DE69818093T2

DE69818093T2 - Langwirkende, injizierbare, formulierungen enthaltend rizinusöl

Info

Publication number: DE69818093T2
Application number: DE69818093T
Authority: DE
Inventors: B. James WILLIAMS; T. Rey CHERN
Original assignee: Merck and Co Inc; Merial LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC; Merial LLC
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-09-14
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2018-09-15
Also published as: PL192651B1; BG104560A; HUP0100606A3; AR017779A1; SK284522B6; NO20002830L; WO1999027906A1; PL341542A1; JP3925900B2; HU228617B1; YU34500A; AU9385898A; BR9815352A; HUP0100606A2; KR100499438B1; NO329469B1; DE69818093D1; ES2205550T3; KR20010032760A; EP1035835A1

Description

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft die unerwartet lange Wirkungsdauer, die beobachtet wird, wenn injizierbare Formulierungen, die bestimmte therapeutische Mittel enthalten, unter Verwendung von hydriertem Rizinusöl und einer Kombination aus hydrophoben oder wasserunmischbaren Trägern hergestellt werden. Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, eine solche verlängerte therapeutische Wirkung zur Verfügung zu stellen. Ein weiteres Ziel ist es, die therapeutischen Mittel zu beschreiben, die in den langwirkenden Formulierungen eingesetzt werden können. Noch ein weiteres Ziel ist es, zusätzliche Komponenten zur Verfügung zu stellen, die in den Formulierungen eingesetzt werden können. Weitere Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung offensichtlich werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die therapeutischen Mittel, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, sind dem Fachmann, an den die Erfindung gerichtet ist, gut bekannt. Klassen von therapeutischen Mitteln, die von den erfindungsgemäßen Formulierungen umfaßt sind, sind u. a. Insektizide, Akarizide, Parasitika, Wachstumsförderer und öllösliche nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe (NSAIDs). Spezielle Klassen von Verbindungen, die in diese Klassen fallen, sind u. a. zum Beispiel Avermectine, Milbemycine, Nodulisporsäure und deren Derivate, Östrogene, Progestine, Androgene, substituierte Pyridylmethylderivate, Phenylpyrazole und COX-2-Inhibitoren.
Die Avermectin- und Milbemycin-Verbindungsreihen sind wirksame anthelmintische und antiparasitäre Mittel gegen eine große Auswahl an inneren und äußeren Parasiten. Die Verbindungen, die zu dieser Reihe gehören, sind entweder Naturprodukte oder halbsynthetische Derivate davon. Die Strukturen dieser zwei Verbindungsreihen sind eng verwandt, und sie besitzen beide einen komplexen 16gliedrigen makrocyclischen Lactonring; die Milbemycine enthalten jedoch nicht den Disaccharidsubstituenten in der 13- Stellung des Lactonrings. Die Naturprodukt-Avermectine sind in dem US-Patent 4 310 519 von Albers-Schonberg et al. offenbart, und die 22,23-Dihydroavermectinverbindungen sind von Chabala et al. in US-Patent 4 199 569 offenbart. Für eine allgemeine Diskussion von Avermectinen, die eine Diskussion ihrer Anwendungen bei Menschen und Tieren umfaßt, siehe "Ivermectin and Abamectin", W. C. Campbell, Hrsg., Springer-Verlag, New York (1989). Natürlich vorkommende Milbemycine sind von Aoki et al. in US-Patent 3 950 360 sowie in den verschiedenen Druckschriften, die in "The Merck Index", 12. Aufl., S. Budavari, Hrsg., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996), genannten sind, beschrieben. Halbsynthetische Derivate dieser Verbindungsklassen sind im Stand der Technik gut bekannt und sind zum Beispiel in US-Patent 5 077 308, US-Patent 4 859 657, US-Patent 4 963 582, US-Patent 4 855 317, US-Patent 4 871 719, US-Patent 4 874 749, US-Patent 4 427 663, US-Patent 4 310 519, US-Patent 4 199 569, US-Patent 5 055 596, US-Patent 4 973 711, US-Patent 4 978 677 und US-Patent 4 920 148 beschrieben.
Die Europäische Patentanmeldung 413 538 betrifft eine injizierbare Formulierung, die eine Avermectinverbindung und Triacetin enthält. Die Europäische Patentanmeldung 535 734 betrifft eine injizierbare Formulierung, die eine Avermectinverbindung und hydriertes Rizinusöl in einem hydrophoben Träger, wie z. B. Triacetin, enthält. Die Formulierungen in beiden Europäischen Patentanmeldungen stellen angeblich eine Wirkung gegen äußere und innere Parasiten bei Tieren nur bis zu 42 Tage lang zur Verfügung. Keine dieser Anmeldungen legt nahe oder lehrt, wie die Zusammensetzung der Formulierung zu manipulieren ist, um eine Wirksamkeit über 42 Tage hinaus zu erreichen.
Nodulisporsäure und deren Derivate sind eine Klasse von akariziden antiparasitären insektiziden und anthelmintischen Mitteln, die dem Fachmann bekannt sind. Diese Verbindungen werden verwendet, um Infektionen bei Menschen und Tieren zu behandeln oder zu verhindern. Diese Verbindungen sind zum Beispiel in US-Patent 5 399 582 und in der WO 96/29073 beschrieben. Zusätzlich können die Verbindungen in Kombination mit anderen Insektiziden, Parasitika und Akariziden verabreicht werden. Solche Kombinationen sind u. a. Anthelmintika, wie z. B. diejenigen, die oben erörtert wurden, einschließlich Ivermectin, Avermectin und Emamectin, sowie andere Mittel, wie z. B. Thiabendazol, Febantel oder Morantel; Phenylpyrazole, wie z. B. Fipronil; und Insektenentwicklungshemmer, wie z. B. Lufenuron. Solche Kombinationen sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Im allgemeinen sind alle Klassen von Insektiziden von dieser Erfindung abgedeckt. Ein Beispiel für diese Klasse umfaßt substituierte Pyridylmethylderivate, wie z. B. Imidacloprid. Mittel aus dieser Klasse sind zum Beispiel in US-Patent 4 742 060 oder in der EP 892 060 beschrieben. Der Fachmann wäre leicht in der Lage, zu entscheiden, welche einzelne Verbindung in der erfindungsgemäßen Formulierung verwendet werden kann, um einen speziellen Befall durch ein Insekt zu behandeln.
Phenylpyrazole sind eine weitere Klasse von Insektiziden, die eine hervorragende Insektizide Wirkung gegen alle Insektenschädlinge, einschließlich blutsaugender Schädlinge wie Zecken, Flöhe usw., die Tierparasiten sind, besitzen. Diese Klasse von Mitteln tötet Insekten durch Einwirkung auf den gamma-Buttersäure-Rezeptor von wirbellosen Tieren. Solche Mittel sind zum Beispiel in US-Patent Nr. 5 567 429, US-Patent Nr. 5 122 530 und EP 295 117 beschrieben. Der Fachmann wäre leicht in der Lage, zu entscheiden, welche einzelnen Verbindungen in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden können.
Insektenentwicklungshemmer sind eine weitere Klasse von Insektiziden oder Akariziden, die ebenfalls in den erfindungsgemäßen Formulierungen vorgesehen sind. Verbindungen, die zu dieser Gruppe gehören, sind dem Fachmann gut bekannt und stellen eine große Auswahl an verschiedenen chemischen Klassen dar. Diese Verbindungen wirken alle durch Behinderung der Entwicklung oder des Wachstums der Insektenschädlinge. Insektenentwicklungshemmer sind zum Beispiel in US-Patent 3 748 356, US-Patent 3 818 047, US-Patent 4 225 598, US-Patent 4 798 837 und US-Patent 4 751 225 sowie in der EP 179 022 oder der UK 2 140 010 beschrieben. Erneut wäre der Fachmann leicht in der Lage, zu entscheiden, welche einzelnen Verbindungen in der erfindungsgemäßen Formulierung verwendet werden können.
Östrogene, Progestine und Androgene stellen Klassen von chemischen Verbindungen dar, die einem Fachmann ebenfalls gut bekannt sind. Tatsächlich sind Östrogene und Progestine unter den am häufigsten verschriebenen Arzneistoffen, und sie werden zum Beispiel alleine oder Kombination zur Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen verwendet. Die Östrogene und Progestine kommen natürlich vor oder werden synthetisch hergestellt. Diese Klasse von Verbindungen umfaßt auch Östrogen- oder Progesteronrezeptorantagonisten. Antiöstrogene, wie z. B. Tamoxifen und Clomiphen, werden verwendet, um Brustkrebs und Unfruchtbarkeit zu behandeln. Antiprogestiva werden als Empfängnisverhütungsmittel und Antikrebsmittel sowie zur Einleitung von Wehen oder zum Schwangerschaftsabbruch verwendet.
Die Androgene und Antiandrogene sind strukturell mit den Östrogenen und Progestinen verwandt, da sie ebenfalls aus Cholesterin biosynthetisiert werden. Diese Verbindungen basieren auf Testosteron. Androgene werden für Hypogonadismus verwendet und fördern den Muskelaufbau. Antiandrogene werden zum Beispiel bei der Handhabung von Hyperplasie und Karzinomen der Prostata, Akne und Alopezie des männlichen Typs sowie zur Hemmung des Sexualtriebs bei Männern, die Sexualtäter sind, verwendet. Östrogen, Progestine und Androgene sind zum Beispiel in "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. Aufl., J. G. Handman und L. Elimbird, Hrsg., Kap. 57 bis 60, S. 1411–1485, McGraw Hill, New York (1996), oder in "Principles of Medicinal Chemistry", 2. Aufl., W. O. Foye, Hrsg., Kap. 21, S. 495–559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981), beschrieben.
Östrogene, Progestine und Androgene werden auch bei der Tierhaltung als Wachstumsförderer für Tiere zur Nahrungsgewinnung verwendet. Im Stand der Technik ist bekannt, daß Verbindungen dieser Klassen als wachstumsfördernde Steroide bei Tieren wie Rinder, Schafe, Schweine, Geflügel, Hasen usw. dienen. Abgabesysteme zur Förderung des Wachstums von Tieren sind zum Beispiel in US-Patent 5 401 507, US-Patent 5 288 469, US-Patent 4 758 435, US-Patent 4 686 092, US-Patent 5 072 716 und US-Patent 5 419 910 beschrieben.
NSAIDs sind im Stand der Technik gut bekannt. Die Klassen von Verbindungen, die zu dieser Gruppe gehören, sind u. a. Salicylsäurederivate, para-Aminophenolderivate, Indol- und Indenessigsäuren, Heteroarylessigsäuren, Arylpropionsäuren, Anthranilsäuren (Fenamate), Enolsäuren und Alkanone. NSAIDs üben ihre Wirkung durch Beeinträchtigung der Prostaglandin-Biosynthese durch irreversible oder reversible Inhibierung von Cyclooxygenase aus. Ebenfalls umfaßt sind COX-2-Inhibitoren, die durch Inhibierung des COX-2-Rezeptors wirken. Verbindungen dieser Gruppe besitzen analgetische, antipyretische und nichtsteroidale antiinflammatorische Eigenschaften. Verbindungen, die zu diesen Klassen gehören, sind zum Beispiel in Kapitel 27 von Goodman und Gilman auf den Seiten 617 bis 658 oder in Kapitel 22 von Foye auf den Seiten 561 bis 590 sowie in den US-Patenten 3 896 145, US-Patent 3 337 570, US-Patent 3 904 682, US-Patent 4 009 197, US-Patent 4 223 299 und US-Patent 2 562 830 sowie als die in The Merck Index aufgeführten speziellen Mittel beschrieben. Diese Erfindung umfaßt jene Verbindungen, die öllöslich sind.
Diese und andere Ausführungsformen werden offenbart oder sind von der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung umfaßt und daraus ersichtlich.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine langwirkende injizierbare Formulierung zur Verwendung in der Human- und Tiermedizin, abhängig von dem ausgewählten speziellen therapeutischen Mittel und der behandelten Indikation.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält:

(a) ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus z. B. Insektiziden, Akariziden, Parasitika, Wachstumsförderern und öllöslichen NSAIDs,
(b) hydriertes Rizinusöl und
(c) einen hydrophoben Träger, der enthält:
(i) Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat oder eine Kombination davon,
(ii) acylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/ -dicaprate und Capyrylsäure-/Caprinsäuretriglyceride.

Bevorzugter sind langwirkende injizierbare Formulierungen mit

(a) einem therapeutischen Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus z. B. Avermectinen, Milbemycinen, Nodulisporsäure und deren Derivate, Östrogenen, Progestinen, Androgenen, Phenylpyrazo len und COX-2-Inhibitoren,
(b) hydriertem Rizinusöl und
(c) einem hydrophoben Träger, der enthält:
(i) Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat oder eine Kombination davon,
(ii) acetylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/ -dicaprate oder Capyrylsäure-/Caprinsäuretriglyceride oder eine Kombination davon.

Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung verlängern die Wirkungsdauer beträchtlich. Mit dem Ausdruck "Acyl" meinen die Anmelder eine organische Säuregruppe, bei der das OH der Carboxylgruppe durch einen anderen Substituenten ersetzt ist; d. h. RCO, wobei R zum Beispiel eine C₁-C₁₀-Alkylgruppe oder eine carbocyclische aromatische oder eine heteroaromatische Gruppe ist. Beispiele für solche Gruppen sind u. a. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Benzoyl. Der Ausdruck "verlängerte Wirkungsdauer" bedeutet, daß die Wirkung des therapeutischen Mittels über den Zeitraum hinaus, der normalerweise erreicht wird, wenn das therapeutische Mittel unter Verwendung eines herkömmlichen Trägers des Stands der Technik in einem Wirt injiziert wird, verlängert wird. Da herkömmliche injizierbare Formulierungen im Stand der Technik gut bekannt sind, könnte ein ausgebildeter Fachmann die Bedeutung dieses Ausdrucks leicht verstehen. In Abhängigkeit von dem Mittel, dem Wirt und dem Erkrankungszustand, kann im allgemeinen die Wirkung auf einen Zeitraum von bis zu 120 Tagen bis zu 180 Tagen verlängert werden. Bevorzugte Zeiträume, um die die Wirkung des Mittels verlängert wird, sind u. a. 14 Tage bis 180 Tage, 30 Tage bis 150 Tage, 42 Tage bis 120 Tage und 60 Tage bis 90 Tage. Obwohl man nicht durch eine Theorie gebunden sein möchte, wird angenommen, daß eine Steigerung der Wirkung deshalb erreicht wird, weil die erfindungsgemäßen Formulierungen die Plasmakonzentration im Gewebe für einen längeren Zeitraum von bis zu etwa 2 Wochen bis etwa 24 Wochen erhöhen, wobei Zeiträume von bis zu etwa 6, 8, 10, 12, 16 und 20 Wochen beobachtet werden. Was die Avermectine und Milbemycine betrifft, so wurde gefunden, daß die vorliegenden Formulierungen eine beträchtlich längere Wirkungsdauer gegen innere und äußere Parasiten besitzen, verglichen mit bisherigen injizierbaren Avermectin- oder Milbemycin-Formulierungen. Darüber hinaus liefern die vorliegenden Formulierungen für Avermectin und Milbemycin am Tag 42 bedeutend höhere Plasmaspiegel als bisherige langwirkende Formulierungen, wodurch eine Wirksamkeit gegen alle relevanten Parasitenarten erzeugt wird.
Bevorzugte langwirkende injizierbare Formulierungen enthalten:

(a) etwa 1,0 bis etwa 10,0% Gew./Vol. eines therapeutischen Mittels,
(b) etwa 1 bis etwa 3% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl und
(c) einen hydrophoben Träger, der enthält:
(i) etwa 30 bis etwa 45% Vol./Vol. Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat und
(ii) etwa 55 bis 70% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/-dicaprate oder Caprylsäure-/ Caprinsäuretriglyceride.

Noch bevorzugter sind die obigen Formulierungen, bei denen etwa 1,0 bis etwa 5,0% Gew./Vol. eines therapeutischen Mittels vorliegen. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Formulierungen, bei denen etwa 2,5 bis etwa 5,0% Gew./Vol. eines therapeutischen Mittels vorliegen.
Eine besonders bevorzugte langwirkende Formulierung der vorliegenden Erfindung enthält:

(a) eine Avermectin- oder Milbemycinverbindung,
(b) hydriertes Rizinusöl und
(c) Triacetin und acetylierte Monoglyceride.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die langwirkende Formulierung:

(a) etwa 1,0 bis etwa 5,0% Gew./Vol. einer Avermectin- oder Milbemycinverbindung
(b) etwa 0,5 bis etwa 3,5% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl und
(c) etwa 30 bis etwa 45% Vol./Vol. Triacetin und etwa 55 bis etwa 70% Vol./Vol. acetylierte Monogylceride.

Bei einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die langwirkende Formulierung:

(a) 3,15% Gew./Vol. Avermectin,
(b) 1% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl und
(c) 40% Vol./Vol. Triacetin und bis zu 60% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist, ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung eines Parasiten- oder Insektenbefalls bei einem Wirt, der eine solche benötigt, über einen längeren Zeitraum zur Verfügung zu stellen, indem eine einzelne Dosis einer langwirkenden injizierbaren Formulierung verabreicht wird, welche das passende therapeutische Mittel enthält. Diese Dauer reicht typischerweise zum Beispiel von bis zu etwa 1 Monat bis etwa 6 Monate, in Abhängigkeit von dem Mittel, dem Wirt und der behandelten Indikation. Die Verlängerungen der Wirkung reichen von bis zu etwa 2 Monaten bis etwa 5 Monaten, und insbesondere werden 3 Monate bis zu 4 Monate beobachtet. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist, das Wachstum bei Tieren zu fördern, indem eine einzelne langwirkende Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, wobei das therapeutische Mittel ein Östrogen, Progestin oder Androgen ist. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Entzündung, Schmerz oder Fieber über einen längeren Zeitraum in einem Wirt, der diese benötigt, durch Verabreichung einer Einzeldosis einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei die therapeutischen Mittel öllösliche NSAIDs sind. Ein besonders bevorzugter Aspekt der Erfindung ist, ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung eines Parasitenbefalls bei Rindern für mindestens 42 Tage zur Verfügung zu stellen, welches die Verabreichung einer einzelnen Dosis einer langwirkenden injizierbaren Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung an das Rind umfaßt, wobei das therapeutische Mittel ein Avermectin oder Milbemycin ist.
Therapeutische Mittel, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, sind u. a. alle bekannten Avermectine, Milbemycine, Nodulisporsäure und deren Derivate, Östrogene, Progestine, Androgene, öllöslichen NSAIDs, Phenylpyrazole, substituierten Pyridylmethylverbindungen und Mittel, die als Insektenentwicklungshemmer dienen, welche in den erfindungsgemäßen Formulierungen für ihre beabsichtigte Verwendung kompatibel sind. Die Ester- und Amidderivate dieser Verbindungen, wo zutreffend, sowie deren Salzformen sind ebenfalls umfaßt. Spezielle Verbindungen, die zu diesen Klassen von therapeutischen Mitteln gehören, sind dem Fachmann gut bekannt. Ähnlich würden die speziellen Erkrankungszustände sowie die spezielle Dosis dem Fachmann gut bekannt sein.
Die Avermectine und Milbemycine besitzen den gleichen gemeinsamen 16gliedrigen makrocyclischen Lactonring; die Milbemycine besitzen jedoch nicht den Disaccharidsubstituenten in der 13-Stellung des Lactonrings.
Obwohl viele Avermectinverbindungen im Stand der Technik bekannt sind, ist eine repräsentative Struktur dieser Verbindungsklasse wie folgt:
wobei die gestrichelte Linie eine Einfach- oder eine Doppelbindung in den 22,23-Stellungen bedeutet,
R₁ Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit der Maßgabe, daß R₁ nur vorhanden ist, wenn die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet,
R₂ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist,
R₃ Hydroxy, Methoxy oder =NOR₅ ist, wobei R₅ Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, und
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder
ist, wobei R₆ Hydroxy, Amino, Mono- oder Diniedrigalkylamino oder -niedrigalkanoylamino ist.
Die bevorzugten Verbindungen sind Avermectin B1a/B1b (Abamectin), 22,23-Dihydroavermectin B1a/B1b (Ivermectin) und das 4''-Acetylamino-5-ketoximino-Derivat von Avermectin B1a/B1b. Sowohl Abamectin als auch Ivermectin sind als Breitband-Antiparasitika zugelassen. Die Strukturen von Abamectin und Ivermectin sind wie folgt:
wobei bei Avamectin die gestrichelte Linie eine Doppelbindung bedeutet und R₁ nicht vorhanden ist und bei Ivermectin die Doppelbindung eine Einfachbindung bedeutet und R₁ Wasserstoff ist, und R₂ ist Isopropyl oder sek.-Butyl.
Die 4''-Acetylamino-5-ketoximino-Derivate von Avermectin B1a/B1b haben die folgende Strukturformel:
wobei R₂ Isopropyl oder sek.-Butyl ist.
Die Avermectinprodukte werden im allgemeinen als eine Mischung aus wenigstens 80% der Verbindung, bei der R₂ sek.-Butyl ist, und nicht mehr als 20% der Verbindung, bei der R₂ Isopropyl ist, hergestellt.
Andere bevorzugte Avermectine sind u. a. Ememectin, Epinomectin und Doramectin. Doramectin ist in US-Patent 5 089 490 und der EP 214738 offenbart. Diese Verbindung hat die folgende Struktur:
Bei den vorliegenden Formulierungen ist Ivermectin besonders bevorzugt.
Eine repräsentative Struktur für ein Milbemycin ist die für Milbemycin α₁:
Ein besonders bevorzugtes Milbemycin ist Moxidectin, dessen Struktur wie folgt ist:
Die Verbindung ist in US-Patent Nr. 5 089 490 offenbart.
Von dieser Erfindung umfaßte Insektizide sind ebenfalls im Stand der Technik gut bekannt, und solche Verbindungen umfassen substituierte Pyridylmethylderivate und Phenylpyrazole. Ein besonders bevorzugtes substituiertes Pyridylmethylderivat ist Imidacloprid. Ein besonders bevorzugtes Phenylpyrazol ist Fipronil, dessen chemischer Name 5-Amino-3-cyano-l-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethylpyrazol ist. Fipronil ist im Stand der Technik als Floh- und Zeckenmittel gut bekannt. Weitere Insektizide, die von der Erfindung umfaßt sind, sind u. a. Insektenentwicklungshemmer. Besonders bevorzugte Insektenentwicklungshemmer sind u. a. Diflubenzuron, Lufenuron, Methopren, Phenoxycarb, Pyriproxyfen und Cyromazin.
Spezielle Östrogen-, Progestin- und Androgenverbindung sind dem Fachmann gut bekannt. Besonders bevorzugte Verbindungen, die zu dieser Klasse gehören, sind u. a. Progesteron, Östradiolbenzoat und Trenbolonacetat.
Öllösliche NSAIDs sind dem Fachmann gut bekannt. Bevorzugte NSAID-Klassen sind Indol- und Indecenessigsäuren und Heteroarylessigsäuren. Besonders bevorzugte Verbindungen sind u. a. Indomethacin, Ketorolac, Caprofen, Flunixin, Ketoprofen, Meloxicam, Naproxen und Phenylbutazon.
Hydriertes Rizinusöl ist raffiniertes hydriertes und geruchsfrei gemachtes Rizinusöl, das hauptsächlich aus dem Triglycerid von Hydroxystearinsäure besteht. Das hydrierte Rizinusöl wird leicht durch Anwendung normaler Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet der Herstellung von hydrierten Rizinusölen bekannt sind, hergestellt, und eine geeignete Form von hydriertem Rizinusöl ist im Handel unter der Handelsbezeichnung "Thixcin R" von NL Industries bekannt. Obwohl man nicht durch eine Theorie gebunden sein will, scheint es, daß hydriertes Rizinusöl, das ein wachsartiger hydrophober Feststoff ist, am Injektionsort verbleibt und das therapeutische Mittel umschließt, nachdem der hydrophobe Träger vom Injektionsort abdiffundiert ist; es ist diese Matrix aus hydrophobem hydriertem Rizinusöl und therapeutischem Mittel, die ein "Depot" des Wirkstoffs bildet, welcher langsam über einen längeren Zeitraum hinweg vom Injektionsort aus abdiffundiert. Das hydrierte Rizinusöl macht etwa 1% Gew./Vol. der vorliegenden Formulierung aus.
Der hydrophobe Träger der vorliegenden Formulierung umfaßt eine Mischung aus

(i) Triacetin, Benzylbenzoat, Ethyloleat oder einer Kombination davon und
(ii) acetylierten Monoglyceriden, Propyldicaprylaten/ -dicapraten oder Caprylsäure-/Caprinsäuretriglyceriden oder einer Kombination davon.

Diese Verbindungen sowie ihre Quellen sind im Stand der Technik gut bekannt. Zum Beispiel Triacetin (Glyceryltriacetat oder Glycerintriacetat) und acetylierte Monoglyceride (erhältlich unter der Handelsbezeichnung "Myvacet 9–45" von Quest International). Das bei der vorliegenden Formulierung verwendete Verhältnis von Komponente (i) zu Komponente (ii) beträgt im allgemeinen 45 : 55 bis 30 : 70, vorzugsweise beträgt das Verhältnis etwa 40 : 60. Zusätzlich zum hydrierten Rizinusöl, dem therapeutischen Mittel und dem hydrophoben Träger kann die Formulierung andere inerte Bestandteile, wie z. B. Antioxidationsmittel oder Konservierungsmittel, enthalten. Antioxidationsmittel, wie z. B. Propylgallat, BHA (butyliertes Hydroxyanisol), BHT(butyliertes Hydroxytoluol)-Monothioglycerin und dergleichen, können ebenfalls zu der vorliegenden Formulierung hinzugegeben werden. Die Antioxidationsmittel werden im allgemeinen in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 2,0% (Gew./Vol.) zu der Formulierung hinzugegeben. Konservierungsmittel, wie z. B. die Parabene (Methylparaben und/oder Propylparaben), werden in der Formulierung geeigneterweise in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2,0 Gew./Vol. verwendet.
Die langwirkende injizierbare Formulierung der vorliegenden Erfindung kann durch Zugabe einer Dispersion von hydriertem Rizinusöl in acetylierten Monoglyceriden, Propyldicaprylaten/ -dicapraten oder Caprylsäure-/Caprinsäuretriglyceriden zu einer Lösung, die das therapeutische Mittel und beliebige andere inerte Bestandteile in Triacetinbenzylbenzoat oder Ethyloleat enthält, und Vermischen der Flüssigkeiten bis zur Uniformität hergestellt werden. Da die langwirkende Formulierung zur Injektion gedacht ist, ist es notwendig, daß sie sterilisiert wird. Die Sterilisierung durch Erwärmen sollte in der Situation, bei der Avermectin- oder Milbemycinverbindungen verwendet wird, im allgemeinen vermieden werden, da diese Verbindungen bei Autoklaventemperaturen instabil sind. Vielmehr ist in jenen Situationen mit gelösten Feststoffen die Membransterilisierung und für das hydrierte Rizinusöl die gamma-Sterilisierung bevorzugt. Das sterile hydrierte Rizinusöl wird aseptisch in dem Produkt dispergiert und anschließend aseptisch verpackt.
Die vorliegende Formulierung ist genauso auf andere zur Injektion verwendete Verbindungen anwendbar, solange solche Verbindungen in der Mischung aus dem hydrierten Rizinusöl und dem hydrophoben Träger löslich sind. Weitere Verbindungen, die in dieser Formulierung verwendet werden können, sind andere Antiparasitika und Antibiotika, therapeutische Vitamin- und Mineralzusätze und andere Mittel, deren therapeutische Wirkung unterstützt wird, wenn ihre Wirkung über einen längeren Zeitraum hinausgezogen wird. Wiederum würden solche Verbindungen dem Fachmann gut bekannt sein.
Die vorliegenden langwirkenden Formulierungen werden an warmblütige Tiere, wie z. B. Menschen, Rinder, Schafe, Schweine, Katzen, Hunde, Pferde und dergleichen, durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verabreicht. Die Menge des therapeutischen Mittels hängt von dem einzelnen therapeutischen Mittel, dem behandelten Tier, dem Erkrankungszustand und der Schwere des Erkrankungszustandes ab. Die Bestimmung solcher Faktoren bereitet dem Fachmann keine Schwierigkeiten. Im allgemeinen enthält ein solches Präparat normalerweise etwa 0,0005 bis etwa 50% Gew./Vol. therapeutisches Mittel. Bevorzugte Formulierungen sind diejenigen, die etwa 0,01 bis 10% Gew./Vol. therapeutisches Mittel enthalten, und besonders bevorzugte Formulierungen sind diejenigen, die etwa 2,5 bis etwa 5% Gew./Vol. therapeutisches Mittel enthalten. Für die Avermectine und Milbemycine werden die Formulierungen im allgemeinen so hergestellt, daß etwa 0,1 bis etwa 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,4 bis etwa 0,85 mg/kg und besonders bevorzugt etwa 0,6 bis etwa 0,7 mg/kg des Wirkstoffs verabreicht werden. Bei einem bevorzugten Dosisvolumen von etwa 1 ml zur Behandlung von 50 kg Tierkörpergewicht enthält die Formulierung etwa 5 bis etwa 50 mg des Wirkstoffs pro ml Lösung oder etwa 0,5 bis etwa 10% Gew./ Vol., vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 5% Gew./Vol. In Abhängigkeit von der Wirksamkeit der Verbindung und des behandelten Tiers, sind jedoch auch Dosen so niedrig wie etwa 0,3% Gew./Vol. des Wirkstoffes verwendbar. Für Nodulisporsäure und deren Derivate ist eine Formulierung, die etwa 0,0005 bis etwa 5% Gew./Vol. der Wirkverbindung enthält, bevorzugt.
Die vorliegende Formulierung stellt einen verlängerten Behandlungszeitraum zur Verfügung. Für Avermectine und Milbemycine werden mindestens 42 Tage der Wirksamkeit gegen Endo- und Ektoparasiten erzielt, ohne eine Gewebereizung hervorzurufen. Der verlängerte Zeitraum für andere therapeutische Mittel kann leicht vom Fachmann ermittelt werden und wird von solchen Faktoren wie dem therapeutischen Mittel, dem Erkrankungszustand, dem Wirt und der Schwere der Infektion bestimmt. Obwohl die früher berichtete Avermectinformulierung, die hydriertes Rizinusöl in Triacetin enthielt, anhaltende Plasmaspiegel erzeugte, verglichen mit einer Formulierung ohne hydriertes Rizinusöl, erzielte sie keinen Plasmaspiegel, der gegen alle relevanten Parasitenarten im 42-Tage-Ziel wirksam war. Im Gegensatz dazu sorgt die vorliegende Formulierung bei Verwendung von Avermectinen oder Milbemycinen überraschenderweise für einen deutlich höheren Plasmaspiegel am Tag 42 und darüber hinaus. Die vorliegende Formulierung ist auch bis zu 75 bzw. 140 Tage gegen Zecken und Dermatobia hominis wirksam.
Das folgende Beispiel wird zum besseren Verständnis der Erfindung zur Verfügung gestellt. Es soll nicht als eine Einschränkung der Erfindung aufgefaßt werden.
BEISPIEL 1
In einem Erlenmeyer-Kolben wurde Triacetin zu n-Propylgallat und Ivermectin zugegeben und vermischt, bis das gesamte n-Propylgallat aufgelöst war. Myvacet 9–45 wurde in einen Becher, der nicht aus Glas war, in einem 50°C-Wasserbad gegeben und bei niedriger Geschwindigkeit mit einem Dispersionsmischer vermischt, bis die Temperatur des Inhalts 50°C erreichte. Anschließend wurde langsam Thixcin R in den Wirbel des mischenden Myvacet 9–45 gegeben. Als alles Thixcin R zugegeben war, wurde die Geschwindigkeit des Mischers langsam auf 60 U/Minute erhöht und das Mischen 20 Minuten lang fortgesetzt. Der Becher wurde aus dem Wasserbad entnommen, und man ließ ihn auf 30°C abkühlen, während das Mischen bei etwa 25 U/Minute fortgesetzt wurde. Anschließend wurde die Triacetinlösung zu der Mischung aus Thixcin R und Myvacet 9–45 zugegeben, und die Flüssigkeiten wurden bis zur Uniformität vermischt.
BEISPIEL 2
Ivermectin, BHT, Methyl- und Propylparaben wurden in 800 1 Triacetin gelöst und die Lösung in einen 2000-l-Tank, der mit einem Rührer ausgestattet war, steril filtriert. Myvacet 9–45 wurde in einen 150-l-Tank, der eine Chargentemperatur von 60°C beibehalten konnte und mit einem Rührer und einer Möglichkeit zur aseptischen Zugabe von sterilem Pulver ausgestattet war, steril filtriert. Das gamma-sterilisierte hydrierte Rizinusöl wurde in dem Myvacet 9–45 dispergiert und die Dispersion auf 50°C erwärmt, dann durch einen Microfluidizer in eine Triacetinlösung überführt. Die Flüssigkeiten wurden bis zur Uniformität vermischt und anschließend in Hochdruckpolyethylenbehälter verpackt.
BEISPIEL 3
Die Plasmaspiegel von Ivermectin, das einmalig in einer Dosis von 630 μg/kg Körpergewicht verabreicht wurde, wurden bei Rindern in zwei Formulierungen ermittelt: Formulierung I enthält Ivermectin 3,15%, n-Propylgallat 0,02%, Thixcin R 1,5% und Triacetin Q. S. auf 100%; Formulierung II hat die in Beispiel 2 angegebene Zusammensetzung. Zehn Tiere wurden für Formulierung I verwendet, und sechs Tiere wurden für Formulierung II verwendet. Die mittleren Plasmaspiegel (ng/ml) sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
Der mittlere Plasmaspiegel für Formulierung II war an Tag 70 größer als 3 ng/ml.
Der Plasmaspiegel von Formulierung I an Tag 42 (2 ng/ml) reicht nicht aus, um eine Wirksamkeit gegen Cooperia onocophora und Nematodirus zu entwickeln, welche einen Ivermectin-Plasmaspiegel von 3 bis 4 ng/ml erfordern.
BEISPIEL 4
Um die Herstellung von großtechnischen Chargen zu erleichtern, wurde das folgende Verfahren entwickelt, das zu einem Produkt führt, welches die gleichen Freisetzungsanforderungen wie das in Beispiel 2 hergestellte Produkt erfüllt. Auch die Formel ist die gleiche wie die in Beispiel 2 verwendete Formulierung. Ivermectin, BHT, Methyl- und Propylparaben werden in einer Mischung aus Triacetin und Myvacet 9–45 gelöst. Die Lösung wird steril filtriert. Das gamma-sterilisierte hydrierte Rizinusöl wird aseptisch in steriler Lösung dispergiert, wobei ein In-Line-Edukator/Homogenisierer-System verwendet wird. Ein solches In-Line-System kann ein Flashblend-System sein. Das Produkt wird erwärmt und innerhalb des Systems im Kreis geführt, bis die Produkttemperatur bei 42 bis 50°C liegt. Anschließend wird das Produkt aseptisch verpackt.

Claims

Eine langwirkende injizierbare Formulierung, die enthält: (a) ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Insektiziden, Akariziden, Parasitika, Wachstumsförderern und öllöslichen NSAIDs, (b) hydriertes Rizinusöl und (c) einen hydrophoben Träger, der enthält: (i) Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat oder eine Kombination davon und (ii) acylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/ -dicaprate, Capyrylsäure-/Caprinsäuretriglyceride oder eine Kombination davon.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung, die enthält: (a) ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Avermectinen, Milbemycinen, Nodulisporsäure und deren Derivate, Östrogenen, Progestinen, Androgenen, substituierten Pyridylmethylderivaten, Phenylpyrazolen und COX-2-Inhibitoren, (b) hydriertes Rizinusöl und (c) einen hydrophoben Träger, der enthält: (i) Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat oder eine Kombination davon und (ii) acetylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/ -dicaprate, Capyrylsäure-/Caprinsäuretriglyceride oder eine Kombination davon.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 1, die enthält (a) 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. eines therapeutischen Mittels, (b) 0,3 bis 5% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl, (c) einen hydrophoben Träger, der enthält: (i) 30 bis 45% Vol./Vol. Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat und (ii) 55 bis 70% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/-dicaprate oder Caprylsäure-/Caprinsäuretriglyceride.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, die enthält (a) 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. eines therapeutischen Mittels, (b) 0,3 bis 5% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl, (c) einen hydrophoben Träger, der enthält: (i) 30 bis 45% Vol./Vol. Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat und (ii) 55 bis 70% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/-dicaprate oder Caprylsäure-/Caprinsäuretriglyceride.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei 2,5 bis 5,0% Gew./Vol. eines therapeutischen Mittels vorliegen.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das therapeutische Mittel ein Avermectin oder ein Milbemycin ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 6, wobei das Avermectin Avermectin, Abamectin, Ememectin, Eprinomectin oder Doramectin ist und das Milbemycin Moxidectin ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das therapeutische Mittel ein Östrogen, Progestin oder Androgen ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 8, wobei das Östrogen, Progestin oder Androgen Östradiolbenzoat, Progesteron oder Trenbolonacetat ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das therapeutische Mittel Nodulisporsäure oder deren Derivate ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das therapeutische Mittel ein substituiertes Pyridylmethylderivat oder ein Phenylpyrazol ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 11, wobei das therapeutische Mittel Imidacloprid oder Fipronil ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei das therapeutische Mittel ein COX-2-Inhibitor ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ein öllösliches nichtsteroidales Antiphlogistikum ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 14, wobei das therapeutische Mittel Carprofen, Flunixin, Ketoprofen, Meloxicam, Naproxen oder Phenylbutazon ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ein Insektenwachstumsregulator ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 16, wobei das therapeutische Mittel Diflubenzuron, Lufenuron, Methopren, Phenoxycarb, Pyriproxyfen und Cyromazin ist.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 1, die ferner ein Antioxidationsmittel oder ein Konservierungsmittel enthält.
Die langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei 1 bis 3,0% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl vorliegen und der hydrophobe Träger etwa 40% Vol./Vol. Triacetin, Benzylbenzoat oder Ethyloleat und etwa 60% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride, Propyldicaprylate/-dicaprate oder Caprylsäure-/ Caprinsäuretriglyceride enthält.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 2, die enthält: (a) 1,0 bis 5,0% Gew./Vol. einer Avermectinverbindung, (b) 1 bis 3% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl und (c) 30 bis 45% Vol./Vol. Triacetin und 55 bis 70% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 2, die enthält: (a) 3,15% Gew./Vol. Ivermectin, (b) 1% Gew./Vol. hydriertes Rizinusöl und (c) 40% Triacetin und bis zu 60% Vol./Vol. acetylierte Monoglyceride.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 2, die ferner ein Antioxidationsmittel enthält.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 2, die ferner ein Konservierungsmittel enthält.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 22, wobei das Antioxidationsmittel ausgewählt ist aus n-Propylgallat, BHA, BHT und Monothioglycerin.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 23, wobei das genannte Konservierungsmittel ausgewählt ist aus den Parabenen.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 21, die ferner ein Antioxidationsmittel enthält, ausgewählt aus n-Propylgallat, BHA, BHT und Monothioglycerin.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 26, die ferner ein Konservierungsmittel enthält, ausgewählt aus den Parabenen.
Die langwirkende injizierbare Formulierung nach Anspruch 21, die ferner BHT und ein oder mehrere Konservierungsmittel aus den Parabenen enthält.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Therapie des Menschen- oder Tierkörpers.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Parasitenbefalls bei einem Wirt.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 21 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Parasitenbefalls bei Rindern.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 10 oder Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention eines Insektenbefalls bei einem Wirt.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 32, wobei die Insekten Flöhe sind.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 8 zur Verwendung bei der Wachstumsförderung bei Tieren.
Eine langwirkende injizierbare Formulierung gemäß Anspruch 14 zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündung, Schmerz oder Fieber bei einem Tier.