DE60004998T2

DE60004998T2 - Synergistische antibakterielle kombination

Info

Publication number: DE60004998T2
Application number: DE60004998T
Authority: DE
Inventors: M. Harsh TRIVEDI; M. Susan HERLES; H. Lori SZELES; Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Current assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 2000-06-14
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2020-06-15
Also published as: AU761558B2; HK1044889B; EP1185237B1; JP2003501454A; EP1185237A1; MXPA01012968A; AR024370A1; WO2000076470A1; CN1370064A; BR0011623A; US6165447A; AU5610100A; ATE248579T1; MY123532A; CN1182831C; TWI229606B; CA2376851A1; DOP2000000017A; DE60004998D1; DK1185237T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine synergistische antibakterielle Kombination aus nicht-kationischem halogeniertem Hydroxydiphenylether und hydriertem Lupulon, das aus Bierhopfen stammt, und insbesondere eine oral anwendbare Zusammensetzung, die eine solche Kombination enthält, die eine wesentlich erhöhte antibakterielle Wirkung gegen Plaque verursachende Mundbakterien zeigt.
2. Stand der Technik
Es ist schwierig, die Wirksamkeit antibakterieller Mittel bei Einbringung in irgendeinen Abgabeträger und insbesondere in oral anwendbaren Zusammensetzungen vorherzusagen. Zahnplaque ist beispielsweise eine weiche Ablagerung, die sich auf Zähnen bildet, im Unterschied zu Zahnstein, der eine harte calcifizierte Ablagerung auf Zähnen ist. Im Unterschied zu Zahnstein kann sich Plaque auf jedem Teil der Zahnoberfläche bilden, insbesondere am Zahnfleischsaum, und Plaque führt zum Auftreten von Zahnfleischentzündung (Gingivitis). Kationische antibakterielle Verbindungen, wie Chlorhexidin, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, sind im Stand der Technik als antibakterielle Antiplaquemittel in oral anwendbaren Zusammensetzungen verwendet worden. Solche Mittel sind jedoch im Allgemeinen nicht wirksam, wenn in der oral anwendbaren Zusammensetzung auch anionisches Tensid vorhanden ist, das zur wirksamen Leistung von oral anzuwendenden Zusammensetzungen wie Zahnpasta und Mundspülungen erforderlich ist.
Nicht-kationische antibakterielle Materialien sind mit anionischen Tensiden in oral anwendbaren Zusammensetzungen verträglich, und nicht-kationische halogenierte Hydroxydiphenylether, wie Triclosan, sind effektiv in kommerziellen, oral anwendbaren Zusammensetzungen als antibakterielle Antiplaquemittel verwendet worden, wenn sie mit neutralen Bestandteilen wie Feuchthaltemitteln, Poliermitteln und Verdickungsmitteln gemischt werden, die konventionellerweise zur Formulierung von oral anwendbaren Zusammensetzungen verwendet werden. Trotz der antibakteriellen Wirkung von Triclosan besteht auf dem Sektor der oral anwendbaren Zusammensetzungen ein stetes Interesse an antibakteriellen Mitteln, die mit anionischen Tensiden verträglich sind und die Wirksamkeit nicht-kationischer halogenierter Hydroxydiphenylether wie Triclosan verbessern.
Zusätzlich zu Triclosan sind in der Technik auch ß-Säuren, die auch als Lupulone bekannt sind und aus Bierhopfen stammen, dafür bekannt, dass sie in oral anwendbaren Zusammensetzungen antibakterielle Wirkung zeigen. Die US-A-3 932 603 offenbart beispielsweise, dass Hopfenextraktharze, wie Lupulon und Humulon, als antimikrobielle Mittel gegen kariogene Streptokokken wirksam sind. Die US-A-5 370 863 offenbart oral anwendbare Zusammensetzungen, die Hopfensäuren enthalten, die gram-positive Bakterien und Plaquebildung und Periodontalerkrankungen inhibieren.
Die β-Säuren inhibieren bekanntermaßen auch das Wachstum von Nahrungsmittelpathogenen, wie Listeria monocytogenes (US-A-5 286 506; US-A-5 455 038). Zusätzlich inhibiert die hydrierte Form, Hexahydrolupulon, das Wachstum bestimmter Lactobacillen (US-A-5 082 975). Hydrierte Lupulone scheinen aktiver und stabiler zu sein als ihre nicht-hydrierten Stammverbindungen. Hexahydrocolupulon wird beispielsweise für stärker antibakteriell wirksam als Colupulon gehalten, während sich Hexahydrolupulon als stabiler als Lupulon erwiesen hat. Hexahydrocolupulon kann durch die chemische Hydrierung von Colupulon unter Verwendung einer Reihe von Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind. Die Hydrierung kann beispielsweise mit Platin(IV)oxid als Katalysator bewirkt werden, wie von Riedl (Ber. 89: 1863 (1956)) oder Carson (J. Am. Chem. Soc. 73: 1850 (1951)) beschrieben wurde. Ein Verfahren zur Herstellung von Hexahydrolupulon ist in der US-A-5 082 975 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist erfindungsgemäß unerwarteterweise gefunden worden, dass eine Kombination eines nicht-ionischen halogenierten Hydroxydiphenylethers, wie Triclosan, und eines hydrierten Lupulons synergistisch wirksam zur Inhibierung des Wachstums gram-positiver Bakterien sind, wie A. viscosus. In einer Ausführungsform, in der die Kombination einer oral anwendbaren Antiplaquezusammensetzung, die oral akzeptablen Träger und eine gegen Plaque wirksame Menge umfasst, in der Kombination vorhanden ist, wird eine verstärkte Rntiplaquewirkung beobachtet, die über die additive antibakterielle Wirkung des individuellen nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylethers oder hydrierten Lupulons weit hinausgeht. Wie im Folgenden gezeigt wird, sind Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon besonders wirksam, wenn sie in Kombination mit nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylethern wie Triclosan verwendet werden.
Die Tatsache, dass halogenierte Hydroxydiphenyletherverbindungen wie Triclosan als sicher und effektiv zur Verwendung in einer Vielzahl von Mundpflege- und Körperpflegeprodukten zugelassen sind, und dass die hydrierten Lupulone Materialien von Lebensmittelqualität sind, legt nahe, dass diese Verbindungen beide als Bestandteile in täglich zu verwendenden Mundhygieneprodukten, wie Zahnpflege- und Mundspülungsformulierungen, sowie Körperpflegeprodukten, wie Salben, Cremes oder Lotionen, geeignet sind.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
In die Bedeutung des Begriffes "hydriertes Lupulon" sind hydrierte Lupulone, Derivate und Analoga davon sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon eingeschlossen. Zur Durchführung der vorliegenden Erfindung sind Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon bevorzugte Lupulone.
Typische Beispiele für nicht-kationische halogenierte Diphenylether, die unter dem Gewichtspunkt der Wirksamkeit, Sicherheit und Formulierung besonders erwünscht sind, sind 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether (Triclosan) und 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether.
Die antibakterielle Kombination von hydriertem Lupulon und nicht-kationischem halogeniertem Diphenylether kann der Mundhöhle oder der Haut in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in gelöstem oder suspendiertem Zustand verabreicht werden.
Wenn der nicht-kationische halogenierte Hydroxyphenylether und das hydrierte Lupulon zur Herstellung von oral anwendbaren Zusammensetzungen wie Zahnpflegemitteln und Mundspülungen verwendet werden, wird jedes Mittel in einer ungiftigen, gegen Plaque wirksamen Menge in die oral anwendbare Zusammensetzung eingebracht, in der Regel im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 2 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,02 bis etwa 1 Gew.-%. Eine Mischung hydrierter Lupulone, nämlich Hexahydrolupulon (35 Gew.-%) und Hexahydrocolupulon (65 Gew.-%) ist kommerziell von Haas Hop Products, Washington, D. C., USA, erhältlich.
Um die synergistische antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination der antibakteriellen Mittel weiter zu erhöhen, kann der oral anwendbaren Zusammensetzung ein die antibakterielle Wirkung steigerndes Mittel zugesetzt werden. Die Verwendung solcher die antibakterielle Wirkung steigernden Mittel in Kombination mit nicht-kationischen antibakteriellen Verbindungen ist in der Technik bekannt, wie beispielsweise aus der US-A-5 188 821 und der U5-A-5 192 531.
Die erfindungsgemäß bevorzugten, die antibakterielle Wirkung steigernden Mittel schließen natürliche oder synthetische anionische Polycarboxylate mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 bis etwa 5 000 000, vorzugsweise etwa 30 000 bis etwa 500 000 ein. Synthetische anionische Polycarboxylate werden im Allgemeinen in Form ihrer freien Säuren oder vorzugsweise par tiell oder insbesondere vollständig neutralisierten, wasserlöslichen Alkalimetall- (z. B. Kalium und vorzugsweise Natrium-) oder Ammoniumsalze verwendet. Bevorzugt sind 1 : 4- bis 4 : 1-Copolymere von Maleinsäureanhydrid oder -säure mit einem anderen polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Monomer, vorzugsweise Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid mit einem Molekulargewicht (M_w) von etwa 30 000 bis etwa 1 000 000, am meisten bevorzugt etwa 30 000 bis etwa 500 000. Diese Copolymere sind beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Gantrez AN 139 (Molekulargewicht 500 000), AN 119 (Molekulargewicht 250 000) und vorzugsweise Gantrez 5–97 pharmazeutische Qualität (Molekulargewicht 70 000) von GAF Corporation erhältlich.
Andere anionische Polycarboxylate, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen die 1 : 1-Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Ethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, N-Vinyl-2-pyrrolidon oder Ethylen ein, wobei letzteres beispielsweise als Monsanto EMA" Nr. 1103, Molekulargewicht 10 000, und Sorte 61 erhältlich ist, und 1 : 1-Copolymere von Acrylsäure mit Methyl- oder Hydroxyethylmethacrylat, Methyl- oder Ethylacrylat, Isobutylmethacrylat, Isobutylvinylether oder N-Vinyl-2-pyrrolidon.
Weitere funktionierende brauchbare Polycarboxylatverbindungen schließen Copolymere von Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Isobutylen oder Ethylvinylether, Polyacryl-, polykationischen und Polymaleinsäuren und Sulfonacryloligomere mit einem Molekulargewicht so niedrig wie 1000 ein, das unter der Handelsbezeichnung Uniroyal ND-2 erhältlich ist.
Ebenfalls zur Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind die sogenannten Carboxyvinylpolymere, die kommerziell beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Carbopol 934, 940 und 941 von B. F. Goodrich erhältlich sind, wobei die Polymere aus kolloidal wasserlöslichem Polymer von Polyacrylsäure, vernetzt mit etwa 0,75% bis etwa 2,0% Polyallylsucrose oder Polyallylpentathiol als Vernetzungsmittel bestehen, oft mit Molekulargewichten bis zu 4 bis 5 Millionen oder mehr.
Das die antibakterielle Wirkung steigernde Mittel wird, falls es in der oral verwendbaren Zusammensetzung verwendet wird, in Gewichtsmengen von etwa 0,05 bis etwa 5%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 3% in die Zusammensetzungen eingebracht.
Fluoridionen könne auch in die erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen eingeschlossen werden, um eine Antikarieswirkung zu liefern. Zu diesen Materialien gehören anorganische Fluoridsalze, wie lösliche Alkalimetallfluoridsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Natriummonofluorphosphat und Natriumhexafluorsilikat. Alkalimetall- und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphat und Mischungen davon sind bevorzugt.
Die Menge an Fluor lieferndem Salz liegt in der oral anwendbaren Zusammensetzung bei einer Konzentration von etwa 0,0005 bis etwa 3,0 Gew.-%. Irgendeine Mindestmenge dieses Salzes kann verwendet werden, es ist jedoch bevorzugt, ausreichend Fluoridsalz zu verwenden, um etwa 300 bis 2000 ppm, insbesondere etwa 800 bis etwa 1500 ppm Fluoridion freizusetzen.
Die oral anwendbare Zusammensetzung kann eine Lösung von Bestandteilen, wie eine Mundspülung, oder ein halbfestes Material sein, wie eine Zahnpasta oder Gelzahnpflegemittel, oder Kaugummi oder eine feste Lutschpastille.
Gemäß dem Aspekt dieser Erfindung, bei dem die oral anwendbare Zusammensetzung ein Gel oder eine Paste ist, ist ein oral akzeptabler Träger einschließlich einer Wasserphase mit Feuchthaltemittel vorhanden, das vorzugsweise Glycerin oder Sorbitol oder Alkylenglykol, wie Polyethylenglykol oder Propylenglykol ist, wobei Wasser in der Regel in einer Menge von etwa 15 bis 40 Gew.-% vorhanden ist und Glycerin, Sorbitol und/oder Alkylenglykol (vorzugsweise Propylenglykol) in der Regel insgesamt etwa 20 bis 75 Gew.-% der oral anwendbaren Zusammensetzung stellen, normalerweise etwa 25 bis 60 Gew.-%.
Wenn die oral anwendbare Zusammensetzung im wesentlichen von halbfester oder pastöser Beschaffenheit ist, wie eine Zahnpasta oder ein Gel, kann der Zahnpflegeträger ein im Dentalbereich akzeptables Poliermaterial enthalten, wie Natriumbicarbonat oder wasserunlösliches Poliermaterial, wie Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat, dihydratisiertes Dicalciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumsilikat, hydratisiertes Aluminiumoxid, calciniertes Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Bentonit und Mischungen davon.
Das Poliermaterial ist im Allgemeinen in der Pasten- oder Gelzusammensetzung in Gewichtskonzentrationen von etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-% bis etwa 30 Gew. –% in einem Gel und etwa 25 Gew. –% bis etwa 60 Gew. –% in einer Paste vorhanden.
Zahnpasten sowie Gelzahnpflegemittel enthalten in der Regel ein natürliches oder synthetisches Verdickungsmittel oder Geliermittel in Anteilen von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 Gew.-%. Geeignete Verdickungsmittel oder Geliermittel schließen Irish Moos, iota-Carrageen, kappa-Carrageen, Gum Tragakanth, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxyethylpropylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose ein.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung, wobei die oral anwendbare Zusammensetzung von im Wesentlichen flüssiger Beschaffenheit ist, wie ein Mundwasser oder eine Mundspülung, ist der Träger in der Regel eine Wasser-Alkohol-Mischung. Das Gewichtsverhältnis von Wasser zu Alkohol ist im Allgemeinen im Bereich von etwa 3 : 1 bis 10 : 1 und vorzugsweise etwa 4 : 1 bis etwa 6 : 1. Der Alkohol ist ein nicht-toxischer Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol. Ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbitol oder ein Alkylenglykol, wie Polyethylenglykol oder vorzugsweise Propylenglykol, kann in einer Menge von etwa 10 bis 30 Gew.-% vorhanden sein. Mundspülungen enthalten in der Regel etwa 50 bis 85 Gew.-% Wasser, etwa 0 bis 20 Gew.-% nicht-toxischen Alkohol und etwa 10 bis 40 Gew.-% des Feuchthaltemittels.
Tenside werden in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet, um verbesserte prophylaktische Wirkung zu erreichen und das Erreichen gründlicher und vollständiger Verteilung des 4-alkoxysubstituierten 2-Hydroxybenzophenols als antibakterielles Mittel in der Mundhöhle zu unterstützen. Das Tensidmaterial ist vorzugsweise anionisch, geeignete Beispiele hierfür schließen wasserlösliche Salze von höheren Fettsäuremonoglyceridmonosulfaten, wie das Natriumsalz des monosulfatierten Monoglycerids von hydrierten Kokosfettsäuren, höhere Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat, höhere Alkylsulfoacetate, höhere Fettsäureester von 1,2-Hydroxypropansulfonat und die im Wesentlichen gesättigten, höheren aliphatischen Acylamide niederer aliphatischer Aminocarbonsäureverbindungen, wie jene mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl- oder Acylresten und Alkoyltaurine und dergleichen ein. Beispiele für die zuletzt genannten Amide und Taurate sind N-Lauroylsarcosin und die Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myriystoyl- oder N-Palmitoylsarcosin, das im wesentlichen frei von Seife oder ähnlichen höheren Fettsäurematerial sein soll, sowie N-Methyl-N-kokoyl- (oder oleoyl- oder palmitoyl)-taurine.
Es kann auch irgendein geeignetes Geschmacks- oder Süßungsmaterial verwendet werden. Beispiele für geeignete aromatisierende Bestandteile sind aromatisierende Öle, z. B. Öl von Spearmint, Pfefferminz, Wintergrün, Sassafras, Nelke, Salbei, Eukalyptus, Zimt, Zitrone und Orange sowie Methylsalicylat. Geeignete Süßungsmittel schließen Sucrose, Laktose, Maltose, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin, Aspartylphenylalaninme thylester, Saccharin und dergleichen ein. Geeigneterweise können Aroma- und Süflungsmittel jeweils oder zusammen etwa 0,1 bis 5% oder mehr der Zubereitung ausmachen.
Antizahnsteinmittel, wie Natriumtripolyphosphat, Tetrakalium- oder Tetranatriumpyrophosphat oder Mischungen davon, können in den erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 8 Gew.-% vorhanden sein.
Auch können Mittel zur Verringerung der Empfindlichkeit von Zähnen, wie Kaliumchlorid, Kaliumnitrat und Kaliumcitrat, in die erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen in Konzentrationen von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% eingeschlossen werden.
In die erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen können verschiedene andere Materialien eingebracht werden, einschließlich Konservierungsmitteln, wie Natriumbenzoat, Vitamine und Chlorophyllverbindungen. Diese Hilfsstoffe werden, falls vorhanden, in Mengen in die Zusammensetzungen eingebracht, die die gewünschten Eigenschaften und Charakteristika nicht wesentlich nachteilig beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem die Bestandteile geeignet gemischt werden. Bei der Zubereitung einer Mundspülung wird beispielsweise die Kombination aus nicht-kationischem halogeniertem Hydroxyphenylether und hydriertem Lupulon als antibakterielles Mittel in einer Mischung von Bestandteilen dispergiert, z. B. Alkohol, Feuchthaltemittel, Tenside, und Aroma werden dann zugegeben und gemischt. Die Bestandteile werden dann unter Vakuum etwa 15 bis 30 Minuten lang gemischt. Das resultierende Spülungsprodukt wird dann verpackt. Zahnpflegemittel werden in ähnlicher Weise hergestellt, wobei im letzten oder vorletzten Schritt weitere Verdickungsmittel und Poliermittel zugefügt werden.
Die erfindungsgemäße antibakterielle Kombination kann in Pastillen oder in Kaugummi oder andere Produkte eingebracht werden, z. B. durch Rühren in warme Gummibasis oder Beschichten der äußeren Oberfläche einer Gummibasis, wobei Beispiele, die genannt werden können, Jeluton, Kautschuklatex und Vinylitharze, wünschenswerterweise mit konventionellen Plastifizierungsmitteln oder Weichmachern, Zucker oder anderen Süßungsmitteln oder Kohlehydraten wie Glukose, Sorbitol und dergleichen einschließen.
Der Träger oder das Trägermaterial in einer Tablette oder Pastille ist ein nicht kariogener, fester, wasserlöslicher, mehrwertiger Alkohol (Polyol), wie Mannitol, Xylitol, Malitol, hydriertes Stärkehydrolysat, hydrierte Glukose, hydrierte Disaccharide oder hydrierte Polysaccharide, in einer Menge von etwa 90 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung. Salze, wie Natriumbicarbonat, Natriumchlorid Kaliumbicarbonat oder Kaliumchlorid können den Polyolträger ganz oder teilweise ersetzen. Tablettierschmierstoffe können in geringen Mengen von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% in die Tabletten- oder Pastillenformulierung eingebracht werden, um die Zubereitung sowohl der Tabletten als auch der Pastillen zu erleichtern. Geeignete Schmierstoffe schließen pflanzliche Öle wie Kokosöl, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Talkum, Stärke und Carbowachs ein.
Pastillenformulierungen enthalten etwa 2% Gummi als Barrieremittel, um eine glänzende Oberfläche zu liefern, in Unterschied zu einer Tablette, die eine glatte Oberflächenbeschaffenheit zeigt. Geeignete nicht-kariongene Gummis schließen kappa-Karrageen, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergleichen ein.
Die Pastille oder Tablette kann gegebenenfalls mit Beschichtungsmaterial beschichtet sein, wie Wachsen, Schellack, Carboxymethylcellulose, Polyethylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder kappa-Karrageen, um die Zeit weiter zu verlängern, die die Tablette oder Pastille zur Auflösung im Mund braucht. Die unbeschichtete Tablette oder Pastille löst sich langsam auf und liefert eine verzögerte Freisetzungsgeschwindigkeit der aktiven Bestandteile von etwa 3 bis 5 Minuten. Demnach bewirkt die erfindungsgemäße Feststoffdosis-Tabletten- und Pastillenzusammensetzung eine relativ längere Kontaktdauer der Zähne in der Mundhöhle mit den aktiven Bestandteilen.
Zur topischen Verabreichung auf die Epidermis kann die antibakterielle Kombination aus nicht-kationischem halogeniertem Hydroxydiphenylether und hydriertem Lupulon zu Salben, Cremes oder Lotionen formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Färbungsmittel.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, soll die Erfindung jedoch nicht darauf begrenzen. Alle hier und in den angefügten Ansprüchen genannten Mengen und Anteile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.
Beispiel
Die Bestandteile einer Spülungsformulierung (Zusammensetzung A), die sowohl Triclosan als auch eine Mischung hydrierter Lupulone, Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon, nachfolgend als "HHBA" bezeichnet, enthielt, wurde hergestellt, und die Bestandteile für Zusammensetzung A sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt. Zu Vergleichszwecken wurde die gleiche Spülungsformulierung, in der entweder Triclosan oder HHBA fehlte, sowie ein Placebo hergestellt, in der keine der Verbindungen anwesend war. Die Bestandteile dieser Vergleichszusammensetzungen sind auch in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Mischung aus Hexahydrolupulon (35 Gew.-%) und Hexahydrocolupulon (65 Gew.-%).
Die in Tabelle I aufgeführten Spülungszusammensetzungen wurden unter Verwendung eines mikrobiologischen Assays getestet, nämlich der minimalen inhibierenden Konzentration (Minimum Inhibitory Concentration; MIC) und der Inhibierung des Bakterienwachstums auf Hydroxyapatitscheiben.
Das gram-positive Mundbakterium Actinomyces viscosus wurde routinemäßig über Nacht in Tryptikase-Sojabouillon (Difco Labs, Detroit, MI, USA) bei 37°C gezüchtet. Eine Gram-Färbung der Kulturen wurde hergestellt, um die Reinheit der Kulturen vor dem in vitro-Testen der Spülzusammensetzung zu ermitteln.
MIC-ASSAY
Der Bakterienstamm, der 18 Stunden bei 37°C in Tryptikase-Sojabouillon (TSB) gezüchtet worden war, wurde in frischer Bouillon verdünnt, um seine optische Dichte vor den MIC-Bestimmungen zwischen 0,1 und 0,2 Absorptionseinheiten bei 610 nm einzustellen.
Die MIC der Spüllösung wurde in TSB verdünnt und unter Verwendung des Mikrotiterformats gemäß Standardverfahren ermittelt (Manual of Clinical Microbiology, 1995). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
INHIBIERUNG DES BAKTERIENWACHSTUMS AUF HYDROXYAPATITSCHEIBENASSAY
Die Antiplaquewirkung der Spülungen wurde durch einen Wachstumsinhibierungstest mit A. viscosus unter Verwendung von Hydroxyapatitscheiben bewertet, die mit der Spülung behandelt wurden, und das Bakterienwachstum wurde durch Messen der optischen Dichte bei 610 nm nach 2 Stunden und 24 Stunden nach Behandlung der Scheiben aufgezeichnet. In diesem Test wurde die Hydroxyapatitscheibe in ein Teströhrchen getan, das geklärten menschlichen Speichel enthielt, und über Nacht bei 37°C inkubiert. Danach wurde der Speichel aus dem Röhrchen entfernt und durch Spüllösung ersetzt und 0,75 Stunden bei 37°C inkubiert, danach wurde die Scheibe in ein transparentes Kunststoffröhrchen gegeben, das Bakterienstämme enthielt, die in TSB auf eine OD von 0,2 bei 610 nm verdünnt worden waren. Die Ergebnisse des mikrobiologischen Assays sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
Tabelle II
Obwohl die in Tabelle II wiedergegebenen MIC-Ergebnisse zeigen, dass die HHBA-Spülung (Zusammensetzung C) gegen A. viscosus wirkte, lieferte die Spülungszusammensetzung, die sowohl Triclosan als auch HHBA enthielt (Zusammensetzung A), eine MIC, die 5-bis 10-mal unter derjenigen von Spülungen lag, die nur Triclosan oder HHBA allein enthielten (Zusammensetzungen B und C) .
Tabelle III
Die in Tabelle III wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, dass die Spülung Zusammensetzung A, die sowohl HHBA als auch Triclosan enthielt, bessere antibakterielle Aktivität als Spülungen mit entweder Triclosan oder HHBA allein nach 2 Stunden und 24 Stunden nach der Behandlung lieferte.
Eine Bestimmung des Werts der fraktionalen inhibierenden Konzentration (fractional inhibitory concentration; FIC) aus den in Tabelle II wiedergegebenen Ergebnissen zeigen synergistische antibakterielle Aktivität, die aus der Kombination von Triclosan und HHBA resultiert.
Der FIC-Wert (fraktionale inhibierende Konzentration) wird zur Angabe der synergistischen Aktivitäten verwendet und ist in L. B. Quesnel, A. R. Al-Naijar und P- Buddhavudhikrai in Journal of Applied Bacteriology, 1978, Band 45, Seiten 397 bis 405, L. O. Garrod, H. P. Lambert, F. O'Grady und P. M. Waterwarth in Antibiotic and Chemotherapy, Seiten 282 bis 286 und 514 bis 518 beschrieben.
FIC legt nahe

<= 0,7 Synergismus

1 +/- 0,3 Additiv

>= 1,3 Antagonismus
Basierend auf dieser Formel ist die FIC von Triclosan + HHBA 0,373, was angibt, dass die Kombination eine synergistische Wirkung als antibakterielle Mischung zeigt.

Claims

Oral anwendbare, Antiplaque-Zusammensetzung, die einen oral akzeptablen Träger und eine gegen Plaque wirkende Menge einer Kombination aus einem nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylether und einem hydrierten Lupulon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der nichtionische halogenierte Diphenylether in der oral anwendbaren Zusammensetzung in einer Menge im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 2,0 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die nichtionische halogenierte Diphenyletherverbindung Triclosan ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das hydrierte Lupulon in der Zusammensetzung in einer Menge im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 2 Gew.-% vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das hydrierte Lupulon Hexahydrolupulon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das hydrierte Lupulon Hexahydrocolupulon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das hydrierte Lupulon eine Mischung aus Hexahydrocolupulon und Hexahydrolupulon ist.
Antibakterielle Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Kombination aus einem nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylether und einem hydrierten Lupulon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der die nicht-kationische halogenierte Diphenyletherverbindung Triclosan ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das hydrierte Lupulon Hexahydrolupulon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der die hydrierte Lupulonsäure Hexahydrocolupulon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das hydrierte Lupulon eine Mischung aus Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon ist.
Verwendung einer Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame antibakterielle Menge einer Kombination aus einem nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylether und einem hydrierten Lupulon umfasst, zur Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung des Wachstums Gram-positiver Bakterien.
Verwendung nach Anspruch 13, bei der nichtionische halogenierte Diphenylether in dem Träger in einer Menge im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 2,0 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 13, bei der die nichtionische halogenierte Diphenyletherverbindung Triclosan ist.
Verwendung nach Anspruch 13, bei der das hydrierte Lupulon in dem Träger in einer Menge im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 2,0 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 13, bei der das hydrierte Lupulon Hexahydrolupulon ist.
Verwendung nach Anspruch 13, bei der das hydrierte Lupulon Hexahydrocolupulon ist.
Verwendung nach Anspruch 13, bei der das hydrierte Lupulon eine Mischung aus Hexahydrocolupulon und Hexahydrolupulon ist.