DE69002946T2 - Paracetamol enthaltende arzneizubereitung. - Google Patents
Paracetamol enthaltende arzneizubereitung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung auf der Grundlage von Paracetamol.
- Paracetamol ist eine für ihre analgetische und antipyretlsche Wirkung gut bekannte Verbindung.
- Es wird angenommen. daß diese Wirkung eine Folge ist der Inhibierung der Synthese von Prostaglandinen im Bereich des Zentralnervensystems. Da sie die Cyclooxygenase im zentralen Bereich inhibiert, entfaltet sie keine Wirkung aufdleses Enzym im peripheren Bereich (siehe insbesondere Mr. Scott Linscott, Clinlcal Therapeutics 9. 1. 1986).
- Paracetamol wurde darüber hinaus bis heute in der Praxis auf oralem Wege verabreicht.
- Die Anmelderin hat nunmehr in überraschender Weise erkannt, daß das über das Auge verabrelchte Paracetamol eine interessante pharmakologische Wirkung entfaltet und daher als Analgetlkum sowie zur Behandlung und Vorbeugung von Katarakten verwendet werden kann.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine ophtalmlsche Zubereitung, die 0. 1 bis 10 Gew.-% Paracetamol in einem ophtalmischen Träger umfaßt.
- Lösungen von Paracetamol sind bereits in der pharmazeutischen Praxis verwendet worden. So sind in Chemical Abstracts 107:109332p und Eye Res. (1987) 44, 717-730 Versuche der Untersuchung der Wirkung von 10&supmin;&sup4;M Lösungen von Paracetamol durch NMR-Spektroskopie auf aus Kaninchen isolierte Linsen beschrieben. Die US-A-4 476 115 beschreibt Zubereitungen auf der Grundlage von Paracetamol, die zur Verabreichung über die Haut bestimmt, jedoch für die ophtalmische Anwendung nicht geeignet sind.
- Als ophtalmlschen Träger bezeichnet man einen Träger, der die Verabreichung des Wirkstoffs im Bereich des Auges ermöglicht und der für das Auge nicht schädlich ist.
- Die Zubereitung kann in Form einer ophtalmlschen Lösung vorliegen, die eine wäßrige Lösung von Paracetamol, einen Puffer und gegebenenfalls ein Antioxidans und ein Konservlerungsmlttel enthält.
- Die Zubereitung kann auch in Form eines wäßrigen ophtalmlschen Gels, einer wäßrigen ophtalmlschen Emulslon oder einer ophtalmischen Salbe vorliegen.
- Im folgenden seien Beispiele für die erfindungsgemäßen ophtalmlschen Zubereitungen gegeben.
- Man bereitet die folgende Zubereitung:
- - Paracetamol 1 g
- - Natrlummetabisulflt 0, 1 g
- - EDTA 50 mg
- - Benzalkonlumchlorid 5 mg
- - NaH&sub2;PO&sub4;, 2H&sub2;0 0,38 g
- - Na&sub2;HPO&sub4;, 10H&sub2;0 1,6 g
- - NaCl 0,16 g
- - gereinigtes Wasser ad 100 ml
- Die Zubereitung besitzt einen pH-Wert von 6,8 bis 7.2.
- Die Zubereitung des Beispiels 1 kann in eine Aerosol-Sprühvorrichtung eingebracht werden.
- Man bereitet die folgende Zubereitung:
- - Paracetamol 5g
- - Natrlummetabisulfit 0,1 g
- - Nipagin 26 mg
- - Nipasol 14 mg
- - NaH&sub2;PO&sub4;, 2HO 0,38 g
- - Na&sub2;HPO&sub4;, 10H&sub2;0 1,6 g
- - Cremophor 25 g
- - Wasser ad 100 ml
- Man gibt zu der Zubereitung des Beispiels 1 1% Carbopol und stellt den pH-Wert mit NaOH auf 7 ein.
- Man bereitet die folgende Zubereitung:
- - Paracetamol 5g
- - Vaseline 50 g
- - dickes Vasellneöl 15 g
- - Lanolin 35 g
- Man bereitet die folgende Emulsion:
- - Paracetamol 1 g
- - Natriummetabisulfit 0,1 g
- - EDTA 50 mg
- - Benzalkoniumchlorid 5 mg
- - NaH&sub2;PO&sub4;, 2H&sub2;O 0,38 g
- - Na&sub2;HPO&sub4;, 10H&sub2;O 1,6 g
- - NaCI 0,16 g
- - Cremophor 10 g
- - fetter Träger 30 g
- - Wasser ad 100 ml
- Im folgenden seien pharmakologlsche Ergebnisse angegeben, welche die Eigenschaften der erflndungsgemäßen Zubereltungen verdeutlichen.
- Man verwendet für diese Untersuchungen 10 männliche neuseeländlsche Albino-Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2 kg, die frei sind von jeglicher Augenerkrankung (Nachweis durch eine vorausgehende ophtalmische Untersuchung).
- Für die Bestrahlungen geht man wie folgt vor:
- Man bringt 50 ul physlologisches Serum In das linke Auge ein. Dann brlngt man die Tiere in einen Käfig unter UV-Strahlung. Man bestrahlt das linke Auge (wobei das rechte Auge geschützt wird) mit UV-B-Strahlung (312 nm), während 7 Tagen mit einer Dosis von 0,4 J/Tag (was einer Bestrahlungsdauer von 3 Stunden 30 Minuten entspricht).
- Jeden Tag führt man makroskopische Untersuchungen der Augen durch.
- - Angewandte Bewertungskriterien:
- Rötung und Ödem der Nickhaut und der bulbären Blndehaut und der Augenlidrand-Bindehaut,
- Trübung der Hornhaut
- Blutgefäßneublldung der Hornhaut.
- - Angewandter Bewertungsmaßstab:
- Rötung und Ödem sehr schwach 1
- Rötung und Ödem schwach 2
- Rötung und Ödem mittel 3
- Rötung und Ödem deutlich 4
- Rötung und Ödem erheblich 5
- Rötung und Ödem sehr deutlich 6
- Anwesenheit einer diffusen transluziden Zone
- Anwesenheit einer leicht ldentlflzlerbaren transluziden Zone; Iris klar sichtbar
- Anwesenheit einer schwach opaleszlerenden Zone; Iris erkennbar
- Anwesenheit einer opaleszierenden Zone; Iris unsichtbar.
- Anwesenheit von einigen feinen Gefäßen
- Anwesenheit von zahlreichen feinen Gefäßen
- Anwesenheit von zahlreichen feinen Gefäßen oder einigen großen Gefässen
- Anwesenheit von einer großen Vielzahl von feinen Gefäßen oder vielen großen Gefäßen
- Anwesenheit einer sehr großen Vlelzahl von großen Gefäßen.
- Diese Tiere wurden in zwei homogene Gruppen vonjeweils fünf Tieren aufgeteilt (Gruppe A und B), ausgehend von den nach der letzten Bestrahlung ermittelten B ewertungen
- Die Behandlung beginnt nach der letzten Bestrahlung: Elnträufeln von 25 ul der zu untersuchenden Augentropfen (siehe Tabelle I) in das linke Auge, viermal täglich im Abstand von 2 Stunden 30 Minuten. Tabelle I Augentropfen Paracetamol Benzalkonlumchlorid Natriummetabisulfit Mononatriumphosphat, 2H&sub2;O Dinatriumphosphat, 12H&sub2;O Natriumchlorid gereinigtes Wasser ad pH-Wert
- Die Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben und verdeutlichen eine Verb esserung der Trübung und der Gefäßneublldung in der Hornhaut bei den mit den erfindungsgemäßen Augentropfen B behandelten Tieren, beginnend mit dem fünften Behandlungstag. Tabelle II Ergebnisse der Bewertung nach der Untersuchung der Kaninchengruppen A und B Tag Gruppe
- Die Parazentese der vorderen Kammer verursacht beim Kaninchen eine Augenentzündung, die durch verschiedene Merkmale gekennzeichnet ist: Hyperhämie, Myosis, Anstieg des intraokularen Druckes und Bruch der Blut-Wasser- Barriere.
- Dieses Augentrauma verursacht weiterhin eine Freisetzung von Prostaglandinen, Insbesondere von PGE2 In den wäßrigen Humor. Diese endogenen Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle beim Bruch der Blut-Wasser-Barriere.
- Die Untersuchungen wurden an weiblichen neuseeländischen Kaninchen mit einem mittleren Gewicht von 2 kg durchgeführt, die durch Einträufeln von Cerebesin lokal betäubt worden sind.
- Der primäre wäßrlge Humor (etwa 0, 1 ml) wurde aus beiden Augen durch Punktieren der vorderen Kammer durch die Hornhaut und unter Vermeidung eines Kontaktes der Nadel mit der Vorderseite von Iris und Linse entnommen.
- Eine zweite Parazentese wurde 30 Minuten später nach dem Töten des Tieres durch Pentobarbitalnatrium (120 mg/kg i.v.) vorgenommen, wobei der in dieser Weise erhaltene sekundäre wäßrige -Humor mit Heparin auf die Hälfte verdünnt wurde, um die Massenzunahme von Fribrin zu vermeiden.
- Dann wurde nach der Methode von Lowry et al. (J. Biol. Chem. 193, 265-275, 1951) die Proteinkonzentration im wäßrigen Humor bestimmt.
- Die Tiere wurden an beiden Augen durch Eintröpfeln von 25 ul der zu untersuchenden Lösung 20 beziehungsweise 10 Minuten vor der Parazentese behandelt.
- Es wurde auch eine Gruppe von Tieren mit einer Kontroll-Lösung behandelt.
- Die Formulierungen der ophtalmischen Lösungen sind die folgenden: Tabelle III: Zusammensetzung Kontroll-Lösung Paracetamol-Lösung 3% Paracetamol PEG 400 Wasser ad.
- Die Vorbehandlung mit Paracetamol in Form einer 3%-igen ophtalmlschen Lösung inhiblert in signifikanter Weise die Proteinausschüttung und den Anstieg des PGE2-Spiegels im wäßrigen Humor (Tabellen IV und V).
- Paracetamol wird üblicherweise als sehr schwacher Inhibitor der PG-Synthetase beschrieben, mit Ausnahme des Materials, das in Cerebralgewebe enthalten ist (Bowman W.C. und Rand M.J. "Textbook of pharmacology" 2nd ed. Oxford, Blackwell, 1980).
- Bei diesem Augentrauma-Modell inhibiert Paracetamol jedoch die Freisetzung von PGE2 im wäßrigen Humor über einen unbekannten Mechanismus und daher den Bruch der Blut-Wasser-Barriere. Tabelle IV Inhibierung der durch Parazentese nach dem Einträufeln von Paracetamol verursachten Proteinaustritts Behandlung Proteine Inhibierung Kontroll-Lösung Paracetamol 3% n: Anzahl der Werte pro Gruppe Tabelle V Inhibierung des durch Parazentese verursachten Anstiegs des PGE2-Spiegels im wäßrigen Humor Behandlung Inhibierung (%) Kontroll-Lösung Paracetamol 3% n: Anzahl der Werte pro Gruppe
Claims (9)
1. Ophtalmische Zubereitung zur Behandlung von Schmerzen oder
Entzündungen enthaltend 0, 1 bis 10 Gew.-% Paracetamol in einem ophtalmlschen
Träger.
2. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form einer wäßrigen
ophtalmischen Lösung von Paracetamol.
3. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form eines Paracetamol
enthaltenden wäßrigen Gels.
4. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form einer Paracetamol
enthaltenden ophtalmischen Emulsion.
5. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form einer Paracetamol
enthaltenden ophtalmischen Salbe.
6. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 2 enthaltend 1 bis 5 Gew.-%
Paracetamol.
7. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß sie einen Puffer enthält.
8. Ophtalmische Zubereitung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7 in Form
von Augentropfen.
9. Verwendung von Paracetamol zur Herstellung einer analgetlschen und
antiinflammatorischen Zubereitung, die über das Auge verabreicht werden
kann.
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