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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindung
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Diese Erfindung betrifft eine synergistische
antibakterielle Kombination aus nicht-kationischem halogeniertem
Hydroxydiphenylether und hydriertem Lupulon, das aus Bierhopfen
stammt, und insbesondere eine oral anwendbare Zusammensetzung, die
eine solche Kombination enthält,
die eine wesentlich erhöhte
antibakterielle Wirkung gegen Plaque verursachende Mundbakterien
zeigt.
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2. Stand der
Technik
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Es ist schwierig, die Wirksamkeit
antibakterieller Mittel bei Einbringung in irgendeinen Abgabeträger und
insbesondere in oral anwendbaren Zusammensetzungen vorherzusagen.
Zahnplaque ist beispielsweise eine weiche Ablagerung, die sich auf
Zähnen
bildet, im Unterschied zu Zahnstein, der eine harte calcifizierte Ablagerung
auf Zähnen
ist. Im Unterschied zu Zahnstein kann sich Plaque auf jedem Teil
der Zahnoberfläche bilden,
insbesondere am Zahnfleischsaum, und Plaque führt zum Auftreten von Zahnfleischentzündung (Gingivitis).
Kationische antibakterielle Verbindungen, wie Chlorhexidin, Benzethoniumchlorid
und Cetylpyridiniumchlorid, sind im Stand der Technik als antibakterielle
Antiplaquemittel in oral anwendbaren Zusammensetzungen verwendet
worden. Solche Mittel sind jedoch im Allgemeinen nicht wirksam,
wenn in der oral anwendbaren Zusammensetzung auch anionisches Tensid
vorhanden ist, das zur wirksamen Leistung von oral anzuwendenden
Zusammensetzungen wie Zahnpasta und Mundspülungen erforderlich ist.
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Nicht-kationische antibakterielle
Materialien sind mit anionischen Tensiden in oral anwendbaren Zusammensetzungen
verträglich,
und nicht-kationische halogenierte Hydroxydiphenylether, wie Triclosan,
sind effektiv in kommerziellen, oral anwendbaren Zusammensetzungen
als antibakterielle Antiplaquemittel verwendet worden, wenn sie
mit neutralen Bestandteilen wie Feuchthaltemitteln, Poliermitteln
und Verdickungsmitteln gemischt werden, die konventionellerweise
zur Formulierung von oral anwendbaren Zusammensetzungen verwendet
werden. Trotz der antibakteriellen Wirkung von Triclosan besteht
auf dem Sektor der oral anwendbaren Zusammensetzungen ein stetes
Interesse an antibakteriellen Mitteln, die mit anionischen Tensiden
verträglich sind
und die Wirksamkeit nicht-kationischer halogenierter Hydroxydiphenylether
wie Triclosan verbessern.
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Zusätzlich zu Triclosan sind in
der Technik auch ß-Säuren, die
auch als Lupulone bekannt sind und aus Bierhopfen stammen, dafür bekannt,
dass sie in oral anwendbaren Zusammensetzungen antibakterielle Wirkung
zeigen. Die US-A-3 932 603 offenbart beispielsweise, dass Hopfenextraktharze,
wie Lupulon und Humulon, als antimikrobielle Mittel gegen kariogene
Streptokokken wirksam sind. Die US-A-5 370 863 offenbart oral anwendbare
Zusammensetzungen, die Hopfensäuren
enthalten, die gram-positive Bakterien und Plaquebildung und Periodontalerkrankungen
inhibieren.
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Die β-Säuren inhibieren bekanntermaßen auch
das Wachstum von Nahrungsmittelpathogenen, wie Listeria monocytogenes
(US-A-5 286 506; US-A-5 455 038). Zusätzlich inhibiert die hydrierte
Form, Hexahydrolupulon, das Wachstum bestimmter Lactobacillen (US-A-5
082 975). Hydrierte Lupulone scheinen aktiver und stabiler zu sein
als ihre nicht-hydrierten Stammverbindungen. Hexahydrocolupulon
wird beispielsweise für stärker antibakteriell
wirksam als Colupulon gehalten, während sich Hexahydrolupulon
als stabiler als Lupulon erwiesen hat. Hexahydrocolupulon kann durch
die chemische Hydrierung von Colupulon unter Verwendung einer Reihe
von Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind.
Die Hydrierung kann beispielsweise mit Platin(IV)oxid als Katalysator
bewirkt werden, wie von Riedl (Ber. 89: 1863 (1956)) oder Carson
(J. Am. Chem. Soc. 73: 1850 (1951)) beschrieben wurde. Ein Verfahren
zur Herstellung von Hexahydrolupulon ist in der US-A-5 082 975 beschrieben.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Es ist erfindungsgemäß unerwarteterweise
gefunden worden, dass eine Kombination eines nicht-ionischen halogenierten
Hydroxydiphenylethers, wie Triclosan, und eines hydrierten Lupulons
synergistisch wirksam zur Inhibierung des Wachstums gram-positiver
Bakterien sind, wie A. viscosus. In einer Ausführungsform, in der die Kombination
einer oral anwendbaren Antiplaquezusammensetzung, die oral akzeptablen
Träger
und eine gegen Plaque wirksame Menge umfasst, in der Kombination
vorhanden ist, wird eine verstärkte
Rntiplaquewirkung beobachtet, die über die additive antibakterielle
Wirkung des individuellen nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylethers
oder hydrierten Lupulons weit hinausgeht. Wie im Folgenden gezeigt
wird, sind Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon besonders wirksam,
wenn sie in Kombination mit nicht-kationischen halogenierten Hydroxydiphenylethern
wie Triclosan verwendet werden.
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Die Tatsache, dass halogenierte Hydroxydiphenyletherverbindungen
wie Triclosan als sicher und effektiv zur Verwendung in einer Vielzahl
von Mundpflege- und Körperpflegeprodukten
zugelassen sind, und dass die hydrierten Lupulone Materialien von
Lebensmittelqualität
sind, legt nahe, dass diese Verbindungen beide als Bestandteile
in täglich
zu verwendenden Mundhygieneprodukten, wie Zahnpflege- und Mundspülungsformulierungen,
sowie Körperpflegeprodukten,
wie Salben, Cremes oder Lotionen, geeignet sind.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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In die Bedeutung des Begriffes "hydriertes Lupulon" sind hydrierte Lupulone,
Derivate und Analoga davon sowie pharmazeutisch akzeptable Salze
davon eingeschlossen. Zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung sind Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon
bevorzugte Lupulone.
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Typische Beispiele für nicht-kationische
halogenierte Diphenylether, die unter dem Gewichtspunkt der Wirksamkeit,
Sicherheit und Formulierung besonders erwünscht sind, sind 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether (Triclosan)
und 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether.
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Die antibakterielle Kombination von
hydriertem Lupulon und nicht-kationischem halogeniertem Diphenylether
kann der Mundhöhle
oder der Haut in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in gelöstem oder suspendiertem
Zustand verabreicht werden.
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Wenn der nicht-kationische halogenierte
Hydroxyphenylether und das hydrierte Lupulon zur Herstellung von
oral anwendbaren Zusammensetzungen wie Zahnpflegemitteln und Mundspülungen verwendet
werden, wird jedes Mittel in einer ungiftigen, gegen Plaque wirksamen
Menge in die oral anwendbare Zusammensetzung eingebracht, in der
Regel im Bereich von etwa 0,003 bis etwa 2 Gew.-%, vorzugsweise
etwa 0,02 bis etwa 1 Gew.-%. Eine Mischung hydrierter Lupulone,
nämlich
Hexahydrolupulon (35 Gew.-%) und Hexahydrocolupulon (65 Gew.-%)
ist kommerziell von Haas Hop Products, Washington, D. C., USA, erhältlich.
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Um die synergistische antibakterielle
Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination
der antibakteriellen Mittel weiter zu erhöhen, kann der oral anwendbaren
Zusammensetzung ein die antibakterielle Wirkung steigerndes Mittel
zugesetzt werden. Die Verwendung solcher die antibakterielle Wirkung
steigernden Mittel in Kombination mit nicht-kationischen antibakteriellen
Verbindungen ist in der Technik bekannt, wie beispielsweise aus
der US-A-5 188 821 und der U5-A-5 192 531.
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Die erfindungsgemäß bevorzugten, die antibakterielle
Wirkung steigernden Mittel schließen natürliche oder synthetische anionische
Polycarboxylate mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 bis etwa
5 000 000, vorzugsweise etwa 30 000 bis etwa 500 000 ein. Synthetische
anionische Polycarboxylate werden im Allgemeinen in Form ihrer freien
Säuren
oder vorzugsweise par tiell oder insbesondere vollständig neutralisierten, wasserlöslichen
Alkalimetall- (z. B. Kalium und vorzugsweise Natrium-) oder Ammoniumsalze
verwendet. Bevorzugt sind 1 : 4- bis 4 : 1-Copolymere von Maleinsäureanhydrid
oder -säure
mit einem anderen polymerisierbaren ethylenisch ungesättigten
Monomer, vorzugsweise Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid mit einem Molekulargewicht
(Mw) von etwa 30 000 bis etwa 1 000 000,
am meisten bevorzugt etwa 30 000 bis etwa 500 000. Diese Copolymere
sind beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Gantrez AN 139
(Molekulargewicht 500 000), AN 119 (Molekulargewicht 250 000) und
vorzugsweise Gantrez 5–97
pharmazeutische Qualität
(Molekulargewicht 70 000) von GAF Corporation erhältlich.
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Andere anionische Polycarboxylate,
die zur Durchführung
der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen die 1 : 1-Copolymere von
Maleinsäureanhydrid
mit Ethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, N-Vinyl-2-pyrrolidon
oder Ethylen ein, wobei letzteres beispielsweise als Monsanto EMA" Nr. 1103, Molekulargewicht
10 000, und Sorte 61 erhältlich
ist, und 1 : 1-Copolymere von Acrylsäure mit Methyl- oder Hydroxyethylmethacrylat,
Methyl- oder Ethylacrylat, Isobutylmethacrylat, Isobutylvinylether
oder N-Vinyl-2-pyrrolidon.
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Weitere funktionierende brauchbare
Polycarboxylatverbindungen schließen Copolymere von Maleinsäureanhydrid
mit Styrol, Isobutylen oder Ethylvinylether, Polyacryl-, polykationischen
und Polymaleinsäuren und
Sulfonacryloligomere mit einem Molekulargewicht so niedrig wie 1000
ein, das unter der Handelsbezeichnung Uniroyal ND-2 erhältlich ist.
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Ebenfalls zur Durchführung der
vorliegenden Erfindung brauchbar sind die sogenannten Carboxyvinylpolymere,
die kommerziell beispielsweise unter der Handelsbezeichnung Carbopol
934, 940 und 941 von B. F. Goodrich erhältlich sind, wobei die Polymere
aus kolloidal wasserlöslichem
Polymer von Polyacrylsäure, vernetzt
mit etwa 0,75% bis etwa 2,0% Polyallylsucrose oder Polyallylpentathiol
als Vernetzungsmittel bestehen, oft mit Molekulargewichten bis zu
4 bis 5 Millionen oder mehr.
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Das die antibakterielle Wirkung steigernde
Mittel wird, falls es in der oral verwendbaren Zusammensetzung verwendet
wird, in Gewichtsmengen von etwa 0,05 bis etwa 5%, vorzugsweise
etwa 0,1 bis etwa 3% in die Zusammensetzungen eingebracht.
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Fluoridionen könne auch in die erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen eingeschlossen werden, um eine Antikarieswirkung
zu liefern. Zu diesen Materialien gehören anorganische Fluoridsalze,
wie lösliche
Alkalimetallfluoridsalze, beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid,
Natriummonofluorphosphat und Natriumhexafluorsilikat. Alkalimetall-
und Zinnfluoride, wie Natrium- und Zinn(II)fluoride, Natriummonofluorphosphat
und Mischungen davon sind bevorzugt.
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Die Menge an Fluor lieferndem Salz
liegt in der oral anwendbaren Zusammensetzung bei einer Konzentration
von etwa 0,0005 bis etwa 3,0 Gew.-%. Irgendeine Mindestmenge dieses
Salzes kann verwendet werden, es ist jedoch bevorzugt, ausreichend
Fluoridsalz zu verwenden, um etwa 300 bis 2000 ppm, insbesondere
etwa 800 bis etwa 1500 ppm Fluoridion freizusetzen.
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Die oral anwendbare Zusammensetzung
kann eine Lösung
von Bestandteilen, wie eine Mundspülung, oder ein halbfestes Material
sein, wie eine Zahnpasta oder Gelzahnpflegemittel, oder Kaugummi
oder eine feste Lutschpastille.
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Gemäß dem Aspekt dieser Erfindung,
bei dem die oral anwendbare Zusammensetzung ein Gel oder eine Paste
ist, ist ein oral akzeptabler Träger
einschließlich
einer Wasserphase mit Feuchthaltemittel vorhanden, das vorzugsweise
Glycerin oder Sorbitol oder Alkylenglykol, wie Polyethylenglykol
oder Propylenglykol ist, wobei Wasser in der Regel in einer Menge
von etwa 15 bis 40 Gew.-% vorhanden ist und Glycerin, Sorbitol und/oder
Alkylenglykol (vorzugsweise Propylenglykol) in der Regel insgesamt
etwa 20 bis 75 Gew.-% der oral anwendbaren Zusammensetzung stellen,
normalerweise etwa 25 bis 60 Gew.-%.
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Wenn die oral anwendbare Zusammensetzung
im wesentlichen von halbfester oder pastöser Beschaffenheit ist, wie
eine Zahnpasta oder ein Gel, kann der Zahnpflegeträger ein
im Dentalbereich akzeptables Poliermaterial enthalten, wie Natriumbicarbonat
oder wasserunlösliches
Poliermaterial, wie Natriummetaphosphat, Kaliummetaphosphat, Tricalciumphosphat,
dihydratisiertes Dicalciumphosphat, wasserfreies Dicalciumphosphat,
Calciumpyrophosphat, Calciumcarbonat, Aluminiumsilikat, hydratisiertes
Aluminiumoxid, calciniertes Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Bentonit
und Mischungen davon.
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Das Poliermaterial ist im Allgemeinen
in der Pasten- oder Gelzusammensetzung in Gewichtskonzentrationen
von etwa 10 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 Gew.-%
bis etwa 30 Gew. –%
in einem Gel und etwa 25 Gew. –%
bis etwa 60 Gew. –%
in einer Paste vorhanden.
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Zahnpasten sowie Gelzahnpflegemittel
enthalten in der Regel ein natürliches
oder synthetisches Verdickungsmittel oder Geliermittel in Anteilen
von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5
Gew.-%. Geeignete Verdickungsmittel oder Geliermittel schließen Irish
Moos, iota-Carrageen, kappa-Carrageen, Gum Tragakanth, Stärke, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxyethylpropylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose ein.
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Gemäß einem Aspekt der vorliegenden
Erfindung, wobei die oral anwendbare Zusammensetzung von im Wesentlichen
flüssiger
Beschaffenheit ist, wie ein Mundwasser oder eine Mundspülung, ist
der Träger
in der Regel eine Wasser-Alkohol-Mischung. Das Gewichtsverhältnis von
Wasser zu Alkohol ist im Allgemeinen im Bereich von etwa 3 : 1 bis
10 : 1 und vorzugsweise etwa 4 : 1 bis etwa 6 : 1. Der Alkohol
ist ein nicht-toxischer Alkohol, wie Ethanol oder Isopropanol. Ein
Feuchthaltemittel, wie Glycerin, Sorbitol oder ein Alkylenglykol,
wie Polyethylenglykol oder vorzugsweise Propylenglykol, kann in
einer Menge von etwa 10 bis 30 Gew.-% vorhanden sein. Mundspülungen enthalten
in der Regel etwa 50 bis 85 Gew.-% Wasser, etwa 0 bis 20 Gew.-% nicht-toxischen
Alkohol und etwa 10 bis 40 Gew.-% des Feuchthaltemittels.
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Tenside werden in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
verwendet, um verbesserte prophylaktische Wirkung zu erreichen und
das Erreichen gründlicher
und vollständiger
Verteilung des 4-alkoxysubstituierten 2-Hydroxybenzophenols als
antibakterielles Mittel in der Mundhöhle zu unterstützen. Das
Tensidmaterial ist vorzugsweise anionisch, geeignete Beispiele hierfür schließen wasserlösliche Salze
von höheren
Fettsäuremonoglyceridmonosulfaten,
wie das Natriumsalz des monosulfatierten Monoglycerids von hydrierten
Kokosfettsäuren,
höhere
Alkylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Alkylarylsulfonate, wie Natriumdodecylbenzolsulfonat,
höhere
Alkylsulfoacetate, höhere
Fettsäureester
von 1,2-Hydroxypropansulfonat und die im Wesentlichen gesättigten,
höheren
aliphatischen Acylamide niederer aliphatischer Aminocarbonsäureverbindungen,
wie jene mit 12 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Fettsäure-, Alkyl-
oder Acylresten und Alkoyltaurine und dergleichen ein. Beispiele
für die
zuletzt genannten Amide und Taurate sind N-Lauroylsarcosin und die
Natrium-, Kalium- und Ethanolaminsalze von N-Lauroyl-, N-Myriystoyl- oder N-Palmitoylsarcosin,
das im wesentlichen frei von Seife oder ähnlichen höheren Fettsäurematerial sein soll, sowie
N-Methyl-N-kokoyl- (oder oleoyl- oder palmitoyl)-taurine.
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Es kann auch irgendein geeignetes
Geschmacks- oder Süßungsmaterial
verwendet werden. Beispiele für
geeignete aromatisierende Bestandteile sind aromatisierende Öle, z. B. Öl von Spearmint,
Pfefferminz, Wintergrün,
Sassafras, Nelke, Salbei, Eukalyptus, Zimt, Zitrone und Orange sowie
Methylsalicylat. Geeignete Süßungsmittel
schließen
Sucrose, Laktose, Maltose, Xylit, Natriumcyclamat, Perillartin,
Aspartylphenylalaninme thylester, Saccharin und dergleichen ein.
Geeigneterweise können
Aroma- und Süflungsmittel
jeweils oder zusammen etwa 0,1 bis 5% oder mehr der Zubereitung
ausmachen.
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Antizahnsteinmittel, wie Natriumtripolyphosphat,
Tetrakalium- oder
Tetranatriumpyrophosphat oder Mischungen davon, können in
den erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen in Konzentrationen von etwa 0,5 bis
etwa 8 Gew.-% vorhanden sein.
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Auch können Mittel zur Verringerung
der Empfindlichkeit von Zähnen,
wie Kaliumchlorid, Kaliumnitrat und Kaliumcitrat, in die erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen in Konzentrationen von etwa 0,1 bis
etwa 10 Gew.-% eingeschlossen werden.
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In die erfindungsgemäßen oral
anwendbaren Zusammensetzungen können
verschiedene andere Materialien eingebracht werden, einschließlich Konservierungsmitteln,
wie Natriumbenzoat, Vitamine und Chlorophyllverbindungen. Diese
Hilfsstoffe werden, falls vorhanden, in Mengen in die Zusammensetzungen
eingebracht, die die gewünschten
Eigenschaften und Charakteristika nicht wesentlich nachteilig beeinflussen.
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Die erfindungsgemäßen oral anwendbaren Zusammensetzungen
können
hergestellt werden, indem die Bestandteile geeignet gemischt werden.
Bei der Zubereitung einer Mundspülung
wird beispielsweise die Kombination aus nicht-kationischem halogeniertem
Hydroxyphenylether und hydriertem Lupulon als antibakterielles Mittel
in einer Mischung von Bestandteilen dispergiert, z. B. Alkohol,
Feuchthaltemittel, Tenside, und Aroma werden dann zugegeben und
gemischt. Die Bestandteile werden dann unter Vakuum etwa 15 bis
30 Minuten lang gemischt. Das resultierende Spülungsprodukt wird dann verpackt.
Zahnpflegemittel werden in ähnlicher
Weise hergestellt, wobei im letzten oder vorletzten Schritt weitere
Verdickungsmittel und Poliermittel zugefügt werden.
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Die erfindungsgemäße antibakterielle Kombination
kann in Pastillen oder in Kaugummi oder andere Produkte eingebracht
werden, z. B. durch Rühren
in warme Gummibasis oder Beschichten der äußeren Oberfläche einer
Gummibasis, wobei Beispiele, die genannt werden können, Jeluton,
Kautschuklatex und Vinylitharze, wünschenswerterweise mit konventionellen
Plastifizierungsmitteln oder Weichmachern, Zucker oder anderen Süßungsmitteln
oder Kohlehydraten wie Glukose, Sorbitol und dergleichen einschließen.
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Der Träger oder das Trägermaterial
in einer Tablette oder Pastille ist ein nicht kariogener, fester,
wasserlöslicher,
mehrwertiger Alkohol (Polyol), wie Mannitol, Xylitol, Malitol, hydriertes
Stärkehydrolysat,
hydrierte Glukose, hydrierte Disaccharide oder hydrierte Polysaccharide,
in einer Menge von etwa 90 bis 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Salze, wie Natriumbicarbonat, Natriumchlorid Kaliumbicarbonat oder
Kaliumchlorid können
den Polyolträger
ganz oder teilweise ersetzen. Tablettierschmierstoffe können in
geringen Mengen von etwa 0,1 bis 5 Gew.-% in die Tabletten- oder
Pastillenformulierung eingebracht werden, um die Zubereitung sowohl
der Tabletten als auch der Pastillen zu erleichtern. Geeignete Schmierstoffe
schließen
pflanzliche Öle
wie Kokosöl,
Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Talkum, Stärke und Carbowachs ein.
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Pastillenformulierungen enthalten
etwa 2% Gummi als Barrieremittel, um eine glänzende Oberfläche zu liefern,
in Unterschied zu einer Tablette, die eine glatte Oberflächenbeschaffenheit
zeigt. Geeignete nicht-kariongene Gummis schließen kappa-Karrageen, Carboxymethylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und dergleichen ein.
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Die Pastille oder Tablette kann gegebenenfalls
mit Beschichtungsmaterial beschichtet sein, wie Wachsen, Schellack,
Carboxymethylcellulose, Polyethylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder
kappa-Karrageen, um die Zeit weiter zu verlängern, die die Tablette oder
Pastille zur Auflösung
im Mund braucht. Die unbeschichtete Tablette oder Pastille löst sich
langsam auf und liefert eine verzögerte Freisetzungsgeschwindigkeit der
aktiven Bestandteile von etwa 3 bis 5 Minuten. Demnach bewirkt die
erfindungsgemäße Feststoffdosis-Tabletten-
und Pastillenzusammensetzung eine relativ längere Kontaktdauer der Zähne in der
Mundhöhle
mit den aktiven Bestandteilen.
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Zur topischen Verabreichung auf die
Epidermis kann die antibakterielle Kombination aus nicht-kationischem
halogeniertem Hydroxydiphenylether und hydriertem Lupulon zu Salben,
Cremes oder Lotionen formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise
mit einer wässrigen
oder öligen
Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln
formuliert werden. Lotionen können
mit einer wässrigen oder öligen Basis
formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch einen oder mehrere
Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel
oder Färbungsmittel.
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Das folgende Beispiel veranschaulicht
die vorliegende Erfindung, soll die Erfindung jedoch nicht darauf
begrenzen. Alle hier und in den angefügten Ansprüchen genannten Mengen und Anteile
beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.
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Beispiel
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Die Bestandteile einer Spülungsformulierung
(Zusammensetzung A), die sowohl Triclosan als auch eine Mischung
hydrierter Lupulone, Hexahydrolupulon und Hexahydrocolupulon, nachfolgend
als "HHBA" bezeichnet, enthielt,
wurde hergestellt, und die Bestandteile für Zusammensetzung A sind in
der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Zu Vergleichszwecken wurde die gleiche Spülungsformulierung, in der entweder
Triclosan oder HHBA fehlte, sowie ein Placebo hergestellt, in der
keine der Verbindungen anwesend war. Die Bestandteile dieser Vergleichszusammensetzungen
sind auch in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
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Mischung aus Hexahydrolupulon (35
Gew.-%) und Hexahydrocolupulon (65 Gew.-%).
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Die in Tabelle I aufgeführten Spülungszusammensetzungen
wurden unter Verwendung eines mikrobiologischen Assays getestet,
nämlich
der minimalen inhibierenden Konzentration (Minimum Inhibitory Concentration;
MIC) und der Inhibierung des Bakterienwachstums auf Hydroxyapatitscheiben.
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Das gram-positive Mundbakterium Actinomyces
viscosus wurde routinemäßig über Nacht
in Tryptikase-Sojabouillon (Difco Labs, Detroit, MI, USA) bei 37°C gezüchtet. Eine
Gram-Färbung
der Kulturen wurde hergestellt, um die Reinheit der Kulturen vor
dem in vitro-Testen der Spülzusammensetzung
zu ermitteln.
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MIC-ASSAY
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Der Bakterienstamm, der 18 Stunden
bei 37°C
in Tryptikase-Sojabouillon (TSB) gezüchtet worden war, wurde in
frischer Bouillon verdünnt,
um seine optische Dichte vor den MIC-Bestimmungen zwischen 0,1 und
0,2 Absorptionseinheiten bei 610 nm einzustellen.
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Die MIC der Spüllösung wurde in TSB verdünnt und
unter Verwendung des Mikrotiterformats gemäß Standardverfahren ermittelt
(Manual of Clinical Microbiology, 1995). Die Ergebnisse sind in
der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
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INHIBIERUNG DES BAKTERIENWACHSTUMS
AUF HYDROXYAPATITSCHEIBENASSAY
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Die Antiplaquewirkung der Spülungen wurde
durch einen Wachstumsinhibierungstest mit A. viscosus unter Verwendung
von Hydroxyapatitscheiben bewertet, die mit der Spülung behandelt
wurden, und das Bakterienwachstum wurde durch Messen der optischen
Dichte bei 610 nm nach 2 Stunden und 24 Stunden nach Behandlung
der Scheiben aufgezeichnet. In diesem Test wurde die Hydroxyapatitscheibe
in ein Teströhrchen getan,
das geklärten
menschlichen Speichel enthielt, und über Nacht bei 37°C inkubiert.
Danach wurde der Speichel aus dem Röhrchen entfernt und durch Spüllösung ersetzt
und 0,75 Stunden bei 37°C
inkubiert, danach wurde die Scheibe in ein transparentes Kunststoffröhrchen gegeben,
das Bakterienstämme
enthielt, die in TSB auf eine OD von 0,2 bei 610 nm verdünnt worden
waren. Die Ergebnisse des mikrobiologischen Assays sind in der folgenden
Tabelle II wiedergegeben.
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Obwohl die in Tabelle II wiedergegebenen
MIC-Ergebnisse zeigen, dass die HHBA-Spülung (Zusammensetzung C) gegen
A. viscosus wirkte, lieferte die Spülungszusammensetzung, die sowohl
Triclosan als auch HHBA enthielt (Zusammensetzung A), eine MIC,
die 5-bis 10-mal unter derjenigen von Spülungen lag, die nur Triclosan
oder HHBA allein enthielten (Zusammensetzungen B und C) .
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Die in Tabelle III wiedergegebenen
Ergebnisse zeigen, dass die Spülung
Zusammensetzung A, die sowohl HHBA als auch Triclosan enthielt,
bessere antibakterielle Aktivität
als Spülungen
mit entweder Triclosan oder HHBA allein nach 2 Stunden und 24 Stunden
nach der Behandlung lieferte.
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Eine Bestimmung des Werts der fraktionalen
inhibierenden Konzentration (fractional inhibitory concentration;
FIC) aus den in Tabelle II wiedergegebenen Ergebnissen zeigen synergistische
antibakterielle Aktivität, die
aus der Kombination von Triclosan und HHBA resultiert.
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Der FIC-Wert (fraktionale inhibierende
Konzentration) wird zur Angabe der synergistischen Aktivitäten verwendet
und ist in L. B. Quesnel, A. R. Al-Naijar und P- Buddhavudhikrai
in Journal of Applied Bacteriology, 1978, Band 45, Seiten 397 bis
405, L. O. Garrod, H. P. Lambert, F. O'Grady und P. M. Waterwarth in Antibiotic and
Chemotherapy, Seiten 282 bis 286 und 514 bis 518 beschrieben.
FIC
legt nahe
<= 0,7 | Synergismus |
1 +/-
0,3 | Additiv |
>= 1,3 | Antagonismus |
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Basierend auf dieser Formel ist die
FIC von Triclosan + HHBA 0,373, was angibt, dass die Kombination eine
synergistische Wirkung als antibakterielle Mischung zeigt.