DE1792346C3

DE1792346C3 - Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen

Info

Publication number: DE1792346C3
Application number: DE1792346A
Authority: DE
Inventors: Pier Luigi Casula; Sergio Mascherpa; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1968-08-22
Filing date: 1968-08-22
Publication date: 1980-10-23
Also published as: US3697652A; FR2016182B1; DE1792346B2; DE1792346A1; FR2016182A1

Description

Von Helwig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1967, S. 60, wird ein Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester angegeben, der u. a. als Baustein das Aminokohlehydrat Glucosamin aufweist und zur Behandlung von Arthrosen, also degenerativen Gelenkerkrankungen, empfohlen wird. Die Behandlungserfolge haben jedoch noch nicht befriedigt.

Auch sind N-Acylverbindungen von Aminokohlehydraten, wie z. B. aus F. Leuthardt, Lehrb. d. Physiol. Ch. 1961, S. 37-38, teilweise bekannt. Diese Verbindungen wurden jedoch bisher noch nicht als Pharmazeutika zur Behandlung des menschlichen Körpers, insbesondere von degenerativen Gelenkerkrankungen verwendet.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen vorzusehen, mit dem sich bei niedriger Toxizität auch nach lang andauernder Anwendung ausgezeichnete Heilerfolge ergeben.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen in Form einer sterilisierten, injizierbaren wäßrigen Lösung gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es als Wirkstoff N-Acetylglucosamin enthält.

Neben dem Wirkstoff gemäß der Erfindung können die pharmazeutischen Präparate in üblicher Weise noch andere Wirkstoffe oder eine oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe für pharmazeutische Zubereitungen enthalten. Als weitere Wirkstoffe eignen sich gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere anorganische Salze, insbesondere Sulfate und/oder Jodide von Erdalkali- und/oder Alkalimetallen. Diese Zusammensetzung führt zu günstigen pharmakologischen Ergebnissen. Die gemeinsame Verwendung der erwähnten Verbindung in der Lösung gemäß der Erfindung zusammen mit anorganischen Salzen ist deshalb bevorzugt. Vorzugsweise werden pro Mol Acylverbindung 0,2 — 4 Äquivalent bezogen auf den anionischen Bestandteil an anorganischen Salzen verwendet.

Es können geringe Mengen des Sulfats oder Hydrojodids des Glucosamins zugesetzt werden.

Die Verabreichung erfolgt in Form von wäßrigen injizierbaren Lösungen, weil sich herausgestellt hat, daß die N-Acylverbindung des Glucosamins in wäßriger Lösung auch nach dem Sterilisieren stabil sind, während dies für Salze dieser Verbindungen nicht zutrifft.

Je narh der Art der Verabreichung und der zu behandelnden Person wird jede Dosis in der Regel im Bereich von etwa 100 mg bis Ig liegen. Vorzugsweise werden die Präparate für diese Zwecke in sogenannten Dosiseinheitsformen verabreicht Jede Dosis enthält dabei die bereits erwähnte Menge von etwa 100 mg bis 1 g des N-Acetylglukosamins. Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit etwa 200 bis 750 mg und ganz besonders bevorzugt etwa 200 bis 500 mg.

Der Ausdruck »Dosiseinheit« bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung eine physikalisch- bestimmte Einheit die eine Einzelmenge an aktivem Bestandteil in Mischung mit einem pharmazeutischen Verbindungsmittel hierfür oder in Gemeinschaft mit einem pharmazeutischen Träger enthält Dabei ist die Menge an aktivem Bestandteil derart daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einzige therapeutische Verabreichung benötigt werden.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung enthalten zweckmäßig noch ein an der Einstichstelle schmerzstillendes Mittel wie

co-Diäthylamino^.ö-dimethylacetanilidhydrochlorid
(Lidocain).

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung haben die Eigenschaft, die Synthese der Mukopolysaccharide als fundamentale Bestandteile des Knorpels zu steigern, die Bindung des Schwefels im Knorpelgewebe und die Aufnahme des Kalziums im Knochengewebe zu verbessern. Daneben begünstigen

jo sie die Viskosität und Abscheidung der Synovialflüssigkeit, welche auch als Gelenkschmiere wirksam ist. Sie wirken in jeder Weise auf die Pathophysiologie und Pathomorphologie der primären und — soweit wie möglich auch der sekundären Arthrosen ein. Entzündungsvorgänge werden gehemmt.

Die Präparate gemäß der Erfindung beeinflussen somit alle regressiven und degenerativen Prozesse für Hartgewebe günstig. Es liegt in der Natur der Sache, daß nachhaltige Erfolge nur durch nachhaltige Therapie erreicht werden können. Deswegen ist eine genügend langdauernde Behandlung in ausreichender Dosierung Grundvoraussetzung für stabile Erfolge. Der Wirkungseintritt ist um so eher zu erwarten, je höher der Wirkstoffgehalt am Orte der Läsion ist.

Gegenüber der ausschließlichen Verwendung von Salzen des Aminokohlehydrats hat die Verwendung der N-Acetylverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung mehrere Vorteile. So sind die Salze im allgemeinen sehr hygroskopisch, was ihre Verarbeitung sehr erschwert.

Ein weiterer Nachteil der Salze besteht darin, daß sie eine stark saure Reaktion haben. Wenn man den pH-Wert durch Zugabe von Alkali anhebt, so bewirkt dies eine beschleunigte Zersetzung der Salze, was sich insbesondere beim Sterilisieren stark auswirkt. Es ist praktisch nicht möglich. Lösungen von Salzen des Aminokohlehydrats durch Erhitzen zu sterilisieren, da sie sich dabei zersetzen. Auch bei normaler Temperatur ist die Zersetzung der Salze in wäßriger Lösung merklich. Überraschenderweise ist dagegen die gemäß

bo der Erfindung verwendete N-Acylverbindung außerordentlich stabil. Sie kann ohne Schwierigkeit durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert werden. Der wesentliche Vorteil der N-Acylverbindung gemäß der Erfindung gegenüber den entsprechenden Salzen

b5 besteht also darin, daß sie sicherer und besser stabilisiert werden kann und eine Korrektur des pH-Wertes, der nachteilige Effekte zur Folge haben kann, nicht erforderlich ist.

Beispiel 1

Intramuskuläre Injektion (Lösung in einem wäßrigen Medium):

N-Acetylglukosamin 250 mg

Diäthylamino-dimethyl-

azetanilidhydrochlorid 5 mg

Wasser, bidestilliert zur

Injektion bis auf 5,0 ml

Die Wirkstoffe werden im Wasser gelöst, und die Lösung wird in eine Ampulle eingefüllt Die Ampulle kann durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert werden. Die Lösung kann auch intravenös oder intraarticulär injiziert werden.

Beispie! 2

Wäßrige Lösung zur intramuskulären, intravenösen und intraarticulären Injektion.

In 8 Ltr. bidestilliertem Wasser werden in der Kälte folgende Bestandteile gelöst:

N-Acetylglukosamin 800 g

Natriumiodid 190 g

Natriumsulfat 120 g Nach der Lösung werden zugefügt Diäthylaminodimethylacetanilid-

hydrochlorid 10 g

Es wird gegebenenfalls auf pH 8.2 bis 83 eingestellt und das Volumen wird auf 10 Ltr. mit bidestilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in Ampullen von 5 ml abgefüllt Die Sterilisation erfolgt bei 100° über 45 Minuten.

Beispiel 3

N-Acetylglukosamin

Natriumjodid

Natriumsulfat

Diäthylaminodimethyl-

acetanilidhydrochlorid

Auffüllen mit bidestilliertem

Wasser auf

220 mg 70 mg 40 mg

5 mg 5 ml

Versuchsbericht

Zum Nachweis des durch das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat erzielbaren therapeutischen Effektes gegenüber dem durch Helwig, »Moderne Arzneimittel«, 3. Auflage (1967), Seite 60, repräsentierten Stand der Technik wurden die nachfolgend beschriebenen phamakologischen Vergleichsversuche durchgeführt, wobei die mit dem erfindungsgemäßen, N-Acetyl-glucosamin als Wirkstoff enthaltenden Präparat erzielten Wirkungen den mit dem bekannten Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester Wirkstoff »Arteparon« (vgl. die obengenannte Literaturstelle) bei gleicher Dosierung erzielten Wirkungen gegenübergestellt wurden. Außerdem wurden Kontrollversuche

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JO

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Die Wirkstoffe werden in Wasser gelöst und die Lösung wird in eine Ampulle eingefüllt. Die Ampulle wird durch Erhitzen in einem Autoklaven sterilisiert.

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b5 ohne Verwendung eines Wirkstoffes und Versuche mit Präparaten durchgeführt, die anstelle von N-Acetyl-glucosamin ein Salz von Glucosamin (insbesondere Glucosaminsulfat oder Glucosaminhydrojodid) enthielten.

1. Knochenlathyrismus beim Kaninchen

Dabei handelt es sich um ein bekanntes Versuchssyndrom, das bei Kaninchen und anderen Tieren durch Verabreichung von Aminoacetonitril künstlich hervorgerufen werden kann. Es ist durch eine starke Abnahme der Aminozucker in dem Gelenkknorpel und der Knochenstroma unter Auftreten von anatomischen und funktionalen Schädigungen, die sowohl optisch als auch radiologisch nachweisbar sind, charakterisiert Dieses Syndrom ist im allgemeinen für jede Therapie wenig empfänglich.

Die Knochenlathyrismus befallenen Tiere zeigen ein optisch auffallendes Krankheitsbild, das sich in einer Verformung der Gliedmaßen, einer Ptosis der Ohrmuscheln, dem Ausfall der Haare, einer Dystrophie des kutanen und subkutanen Gewebes, einer Diarrhöe einem frühzeitigen Altern und dgl. äußert Dieses Syndrom ähnelt bei manchen Tieren den menschlichen Arthroseerscheinungen.

Die experimentelle Form des Knochenlathyrismus wurde bei 50 jungen männlichen Kaninchen mit einem mittleren Gewicht von 600 g und einem Alter von 30 bis 35 Tagen durch endoperitoneale Verabreichung von Aminoacetonitril in einer täglichen Dosis von 10 mg pro 100 g Körpergewicht über einen Zeitraum von 25 Tagen künstlich erzeugt.

Die für die Durchführung der Versuche verwendeten Tiere wurden in 5 Gruppen eingeteilt:

Gruppe 1: tägliche Kontrollbehandlungen mit Aminoacetonitril und einer physiologischen Lösung in einer Dosis von 1 ecm pro 100 g Körpergewicht bei endoperitonealer Verabreichung;

Gruppe 2: Behandlung mit Aminoacetonitril wie bei der Gruppe 1 und zusätzlich mit N-Acetylglucosamin in einer täglichen Dosis von 28 mg pro 100 g Körpergewicht bei endoperitonealer Verabreichung;

Gruppe 3: Behandlung mit Aminoacetonitril wie bei der Gruppe 1 sowie zusätzlich mit Glucosaminsulfat in einer täglichen Dosis von 28 mg pro 100 g Körpergewicht bei endoperitonealer Verabreichung;

Gruppe 4: Behandlung mit Aminoacetonitril wie bei der Gruppe 1 sowie zusätzlich mit Glucosaminhydrojodid in einer täglichen Dosis von 28 mg pro 100 g Körpergewicht bei endoperitonealer Verabreichung;

Gruppe 5: Behandlung mit Aminoacetonitril wie bei der Gruppe 1 sowie zusätzlich mit Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester in einer täglichen Dosis von 28 mg pro 100 g Körpergewicht bei endoperitonealer Verabreichung.

Die quantitative Auswertung der Ergebnisse erfolgte in der Weise, daß jedem Hauptsymptom entsprechend dem Ausmaß der Beschwerden ein Wert innerhalb einer vo:i 0 bis 4 reichenden Skala zugeordnet wurde. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

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Tabelle I

Knochenlathyrismus bei Kaninchen, induziert durch Aminoacetonitril (25 Behandlungstage)

Untersuchtes Präparat	Verformung	der Pfoten	Ptosis der	Ausfal! der	Gesamtzustand	Gewichts
	Hinterpf.	Vorderpf.	Ohrmuscheln	Haare	des Tieres	abnahme
Kontrollprobe	1	2,8	1,2	4	3,2	4
	α-D	(3,02-2,58)	(1,42-0,98)	(4-4)	(3,34-3,06)	(4-4)
N-Acetylglucosamin	0	0	0	0	0	0
(28 mg/100 g/Tag)
Glucosaminsuliat	0,8	1,2	1,4	0,8	1,6	1,2
(28 mg/100 g/Tag)	(1,12-0,58)	(1,42-0,98)	(1,67-1,13)	(0,94-0,66)	(1,87-1,33)	(1,34-1,06)
Glucosaminhydrojodid	0	0,3	0,6	0	0,8	0,6
(28 mg/100 g/Tag)		(0,34-0,26)	(0,77-0,43)		(0,87-0,73)	(0,65-0,55)
Mucopolysaccharid-	0	1,8	0,9	3,1	2,3	3,3
potyschwefelsäureester		(2,32-1,28)	(1,1-0,7)	(3,62-2,58)	(2,71-1,89)	(3,68-2,92)
(28 mg/100 g/Tag)

Behandlung mit Aminoacetonitril in einer Dosis von Iccm (1%) pro 100 g Körpergewicht pro Tag.

Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle zeigen, daß durch Behandlung mit N-Acetylglucosamin das Auftreten sämtlicher Symptome, die bei der Kontrollgruppe beobachtet wurden, d. h. das Krankheitsbild des Knochenlathyrismus, verhindert wurde. Kein anderer der erprobten oder aus der Literatur bekannten Wirkstoffe besitzt diese vorteilhafte Wirkung.
Die Reihenfolge der Wirksamkeit der in diesen Versuchen experimentell geprüften Wirkstoffe war wie folgt: N-Acetylglucosamin > Glukosaminhydrojodid > Glucosaminsulfat > Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester.

2. Antiphlogistische Wirkung 2a) Formalin-Ödem

Die antiphlogistische Wirkung der untersuchten Präparate wurde bei 60 männlichen Ratten vom Stamm Wistar mit einem mittleren Gewicht von 140±5g, aufgeteilt ir Gruppen zu je 10 Tieren, die mit den in der folgenden Tabelle II angegebenen Wirkstoffen in den ebenfalls angegebenen Dosen behandelt wurden, getestet.

Die Bewertung wurde in der Weise durchgeführt, daß die mit Formalin behandelte Pfote exartikuliert und gewogen wurde. Die Bewertung der Wirksamkeit der untersuchten Präparate, die statistisch vorgenommen wurde, erhielt man durch Gegenüberstellung zwischen der Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Antiphlogistischer Test (Formalin-Ödem)

Untersuchtes Präparat	Verabreichte	Wirkung in %	t(P)
	Dosis in mg/100 g
	Körpergew./e.p.
Kontroll ρ robe	-	—	_
N-Acetylglucosamin	120	40,5	7,50 (0,001)
Glucosaminsulfat	120	43,5	4,96 (0,001)
Glucosaminhydrojodid	120	35,6	3,76 (0,01)
Mucopolysaccharidpolyschwefel-	120	17,7	5,04 (0,05)
säureester
Natriumsalicy'rt	50	25,0	4,48 (0,05)

Zur künstlichen Erzeugung des Ödems wurde 3%iges Formalin in einer Dosis von 0,1 ecm pro Tier subplantar injiziert; die Testprobe wurde 30 Minuten vor dem Formalin endoperitoneal injiziert.

Die in der vorstehenden Tabelle angegebenen Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte Wirksamkeit der getesteten Präparate, die gegenüber der Kontrollprobe in der folgenden Rangfolge sehr ausgeprägt war: Glucosaminsulfat > N-Acetylglucosamin > Glucosaminhydrojodid > Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester

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2b) Fremdkörpei-Granulom ^^es _k verabrcichtc.-i Präparats in der nachfolgender

^v Tabelle III angegeoen sind.

In 60 männlichen Ratten vom Stamm Wistar mit Am b. Tage wurden die Granulome entfernt, getrock

einem mittleren Körpergewicht von 140±5g wurde net und gewogen. Die statistisch ermittelten Werte dei

nach der Methode Meier (Exp. 6,469, 1950) künstlich ein -> Wirksamkeit wurden durch Vergleich zwischen dei

Fremdkörper-Gmiiilom hervorgerufen. Die zu untersu- Kontrollgruppe und den behandelten Gruppen erhalten

chenden Präparate wurden über einen Zeitraum von 6 Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden TabelU

Tagen täglich verabreicht, wobei die Dosis und die Art III zusammengefaßt.

Tabelle III

Antiphlogistischer Test (Fremdkörper-Granulom)

Untersuchter Wirkstoff	Dosis in mg/100 g	Wirkung in %	KP)
	Körpergew./Tat;
Kontrollprobe	-	-	-
N-Acetylglucosamin	120	42	3,2 (0,01)
Glucosaminsulfat	120	47	3,8 (0,01)
Glucosaminhydrojodid	120	31	2,45 (0,05)
Mucopolysaccharidpolyschwefel-	120	10	2,5 (0,01)
säureester
Natriumsalicylat	50	48	3,04 (0,01)

Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirksamkeit dei untersuchten Wirkstoffe beim Vergleich mit der Kontrollprobe, die bei dem erfindungsgemäßen Präparat mit der jenigen von Natriumsalicylat vergleichbar war. Der Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester erwies sich ir diesem Test als praktisch unwirksam.

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen in Form einer sterilisierten, injizierbaren wäßrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff N-Acetylglucosamin enthält

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich das Sulfat oder Hydrojodid von Glucosamin enthält

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß es ein Alkalimetallsulfat oder -jodid in einer Menge von 0,2 bis 0,4 Äquivalenten, bezogen auf den anionischen Bestandteil, pro Mol N-Acetylglucosamin enthält.