, conservante orgânico e um carboxilaio polimérico, num veículo dental tendo um pH de cerca d© 3 a 5,0, de preferência 3-4. ft composição oral pode ter a forma de uma solução para lavagens da boca ou. para bochechar, de um dentifrício, pastilha, pastilha elástica e fio dental. 7

Memória Descritiva do Invento

Foi inesperadamente descoberto que compostos· aromati-zantes â base de álcool de sesquiterpeno, nomeadamente farnesol, nerolidol, bisabolol e santalol, formulados em composições para uso oral, tais como soluções para enxaguaisentc da boca, dentifrícios e afins, fornecem actividade antimicrobiana a concentrações muito baixas» Estes compostos aroma ti zantes são diferentes dos fenólicos geralmente utilizados, tais como timol, pelo facto de apresentarem actividade antimicrobiana a menores concentrações, terem uma menor toxicidade e um sabor menos desagradável. Os alcoóis de sesquiterpeno têm as vantagens da compatibilidade com componentes aniónicos na formulação, melhor gosto e menor toxicidade .

Verificou-se igualmente que a actividade antibacteriana da álcool de sesquiterpeno aumenta na presença de ácido benzóico, na formulação oral, tendo um baixo pH* A adição de componentes que fazem subir o pH, tais como pirofosfato e benzoato de sódio, resulta em reduzida actividade antibacteriana»

Verificou-se ainda que a adição de um conservante orgânico ou de um carboxilato polimérico a uma composição para uso oral contendo álcool à base de sesquiterpeno, tendo um baixo pH de cerca de 3 a 5, resulta numa maior actividade antimicrobiana e superior actividade antiplaca. Os conservantes adequados incluem propil-parabeno ípropil-para-hidroxi-benzoato), metil-pa-rabeno, ácido desidroacético, ácido sórbico e afins, em quantidades d® cerca de 0,1 a 2,€*%, em peso»

Os carboxilatos poliméricos utilizados no presente-invento em quantidades de cerca de 0,1 a 2%, em peso, são poli-

carhoxilatos poliméricos aniénicos lineares ou de ligação cruzada tendo um peso molecular de cerca de 1 ®θ€> a cerca de 1 ΘΘΦ 000, de preferência na forma de sais de amónio ou de metal alcalino (potássio e sódio) solúveis em água» Os policarboxilatos lineares sSo, de preferência, copolimeros de i?4 a 4sl de anidrido ou. ácido maleico com outro monómero polimerizável etilenicaroente insaturado, de preferência, éter meti1-vinílico (metoxi~eti 1 eno) tendo um peso molecular (P»M»> de cerca de 3Θ 0000 a cerca de 1 0Θ0 000. Estes copolimeros são vendidos, por exemplo, como "Santrez AN 139" (P.M. 5Θ& 000 >, "A«H« 119" (P.PU 25® 000) e, de preferência, "S-97 Pharmaceutical Grade" (P.M. 70 €«M>) por GAP Corporation» Outros ρο1icarboxi1atos paliméricos lineares incluem copolimeros de lai de anidrido maleico com acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo ou éter metil—vinilico, copolimeros de 1:1 de ácido acrílico com metacrilato de metilo ou hidroxi--etilo, acrilato de metilo ou etilo, éter iso—butil-vinílico ou N-vinil-2-pirrolidonag ? copolimeros de anidrido maleico com estireno, isobutileno ou éter etil-vinílico, ácidos poliacríli-cos, politacónicos e polimaleicos e oligómeros sulfa-acrílicos. Os copolimeros contêm bastantes grupos de sais carboxílicos com vista à solubilidade em água»

Os policarboxilatos de ligação cruzada são, de preferência, polímeros carboxivinílicos feitos por B.F» Goodrich e designados pelas marcas registadas de “Carbopoi 934", “Carbopol 94@» e "Carbopol 941"» Cada um destes produtos sSo essencial.mente constituídos por um polímero coloidalments solúvel em água de ácido acrílico que forma ligação cruzada com cerca de ¢1,75 a 2,0% de um agente de ligação cruzada seleccionado do grupo formado por sacarose de polialquilo e polialquilpentaeritritol. 9

Pode-se também utilizar combinações de conservantes e "Santrez" como aditivos para os compostos aromatisantes á base de a.lcool de sesquiterpeno» De forma semelhante, o é.cido benzóica pode ser combinado com conservantes tais como parabenos ou ácido d es i d roacético.

Num estudo em que se utilizou o teste "ΒΙΚΤ% fez-se a formulação de loções para enxaguamento à base de farnesol, sem ácido benzóicor, ajustando-se o pH para 3S 4, 5 e 6 com HC1 diluído. Os resultados no Quadro I não indicam actividade anti-bacter.lana a estes valores de p-H. 0 teste "SIKT" é um teste microbiolégico básico que está associado a um tampo da contacto fixo» Mistura-se 1 ml de dentifrício ou solução para bochechar com um inoculante pre-de- £ *7 terminado de Actinomvces viscosus T 14 V (entre ixlô^ a 1x10' cfu/ml)?durante um período da contacto de 60 segundos» 0 sistsma é a seguir neutralizado para inibir mais actividade antimicrobia-na» As bactérias sobreviventes são numeradas utilizando-se a metodologia de contagem de placas» A redução nas contagens em comparação com um controlo com água é a base para representação de actividade» Uma redução de tr'§s log é normalmente considerada como significativa.

Quadro i

Teste "SI&T

:arnesol / Gama pH *

Amostra Contagem Sacteriana (CFU/ml )?Loa 10* % Redução 1. 0,05% Farnesol/ρΗ ó,23 ó, 86 n j*: « 0,05“/. Farnesol/pH 5,30 6,91 •y 0,05¾ Farnesol/pH 4,Í9 6,92 0 0 4. 0,05% Farnesol/pH .s,íi

Soluções de enxaguamento formuladas sem ácido bsnzóico* * "Short interval killing time” ítempo de espera de pequenos intervalos) jn "Colónia que forma unidades de bactérias sobrevivemtes/ml.

As soluções de enxaguamento á base de farnesol sem ácido benzóico a vários pH revelaram uma ausência de actividade antxbacteriana apenas com farnesol, mesmo a um baixo pH. No entanto, ma is análises destas amostras revelara.® que elas não estavam suficientemente tamponadas para manter o pH estável após diluição com solução tampão á base de fosfato, Verificou-se que quando se incorporava ácidos, nomeadamente cítrico, ascórbico ou fosfórico, existia uma capacidade tampão suficiente pa.ra manter o pH, após diluição, entre 3 e 4,

Nesta conformidade, as soluções de enxaguamento à base de farnesol, suf icientemente tamponadas para manter o baixo pH estável após diluição com tuna solução tampão á base de fosfata, apresentam actividads antimícrobiana in vicro, como revelado no Quadro II,

Quadro II

Teste “SIKT81 de oH vs Actividade de Farnesol

Amostra oH 2,12 dHCteste)^ k/k CanteBacter, /» Redução 1» ©, ©57.F a r n eso 1 2,41 2,€*@ >99,99 2. ©,©5%Farneso1 3,18 3,4© 2,65 >99,99 3. @,©STFarnoso1 3,34 3,78 3, 1B >99,9© 4. ©, €í5%Fa rn eso 1 3,€*é 4,47 4,38 >99,0© 5. ©,©5%Farneso1 4,©7 è,76 5,9© 0 *Após diluição isi com solução tampão è base de fosfato. contendo células bacterianas í pH-7) **Contagem bacteriana log 1©,

Num segunda estudo, as soluções para bochechar, à base de farnesol, contendo ácido bensóico foram formuladas a tris pH diferentes, nomeadamente 3, 5 e 6. Qs resultados na Quadro III confirmam a actividads antibacteriana de farnesol na presença de ácido bencóico e a um baixo pH (Amostra 3).

Quatí ro III

Teste "SIK.T" de Farnesoi / Sama h* pH com ácidoJ Benzóico Amostra Contactem Eíacteriana {rPli/ml > ?Log___í 0 % Redução 1» 0,©5% Farneso1/pH 6,1® -7 ΛΡ / 5 ·* -* 0 2» 0,05% Farnesoi/pH 5,05 7,04 0 3» 0,05% Farnesoi/pH 3,15 2,88 >99,99 4« Placebo (0,1% ácido benzóico/pH 3,20) 6,95 0

Estes resultados sugerem uma relação sznérgica entre o farnesoi e D ácido benzóico, a um pH ácido de 3,í5 (Amostra 3>» 0 composto ã base de álcool de sesquiterpeno constitui cerca de ®,Φ5 a 1,3%, em peso, da composição oral» 0 ingrediente ácido benzóico constitui cerca de Θ,Ι a 2,3%, em peso, da composição oral» A mistura sinêrgica de farnesoi e ácido benzóico num meio ácido tendo um pH de cerca de 3 a cerca da 5 numa composição para uso oral apresenta uma superior actividade antiplaca in vivo» como revelado no Quadro IV» Utilizou-se um procedimento para medir a quantidade de placa desenvolvida em dentes humanos após 24 horas como um teste de penei ramento para examinar soluções antiplaca para bochechar» As pessoas que se submeteram ao teste lavaram os seus dentes, escovando-os profunda e uniforme-nente com um dentifrício inerte. A placa remanescente foi exposta e fotografada para avaliação (obtendo uma classificação de 0 hr»>» Utilizou—se a solução para bochechar do teste durante ·_«θ segundos, após o que não foi permitida qualquer operação de higiene durante 24 horas» Após 24 horas, fez-se a exposição da placa desenvolvida, qu.e foi fotografada e avaliada Contendo—se uma classificação de 24 hr»)» A subtração da classificação das 0 hr. da classificação das 24 hr. deu o valor relativo ao desenvolvimento de placa nas 24 h» Este procedimento foi repetido durante quatro dias consecutivas (Segunda a Sexta-feira) para obtenção dos valores de desenvolvimento da placa de 24 h por pessoa, para cada produto de teste» Um período de lavagens tr'ê's vezes ao dia durante o fim de semana previne os efeitos de transporte para α produto de teste seguinte» Os resultados do teste de peneiramento t'ê'm sido apresentadas para fazer a relação com estudos clínicos de placa de maior duração» A solução para bochechar â base de farnesol foi testada contra uma solução placebo e produtos já comercializados contenda θ,2ό% de óleos essenciais, nomeadamente timol, mentol, metil-sa-licilato, eucaliptol, 0,03% de extracto de sanguinária e 0,05% de cloreto de cetil-piridínio» 14 -

Quadro IV

Classificacão placa 24h_SolucSes p/bochechar antimicj~Q^^anas

Dentifrício Placebo (veículo hidroalcoólico)

Classif.placa 24h 44568 ± 5,18*

Solução p/bochechar 18,67 ± 3,57 58,2 de óleos essenciais

Solução p/bochechar 22,9Θ ± 5,61 48,7 de extracto de sanguinária

Solução p/bochechar 34,54 ± 5,11 22,7 de cloreto de cetil-piridínio a Θ,Θ5%

Solução p/bochechar 17,6·® ± 3,13 όθ,ό de farnesol a 0,68% (Exemplo 1) *

Erro padrão da média

Os resultados mostram que a solução para bochechar à base de farnesol a @,€»8% (Exempla 1) tem uma excelente activi- dade antiplaca em comparação com os produtos que são já comercializados, isto é, solução para bochechar à base de extracto de sanguinária e solução para bochechar à base de óleos de essências, uma actividade antiplaca significativamente maior que a placebo e a solução para bochechar à base de cloreto de cetil-—piridínio. Também se verificou que a quantidade de €?,26% de óleos de essencias na referida solução para bochechar ê três vezes maior que a de farnesol a 15 15

A mistura sinérgica ds farnesol s conservantes ou “Bantres” no meio ácido tendo um baixo pH de 3 a 5 também revela uma maior aetividade antimicrobiana l.n vitro do que apenas o farnesol a um baixo pH, conforme revelado no Quadro V e Figura 1«

Quadro V "SIKT“ Aetividade Anti- -Micr«Farnesol+Conservantes/Bantrez vs cH Amostra pH oHí teste)^ ** Con t«Bac ter' " % Redução A« 0,05%FarnesoI/ 3,19 4,97 2,80 >99,99 θ,10% propi1- parabéns 6 5 05 b, 89 4,63 99,00 B. Θ,05%Farneso1/ 3,65 4 ^ *t*Ò <2,00 >99 a ç.y 0?í.0% Acido desidroacético A 7,02 5,51 90 „ 00 C» 0,05%Farneso1/ ·-* ? Ύ OSC •w? R 2,18 >99,99 0,13% Santrez 3~97 D« 0s05‘%Farnesol/ 3,42 3,80 2,00 ►* /7 3 f 0,10% Ácido henzóico 6,10 6, v8 7,08 0 *Apés diluição 1 s i com solução tampão à base de fosfato , contendo células- bacterianas ípH-7) **

Contagem bacteriana log 1Θ

ife -

ft mistura sinérgica de f a meses 1 e Carbapol num meia ácido também apresenta uma maior actividade antimicrobiana in vitro da que apenas farnesol, a um baixo pH, conforme revelado no Quadro VI

Quadro VI

Teste "SIKT18 In Vitro de Soluções p/bochechar de Farnesol Contendo Polímeros de Carbopol

Amostra

Contagem Bacteriana (Loa 10) 0,05% Farnesol/ 4,95 0,05% Farneso1/ 0,207. Carbopol 940 4,08 0,05% Farnesol/ 0,20% Carbopol 934P 4,11 Clorohexid ina 4,52 V9,00

Qw 99 5 9Θ 99,90 0 teste in vitro de farnesol s outros alcóois de sesquiterpeno demonstra a respectiva actividade antimicrobiana contra uma estirpe dominante de bactérias produtoras de placa dental humana, Actinomyces viscosus» no Quadro VII, utilizando-se o teste "SIKT”, que foi previamsnte descrito no Quadro I*

Quadro VII

Teste !!SIK' í!! contra Pu viscosas T14V Sol * o/bochechar Contaaem Bacteriana (Loa 1Θ) % Redução Águ.a 6,81 ----- Placebo (veiculo hidroalcoólico) ò, 7-4 — €» 312% digliconato de cloro~he>;idina < 2,66 >99,99 0,€>5% cloreto de cetil-piridínio O Λ. .n v W >99,99 0,26% óleos de essencias < 2,00 O ty e Ejc O 0 , 08% f arn eso 1 < 2,00 >99,99 £ϊ,Θ8% óleo de sândalo < 2,00 >99,99 0,08% neralidol < 2,00 LiO C»Q ·* * - 5 * * 0=,68% bisabolol < 2,00 QQ QQ 0,09%. suc a 1 i p ta I 0,07 <2.00 I „ >99,99 <2,00 >99,99 18

0 , OÓ <2,00 >99,99 ”*Γ Q ‘-'j * ··* 99,’ 0,04 <2,00 ;>99 n 99 6,23 0 0,02 <2,00 >99,99 6,71 0 0,0Í '*·. 2, >99,99 6,67 0 0,0075 2,50 >99,99 ND* ND 0,005 3,66 99,8 ND ND ND = nUa determinado 0 usa de farnesal ou de outra álcool de sesquiterpeno nas composições para uso oral antiplaca no lugar dos agentes antimicrobianos catiónicos da anterior técnica da especialidade oferecem múltiplas vantagens. 0 farnesal é compatível com os-agentes tensio—activos aniónicos, fluoreto e edulcorant.es. Nlo deixa um gosto amargo na boca nem as manchas nos dentes como acontecia com os agentes antimicrobianos catiónicos.

Para além disso, o farnesal tem vantagens sobre outros óleos de essências antimicrobianos, tais coma fcimal e eucaliptal, pelo facto de os álcoois de sesquiterpeno terem um gosto mais agradável e terem uma mais fraca toxicidade, como revelado no Quadro IX. Os valores da toxicidade slo indicados na literatura da especialidade» "LD50" é a quantidade de agente -necessária para matar 50¾ dos animais de teste,

Quadro IX

Sesauiterpeno

Toxicidade Relativa dos Alcoóis de vs. Outros áleas Essenciais Antissépticos

Composto

Farnesol óleo de sSndalo

Nerolidol

Bisabolol

Eucalipto!

Timol

Metil salicilato LD 50 (Oral. Rato) 6Θ0Θ mg/kg 380Θ mg/kg >500Θ mg/kg 50Φ0 mg/kg 2480 mg/kg 980 mg/kg 887 mg/kg

Em geral, o composto aromatisante antiplaca à base de álcool de sesquiterpeno pode ser incorporado nas composições para uso oral, nomeadamente soluções para bochechar, concentrados de soluções para bochechar, dentifrícios, pastilhas., pastilha elástica ou fio dental contendo um veiculo dental» 0 veiculo, a que frequentemente se faz referência como veiculo dental., contem líquidos e sólidos num dentifrício. Em geral, o líquido é constituído por água e/ou um humectante tal como glicerina, sorbitol, propileno glicol ou polietilsno glicol. 'x 20 incluindo respectivas misturas adequadas» ê geralmente vantajosa ut.ilizar-se uma mistura de água e um mu dois humectantes. O teor total liquida constitui geralmente 20-9%$/«, em pes-o5 do veiculo. Em veículos transparentes ou translúcxaos, o teor Ixquido da pasta dentitrica pode ser cerca de 20-9Θ7», em peso, ao passo que em veículos opacos o teor líquido total é normalmente ^â—^âV,9 em peso. Os humectantes preferidos são glicerina, sorbitol e poli— etileno qlicol„ A porção sólida do veículo ê constituída por um agente gelificante. No presente invento, o agente geliticante é, nomea— daments, csrhoximetil-celulose, hidroxi—etii—celulose e hidroxi-metil"celulose de metais alcalinos, numa quantidade de pelo menos cerca de 0,,5%, em peso, do veículo* Podem estai· também presentes outros agentes gelificantes, Os agentes gelxfxcantes que podem adicionalmente estar presentes incluem goma de xantano, viscari— na, gelatina, amido, glucose, sacarose, polxvinil-pxrrolxdona, álcool polivinílico, goma de tragacanto, goma karaya, hidroxi--propil-celulose, metil-celulose, carboxi-etil-celulose e algina-to de sódio, ”Laponite CP" ou "SP”, que são ambas argilas de silicato complexas inorgânicas sintéticas vendidas com marca registada por Laporte Industries,Ltd», e gel de sxlxcato de alumínio e magnésio. A porção sólida, ou agente gelifxcante, da veiculo está tipicamente presente numa quantidade de cerca de 0,5 a 5%, em peso, da pasta denfcífrica e, de preferência, cerca de 0,05 a 2%, em peso»

Pode-se adicionar ao veículo em gel do dentifrício qualquer agente de polimento adequado substancialmente insolúvel em água. Existe um número relativamente grande desses materiais conhecidas na técnica da especial idade. Os materiais representativos incluem, por exemplo, fosfato dicálcico, fosfato tricálci- ~ ·?1 %

cd, hidróxido de alumínio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, pirofosfato ds cálcio, sulfato de cálcio, bentonite, alumina, alumina hidratada, silicato de alumínio, silicatos de aircónio, sílica, incluindo as respectivas s adequadas misturas» Em geral, estes agentes de polimento constituirão uma proporção principal, em peso, dos ingredientes sólidos» 0 teor em agente de polimento é variável, mas constituirá geralmente até cerca de 75%, em peso, da composição total, geralmente cerca de 20 a 757»? no entanto, podem ser utilizadas quantidades ainda menores do agente de polimento»

Pode-se incorporar no veículo em gel qualquer agente tensio-activo ou material detersivo adequado» Esses materiais compatíveis são desejáveis para o fornecimento de propriedades detersivas e de formação de espuma, dependendo do tipo específico de material tensio-activo seleccionado» Estes detergentes são normalmente compostos orgânicos solúveis em água e podem ser de estrutura aniónica, não iónica ou catiónica» é preferível utili-zar detergentes orgânicos sintéticos ou. não saponifiçados solúveis em égua» Esses materiais detersivos adequados são conhecidos e incluem, por exemplo, os sais aniónicos solúveis em água de detergente de monoglicerídeo-monossulfato de ácido gordo superior (p»ex., monoglicerídeo-monossulfato de ácido gordo de coco e sódio), alquil superior-sulfatos (p«ex«, lauril-sulfato de sódio), alqui 1-ariI.-sulfanato <p»ex», dodecil-henzeno-sulfonato de sódio), ésteres de ácido gordo superior de 1,2-di--hidroKipro~ pano-sulfonato) e afins» Outros materiais tensio-activos adequados incluem materiais tensio-activos não iónicos, nomeadamente condensados de óxido de etileno com condensados de óxido de propileno de propileno glicol <"Pluronics").

θ'? — Α.. Λ·

Os vários materiais tensio-activos podem ser utilizados em qualquer quantidade adequada, geralmente de cerca ds @ss<fo a. cerca de 10%, em peso, a da preferência de cerca de 0,5 a 5%, em peso, da composição dentífrica»

Os produtos para usa oral do presente invento podem também conter reforçadores da activida.de antiplaca em quantidades mínimas até 5%, era peso., nomeadamente ácido polivinil-fosfónico, que se deposita nas superfícies dos dentes e inibe a adesão da placa à superfície.. 0 farnesol funciona por um mecanismo diferentes como agente antimicrobiano, ele inibe a reprodução bacteriana e, por conseguinte^ o desenvolvimento da placa» Por isso, os dois diferentes mecanismos para combate à placa podem ser complementares, revelando um efeito aditivo ou mesmo sinérgico.

Os produtos para uso oral deste invento podem também conter ingredientes convencionais como agentes corantes e de branqueamentos nomeadamente diénido de titãnio, materiais aroma-tizantes e/ou edulcorantes., fluoretos, nomeadamente fluoreto de sódio5fluoreto estanoso e monofluorofosfato de sódio» Estes ingredientes adicionais podem ser, cada um, adicionados ao dentifrício em quantidades mínimas de até 5%, em pesa* e de preferência até i%, desde que não interfiram com as propriedades antiplaca do produto final« A preparação oral pode também ser um líquido, nomeadamente u.ma solução para bochechar, contendo tipicamente 20 a 99%, em peso, de um álcool alifático inferior aquoso, tendo de preferência cerca de a 30%, em peso, de álcool, nomeadamente etanol, álcool n-propílico ou isopropílico, água e, muitas vezes, cerca de 5 a 35% de humectante» x‘ Tais preparações para usa oral são tipicamente aplica das pela operação de escovar os dentes com um dentifrício ou pasta dentífrica, ou de enxaguar segundos, ou, no caso de uma chupar ou mascar na cavidade ora a cavidade oral durante 3® a 9® pastilha, rebuçado ou goma, de 1, ou, no caso de um "spray" para a boca, de pulverizar as superfícies orais pelo menos uma vez por dia» As preparações para usa oral típicas do invento, que podem ser aplicadas desta maneira, são indicadas a seguir.

Exemplos s a i_· om pos i c oes oa r a soe nec na r

Percentagem, em peso

Ingrsdiente

Exemplo KSol·.)

Exemplo 2(Coneentrado) Àgua desioni zada 74,33® 8,58Θ Etanoi (95%) 1 u , !if@M 6®,000 Glicerina 10» 000 30,000 Lauril-sulfato de sódio 0 , JS0 0,20® Aromatizante 0,1 é>0 0,400 Ácido benzóico 0 , 100 ®, 4©!® Farnesol 0,080 ®,32® Sacarina de sódio 0,02® 0,0Q® "FD&C Blue"#i ísol. a i%) 0,0 1 0 0 , ®2@ pH = 3,2 ^ Diluído ls4 antes da utilização; torna-se turvo na diluição, a própria X* A solução para bochechar á preparada formando-se duas soluções separadas, uma solução etanólica contendo farnesol, ácido benzóico e aromatizante e uma solução aquosa contenda 1auri1-sulfato de sódio, glicerina, sacarina de sódio e corante, combinado-se as duas soluções com misturação, para completar a solução para bochechar.

Mais especificamente, o ácido benzóico, o farnesol e o aromatizante são dissolvidos em etanol e misturados durante cinco minutos. Num recipiente separado, o lauril-sulfato de sódio e a água são misturados lentamente durante cinco minutos. A glicerina, a sacarina e o corante são adicionados à solução de água e misturados durante cerca de 1€> minutos. Enquanto se procede à misturação da solução aquosa, a solução de álcool é lentamente adicionada a ela, misturando—se durante dez minutos. A composição para enxaguamento da boca resultante é um produto líquida e límpido. farnesol a $,@8% na ácido de 3,2 apre-comparação com as técnica da especia- A solução para bochechar contendo presença de €5,1% de ácido benzóico e a um pH senta uma excelente actividade antiplaca em soluções para bochechar antiplaca da anterior lidads, como revelado no Quadro IV.

Solução p/bochechar anti-placa

Ingrediente

Percentaaeffi.em pesa Âqu.a 46,28® Sarbitol a 7¾% 20,®«® Etanol a 95% 15,00® Glicerina 15,0®® Ácido polivinil-fosfénico 3,®®@ Lauril-sulfato de sódio ®,25® Farneso1 ®,16® "Pluronic F127"1 ®,1®® A rosna t i z an te 0, 1 ®® Acido benzóico ®,10® Sacarina de sódio ®,®1® pH - 3,8 * Condensado de óxido de etileno com condensados de óxido de propileno de propileno glicol.

Esta solução para bochechar é preparada de acordo coo o procedimento descrito no Exemplo 1, com a excepção de o ácido polivinil—fosfónico e o sorbitol serem dissolvidos na solução aquosa. 0 "Pluronic" é dissolvido na solução etanólica.

Esta solução para bochechar antiplacs também apresenta uma superior actividade antiplaca.

Examo1σ 4

So 1 uçSçl.p/bochechar anti-placa

Xnarediente Percsntaaem,< água 49 3 27Φ Sorbitol a 70'/. 2Φ,Θ00 Etanoi a 95% 15,©00 Slicerina 15,000 Lauril-sulfato de sódio 0,250 Farnesol 0 3 100 “Pluronic FÍ27" 0? 100 Aroma tisan te 0? 100 Acido bensóico © 3 1 €50 uiâCdr* ΧΠ& ds "SodiO 0,010 Corante “Caramel11 0,01©

pH

Esta solução para bochechar é preparada de acordo coo o procedimento descrito no Exemplo 3=

Esta solução para bochechar antiplaca também inibe a formação de placa na cavidade oral. \

Exemplo 5

Formu1acSo de um Dentifrício antiolaca I no red .tente Percen taqsm,, em pesa Sorbitol a 7®Z 3@,®00 Glicerina 20, 000 Agua 1B,3Θ7 "Zeodent í13"A i8,0®0 "Sylox 155i 2 5,500 Lauril—sulfato de sódio 2,500 Farnesol 1,000 Ácido benzóico Í , 000 H-rPO,, 1 , 0Θ0 Aroma t i z an te 0,900 Goma de xantano J 9 \J V i 10^ 0,500 NaF Θ, 243 Sacarina de sódio pH = 4,02 pH (pasta 3 si) = 3,62 | sílica abrasiva fornecida por J»W« sílica espsssante de &LR» Grace Co Hu.ber Co» 28 -

0 dentifrício é preparado formando—se primeiramente uma fase de gel, fazendo-se a dispersão da goma de Kantano em glicerinas e misturando-se durante cinco minutos. Os sais CNaF, sacarina de sódio, ácido benzóico e Tiu.-,.) s-ão adicionados à mistura de glicerina/santano e misturando—se durante outros cinco minutos. 0 sorbitol â lentamente adicionado à mistura, procedendo-se à misturação durante cnais dez minutos. A água é adicionada lenta-mente, seguindo-se Η^ΡΟΔ e misturando-se durante mais dez minutos. A resultante fase de gel é colocada numa misturadora a que se adiciona o agente de polimento ("Zeodent") e o “SyloK", e a misturação sob vácuo prossegue durante quinze minutos a elevada velocidade. 0 lauril—sulfato de sódio, o aromatizante e o farne— sal são introduzidos na misturadora, e misturados sob vácuo durante cinco minutos a uma velocidade haiK-a, obtendo-se deste modo o dentifrício antiplaca, que é embalado num recipiente adequado, isto é, tubos, latas de “spray“, etc. na presença de apresenta uma com o dentifrí- 0 dentifrício contendo VÁ de farnssoi de ácido benzóico a um pH ácido de 4,'52 excelente actividade antibacteriana em comparação cio sem farnesol, como mostrado no Quadro X.

Quadro

Valores do Dentifr CIM CConcentr»Inibitória r!ín«> feunoisvces vxscosus C pgffl) de farnesol ftmosrra

Dentifrício cora i

Dentifrício sem farneso]

Uma quantidade eficaz, p.ex., cerca de 0,05 a 0,2%, em peso, de um álcool de sesquiterpeno e cerca de 0,1 a 2,0%, em peso, de ácido benzóico ou outros aditivos, nomeadamente conservantes, p.ex», propiI—parabano, ácido dssidroacático, etc», e "Gantres", é também incorporada num veiculo inerte ou dissolvida num veículo adequado na formulação de pastilhas elásticas e pastilhas» 0 "Gantrez" pode ser substituído por outros policarbo— xilatos» De forma semelhante, o álcool de sesquiterpeno e ácido benzóico ou os outros aditivos são também incorporados num "spray" para a boca»

Exemplos„ά e /

Formulações de Soluções d/Bochechar c/Conservantes e "Gantrez

Exemplo 6 Exempla 7 % Peso % Peso 47 5 780 47 5 780 2Θ 5 000 20 3 000 12 3 500 12j500 10,000 103 000 7 3 000 *7 OíÇtC-h t J W 4** V 1 ? 920 i ,920 €5 250 0 3 200 0,200 0 3120 0,120 0,100 — — 0, 100 0 s 080 0,080 A A^A V Γ. v u) ·»· 0 5 050

Ingrediente

Agua 70% Sorbitol 95”» Etanol

Glicerina

Propileno glicol n San t rez 897"U xq.^13%)

Laur.il-sulfato de sódio

Dodeci1-benseno-sulfonato A roma tizante P r o p i 1 - pa r a ben o

Acida desidroacética

Farnesol “Pluronic F127" iam

Estas formulações de soluções para bochechar apreserr uma superior actividade antiplaca.

Uma fórmula típica de pastilha contem os segui! :es 5 ss ϊ totais percentagem, em peso, com base no peso 75% a 98% Açúcar 1% a 20% Xarope de Milho 0,1% a 1% óleo Aromatizamte 0% a 0,03% Corante(s) 0,1% a 5% Lubri ficante p/Comprimidos e,2% a 2% ·£»/« Agua 0,05% a 0 r, 2% Álcool de Sesquiterpeno 0,1% a 2,0% Acido Benzóico

Pode-se também formular tun rebuçado, comprimido, sem açúcar para incluir a combinação sinérgica de álcool de sesqui-terpeno s ácido benzóico, que formam d agente antipiaca deste invento. Para produtos deste tipo, que normalmente conttm sorbit-ol em pó em vez de açúcar, os edulcorantes sintéticos são misturados com o sorbitol em pó e adicionam-εε a seguir aromati-zanteís), coranteCs) s um lubrificante para comprimidos. 0 conj un to da fórmula jb l"í roduzido numa máquina de fazer comprimi- dos, que molda o pr oduto final. Um rebuçado típico, sem açúcar. em forma de comprimido. contem os seguintes ingredientes, em pers_entaytísn , wm peso , uuílí base no peso da formulação totais 98% a 9Q cr*/ T T 5 U/s Sorbitol 0,1% a 0,9% Aromati zante ís) 0% a 0,02% Edulcorantes Sintéticos 0% a 0,03% CoranteCs) 0,5% a 1% Lubrificante p/Comprimidos 5 *:7 S Á 0,27% Álcool de Sesquiterpeno Θ?01% a 2,0% Acido Benzóico

Podem-se evidentemente utilizar muitas variações dos procedimentos descritos para preparar rebuçados comprimidos»

Uma pastilha elástica típica pode conter os seguintes ingredientes,, em percentagem., em peso, na base da formulação total da pastilhas I n q r ad i en tas

Percentagem» em peso

Base de Goma Be cerca de 10Λ a cerca de 40% Sacarose De cerca de 5€i% a cerca de 70% Xarope de Milho ou Glucose De cerca de 10% a cerca de 20% Material ftromatizante Be cerca Π r-. US1 0,4% a cerca da 5% Álcool de Sesquiterpeno De cerca de 0?05%a cerca de 0,: Ácido Benzóico De cerca de V tf 2 /u a cerca de j-j j

Uma formulação alternativa de uma pastilha elástica é a seguintes

Inorsdientes Percen taaam„ em oe-=o Base de Goma Be cerca de 10% a cerca de 50% Agente Ligante De cerca de 3% a cerca de 10%

Agente de bnchimento (Sorbitol,Hanitol ou sua combinação) Edulcorante artificial e Be cerca cte 5% a cerca de S0% Material Aromatizar!te Be cerca de €*,!% a cerca de 5% Álcool de Sesquiterpeno De cerca de 0?5%a cerca de 0S2% Ácido Benzóico Be cerca de €3S1% a cerca de 2;,€>%

Nalgumas pastilhas elásticas sem açúcar-;, utiliza-se, como .ingrediente ligante, uma solução de sorbitol em água contendo de cerca de 10% a cerca de 8€>%, de preferência de cerca de 5®% a cerca de 75%, em pese», de sorbitol em Ho0= Noutras utiliza-se um sistema de goma acácia-em-água contendo de cerca de 3®% a cerca de 60%, de? preferência de cerca de 45% a cerca de 5®%, em peso, de pó de goma acácia»

As formulações das pastilhas elásticas anteriores sSo apenas exemplos» Muitas outras formulações são descritas na técnica da especial idade, e tais formulações podem ser utilizadas para levar este inventa à prática» é também possível preparar um aceitável produto na forma de pastilha elástica contendo uma base de goma, um material aromatizante e uma combinação de álcool de sesquiterpeno - ácido benzóico, de acordo com as instruções deste inventa» 0 ingrediente atrás referido nas- formulações por apenas “base de goma" é susceptíveX de muitas variações» Em geral, uma base de goma é preparada por aquecimento e homogeneização de vários ingredientes, nomeadamente gomas naturais, resinas sintéticas, ceras, plastificantes, etc» numa maneira bem conhecida na técnica da especialidade» SSo exemplos típicos dos ingredientes encontrados numa pastilha elástica substâncias para mastigar de origem vegetal, tais como chicle, goma coroa, nispero, residinha, jelutong, pendare, perillo, goma-guta, tunu, etc»5 substâncias para mastigar de origem sintética, tais como polímero de butadie-no-estireno, copolímero de isofautilenoisopropsno, parafina, cera de petróleo, polietileno, poli-isobutileno, polivinilacetato, etc»; plastificantes, tais como lanolina, ácido esteárico, estearato de sódio, estearato de potássio, etc» ν

Embora este invento tenha sido descrito com relação a exemplos espec£ficoss será evidente para um perito na técnica da especialidade que poderio ser feitas várias modificações dentro do Smbito do invento.

Claims (3)

1. REIVINDICfiCSES 11 = - Processo para a preparação de uma composição, para uso oral, antiplaca, de sabor agradável e que não provoca manchas, caracterizado por se incluir na referida composição, como principal agente anti-placa, um composto aromatizanie à base de álcool de sesquiterpeno, tendo uma actividade antimicrobiana contra as bactérias causadoras da placa dental, em pequenas concentrações de cerca de a 1,0%, em peso, na presença de cerca de @,1 a 2,0%, em peso, da pelo menos um aditivo seleccio-nado do grupo formado por ácido benzóico, um conservante orgânico, um carboxilato polimérico linear aniónico e um policarboxila-to aniónico de ligação cruzada, num veículo oral tendo um pH de cerca de 3 a 5« ã reivindicação i, carac-de álcool de sesquiterpeno por farnesol, nerolidol, 21» ~ Processo de acordo com terizado por o agente antiplaca â base ser seleccionado do grupo formado bisaboio1 e santalai.
2. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 1, csrac-terizado por o veículo oral da referida composição em forma de solução para lavagens da boca ser um álcool alifático inferior aquoso.
3. 41. - Processo de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado por se incluir ainda no referido veiculo oral um humectante» 51» - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac— terizado por o veículo oral da referida composição em forma de % dentifrício

   r.6 - er um veículo dental contendo líquidos consiituídos por água e humectantes, e sólidos constituídos por um agente gelificante. óâ. - Processo de acordo com a reivindicação 4? carsc-tsrizado por se incluir ainda no referido veículo oral um agente tensio-activo aniónico» 7ãa - Processo de acorda com a reivindicação 1, carac-teriçado por o veículo oral da referida composição em forma de solução concentrada para lavagens da boca ser um álcool alifático inferior aquoso e humectante. terizado cerca ds 8â. - Processo de acordo com a reivindicação ó, carac-por se incluir na referida solução para lavagens da. boca Θ,®8% de farnssol s cerca de ®,1% de ácido benzóico. terizado cerca de 9ã. ~ Processo de acordo com a reivindicação ó, carac— por se incluir na referida solução para lavagens da boca 0,16% de farnesol e cerca de Θ,1% de ácido benzóica. l®ã» - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se inclui r ainda no referido veículo dental um agente de polimento insolúvel em água. 111. - Processo de acordo com a revindicação 10, caracterizado por se incluir no referido dentifrício cerca de 1,0% de farnesol ; e cerca de 1,0% de ácida benzóico. 12â» - Processo ds acordo com a reivindicação y caracterizado por se incluir na referida solução para lavagens da boca cerca de Θ,05% de farnesol e cerca de ®?i% de propilparabeno. 7 - * 7 - * acorda com referida sol cerca de í% a reivindicação 3,, uç:'ão para lavagens da , de ácido desidroacé- 13ã« ~ Processo de caracterizado por se incluir na boca cerca θ,ΘοΧ de farnesol e tico» 14ã. - Proces caracterizado por se inc boca cerca de @ , 05% de meti1-viní1ico~anidrido so de acordo com a reivindicação 3, luir na referida solução para lavagens da farnesol e @,13% de copolimero de éter maleico. 15ã* - Processo de acordo com a reivindicação caracteri zado boca cerca de por se incluir na referida solução para @?05% de farnesol s 0,2% de um polimero lavagens da c ar boai v i nílico. Lisboa, de Setembro de 1990

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