DE3429570C2 - Verwendung nicht-steroidaler, entzündungshemmender Wirkstoffe im Auge - Google Patents

Verwendung nicht-steroidaler, entzündungshemmender Wirkstoffe im Auge

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Phenylessigsäurederivate zur Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungen des Auges.
Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe gehören der Klasse der Phenylessigsäurederivate an und wurden beispielsweise beschrieben in der GB-PS 1 580 113, der GB-PS 2 002 762, der GB-PS 2 078 732, der EP-Patentveröffentlichung 55 588, der GB-PS 2 113 2214 und der EP-Patentanmeldung 84 302 705.3. Unter diesen beschreibt die GB-PS 2 078 732 die Verwendung dieser Phenylessigsäurederivate zur topischen Verabreichung, wohingegen die verbleibenden genannten Literaturstellen die Verwendung der Verbindungen für innere (d. h. orale oder parenterale) Zwecke beschrieben.
Es wurde nunmehr gefunden, daß diese Verbindungen zur Verhinderung oder Inhibierung von Entzündungen des Auges verwendet werden können. Dies ist besonders überraschend, da antiinflammatorische Mittel gewöhnlich nicht zur Verwendung auf derart verschiedenen Wegen geeignet sind. Beispielsweise können Aspirin und zahlreiche andere analgetische antiinflammatorische Mittel systemisch, gewöhnlich auf oralem Wege verabreicht werden, sind jedoch für die topische Verabreichung nicht geeignet. Andererseits wird Methylsalicylat, das äußerlich für rheumatische Zustände verwendet wird, als zu toxisch für die innere Verabreichung angesehen, und ähnliche Verbindungen, wie Bendazac und Bufexamac, werden normalerweise nur äußerlich angewendet. Darüber hinaus ist es von Phenylbutazon, Ibuprofen und Indomethacin, die alle wohl bekannt sind und gewöhnlich als antiinflammatorische Mittel verwendet werden, und die in den vorstehenden Literaturstellen zu Vergleichszwecken genannt werden, bekannt, daß sie nachteilige Auswirkungen auf das Auge haben. Beispielsweise wurde von Phenylbutazon berichtet, daß es eine Conjunctivitis, eine toxische Amblyopie, das Stevens-Johnson-Syndrom, eine Adhäsion der Augennlider an den Augäpfeln, starke Vernarbung der Augenlider, Geschwüre der Cornea und Vernarbung, Vascularisierung der Cornea, Sehverlust und mögliche retinale Hämorrhagie bewirkt [H. I. Silverman, Am. J. Optom., 49, 335 (1972)]. Von Indomethacin wurde berichtet, daß es eine Mydriasis, Diplopie und toxische Amblyopie (H. I. Silverman, loc. cit.), eine verringerte retinale Empfindlichkeit und Ablagerungen an der Cornea [C. A. Burns, Am. J. Ophthal., 66, 825 (1968)] und zahlreiche andere Auswirkungen auf die Cornea und die Retina bewirkt. Von Ibuprofen wurde berichtet, daß es zahlreiche Sehschäden, einschließlich toxischer Amblyopie [L. M. T. Collum und D. I. Bowen, Br. J. Ophthal., 55, 472 (1971)] hervorruft. Dementsprechend ist die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Augenerkrankungen kaum in Betracht zu ziehen. Normalerweise wird daher deutlich zwischen antiinflammatorischen Mitteln, die für systemische, topische und ophthalmische Verwendungen eingesetzt werden, unterschieden. Aus der US-PS 4 254 274 war ferner die antiinflammatorische Wirksamkeit von Phenylessigsäurederivaten bekannt. Aus der GB 2 113 214 A geht die Möglichkeit sowohl einer systemischen als auch topischen Verabreichung von Phenylessigsäurederivaten hervor. Gemäß Ophthalmika, Herausg. R. Dolder und F. S. Skinner, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1983, Seite 85 unter 2.1.3.1. ist es jedoch mit Schwierigkeiten verbunden, nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe in der Ophthalmologie einzusetzen. So gibt es unnter den zahlreichen literaturbekannten antiinflammatorisch wirkenden Verbindungen nur wenige, die sich als antiinflammatorische Mittel für die Behandlung von Entzündungen des Auges eignen. Dementsprechend findet sich auch nirgendwo in dem Stand der Technik ein Hinweis für die Verwendung der nachstehend erläuterten Phenylessigsäurederivate bei der Behandlung von Entzündungen des Auges.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die nachstehenden Phenylessigsäurederivate zur Behandlung von Augenerkrankungen verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenylessigsäurederivaten der nachstehenden Formel zur Behandlung oder Prophylaxe von Augenentzündungen:
[worin
R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet; <A-B- eine Gruppe <CH-CH₂- oder <C=CH- bedeutet; <C-Z die Gruppe <C=O (Carbonyl) oder eine <CH-OH-Gruppe bedeutet; und n 1 oder 2 ist]; deren razemische Gemische, stereoisomere Reinformen
oder ein ophthalmisch brauchbares Salz oder ein Ester davon.
Phenylessigsäurederivate, die erfindungsgemäß verwendet werden können, werden beschrieben in der GB-PS 1 580 113, der GB-PS 2 002 762, der GB-PS 2 078 723, der EP-Patentveröffentlichung 55 588, der GB-PS 2 113 214.
Beispiele für diese Verbindungen und Beschreibungen, wie sie hergestellt werden können, sind in diesen GB-Patentschriften und der EP-Patentveröffentlichung angegeben. Die vorstehend erwähnte EP-Patentanmeldung 84 302 705.3 beschreibt Verbindungen der Formel (I):
(worin R Wasserstoff oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeutet) und pharmazeutisch brauchbare Salze und Ester davon.
Sie können hergestellt werden durch:
(a) Reduktion einer Verbindung der Formel (IVa):
(worin R wie vorstehend definiert ist und - - - - eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Einfach- oder -Doppelbindung darstellt) unter Bildung der Verbindung der Formel (I),
(b) gegebenenfalls Salzbildung oder Verestern der Verbindung der Formel (I); und
(c) gegebenenfalls Trennen des Produkts der Stufe (a) oder
(b) [der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes oder Esters] in die cis- und trans-Isomeren.
Beispiele für die Verbindungen dieser EP-Patentanmeldung sind:
(±)-2-[4-(cis-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
(±)-2-[4-(trans-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure.
Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung sind im folgenden aufgeführt:
2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-essigsäure;
2-[4-(2-Oxocyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(trans-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(trans-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(cis-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure; und
2-[4-(cis-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure.
Aus der vorstehenden Liste bevorzugter Verbindungen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in der Form geometrischer Isomerer vorliegen können und die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der einzelnen isolierten Isomeren, sowie von deren Gemischen.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können auch in der Form von Salzen der durch die vorstehende Formel dargestellten Verbindungen vorliegen. Die Natur der Salze ist für die Erfindung nicht kritisch, soweit sie ophthalmisch brauchbar sind. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkali- und Erdalkalimetallsalze (wie die Natrium- oder Calciumsalze), das Aluminiumsalz, Salze mit organischen Aminen (wie Triethylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Piperidin oder N-Ethylpiperidin) und Salze mit basischen Aminosäuren (wie Lysin oder Arginin). Die Salze können aus den freien Carbonsäuren der vorstehenden Formel durch übliche Salzbildungsverfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen auch die Ester von Verbindungen der vorstehenden Formel. Beispiele für derartige Ester umfassen C₁-C₆-Alkylester, Aralkylester und Pyridylmethylester. Beispiele für Alkylester umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- und Isohexylester; von diesen sind die C₁-C₄-Alkylester bevorzugt, insbesondere die Ethyl-, Methyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylester. Beispiele für Aralkylester umfassen die Benzyl- und Phenethylester, in denen der aromatische Ring substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn er substituiert ist, können die Substituenten einer oder mehrere der folgenden sein: C₁-C₆-Gruppen, insbesondere C₁-C₆-Alkylgruppen, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen; C₁-C₆-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen; Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome; oder Trifluormethylgruppen. Im Falle von Pyridylmethylestern können diese 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylester sein.
Von den Salzen und Estern, die vorstehend genannt wurden, ist das Natriumsalz besonders bevorzugt und insbesondere sind die Natriumsalze der bevorzugten Verbindungen die vorstehend aufgeführt wurden, bevorzugt.
In den letzten Jahren wurden zahlreiche Untersuchungen zur Aufklärung der Beziehung zwischen ophthalmischen Entzündungen und Prostaglandinen durchgeführt. Beispielsweise wird angenommen, daß Prostaglandine, die von den Augengeweben während der Operationen in den vorderen Teil des Auges wandern, die Permeabilität der Blut-Wasser-Schranke erhöhen, wodurch eine Atropin-antagonistische Myosis, eine post-operative Entzündung, Zunahme des Intraokulardruckes und zahlreiche andere unerwünschte Effekte auftreten [J. D. Miller, K. E. Eakins und M. Atwal, Invest. Ophthalmol., 12, 939 (1973) und P. Bhattacherjee, Brit. J. Pharmacol., 54, 489 (1975)]. Dementsprechend wurde die Hypothese aufgestellt, daß Entzündungen unterdrückt werden können und die anderen aufgeführten Symptome ausgeräumt werden können, wenn die Biosynthese von Prostaglandinen, die als Grund für diese Wirkungen angesehen wird, inhibiert werden könnte.
Wird jedoch ein nicht-steroid-antiinflammatorisches Mittel, das geeignet ist, die Biosynthese von Prostaglandinen zu hemmen, oral verabreicht, so ist der Anteil der verabreichten Dosis, die sich tatsächlich auf das Auge auswirkt, sehr gering, und es ist daher notwendig, die Dosis zu erhöhen, wodurch Nebenwirkungen, wie Erkrankungen des Verdauungstraktes, verstärkt werden. Dementsprechend ist es für die opthalmische Therapie günstig, Arzneimittel bereitzustellen, die kokal verabreicht werden können und eine lokale Wirkung aufweisen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen diesen Erfordernissen entsprechen.
Im Hinblick auf die Empfindlichkeit der Augengewebe unterscheiden sich ophthalmische Formulierungen wesentlich von Formulierungen für andere Anwendungszwecke in den Bestandteilen, den Konzentrationen, den Verabreichungsmethoden, der Sterilität und zahlreichen anderen Wegen, was dem Fachmann geläufig ist. Beispielsweise können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen formuliert werden als Augentropfen (die sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen zum Einträufeln das Auge sind und die gewöhnlich in einem Vehikel hergestellt werden, das bakterizid und fungizid ist), als Augenlotionen (die sterile wäßrige Lösungen sind, die gewöhnlich unverdünnt bei der ersten Hilfe oder bei der häuslichen Behandlung verwendet werden; bei deren Herstellung sehr sorgfältig darauf geachtet werden muß, Mikroorganismen zu zerstören und auszuschließen), oder Augensalben (die sterile Präparate zur Anwendung am Conjunctivalsack oder am Augenlidrand sind; auch hier muß unter hoch aseptischen Bedingungen gearbeitet werden). Die Konzentration der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in der Formulierung variiert selbstverständlich mit der Natur des Präparats; normalerweise wird eine Konzentration von 0,05 bis 5 Gew.-%, bevorzugter von 0,1 bis 2 Gew.-%, der Formulierung verwendet.
Die Zusammensetzung wird vorzugsweise mehrfach täglich ans Auge verabreicht. Die Erfindung ist auf die Behandlung des Säugerauges, einschließlich des menschlichen Auges, anwendbar.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, wobei die Beispiele 1 bis 6 die Herstellung verschiedener Formulierungen zeigen, wohingegen die Beispiele 7 bis 9 die biologische Wirkung der Verbindungen veranschaulichen.
In den Beispielen werden die verwendeten Verbindungen durch folgende Codierungen bezeichnet:
A: Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionat;
B: Natrium-2-[4-(2-oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat;
C: Natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propionat;
D: 2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure - die Form der freien Säure der Verbindung B.
Beispiel 1 Augenlotion
Folgende Bestandteile wurden unter sterilen Bedingungen vermischt, um eine Augenlotion herzustellen, die die Verbindung A in einer Konzentration von 1 Gew.-% enthielt:
Verbindung A|10 mg
Dinatriumhydrogenphosphat 2 mg
Natriumchlorid 5 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
1 n wäßriges Natriumchorid q. s.
Wasser auf insgesamt 1 ml (pH 7,5)
Beispiel 2 Augenlotion
Eine Augenlotion identisch mit der im Beispiel 1 hergestellten, wurde hergestellt, jedoch unter Ersatz der Verbindung A durch die Verbindung B.
Beispiel 3 Augenlotion
Eine Augenlotion, die 0,1 Gew.-% der Verbindung A enthielt, wurde hergestellt aus:
Verbindung A|1,0 mg
Dinatriumhydrogenphosphat 2,0 mg
Natriumchlorid 7,0 mg
Benzalkoniumchlorid 0,1 mg
1 n wäßriges Natriumhydroxid q. s.
Wasser auf insgesamt 1 ml (pH 7,5)
Beispiel 4 Augensalbe
Eine Augensalbe, die 1 Gew.-% der Verbindung A enthielt, wurde hergestellt aus (die Teile beziehen sich auf das Gewicht):
Verbindung A
1,0 Teile
Plastibase-50W 99,0 Teile
insgesamt 100,0 Teile
Plastibase-50W ist eine Salbengrundlage und besteht aus Polyethylen und flüssigem Paraffin.
Beispiel 5 Augentropfen
Augentropfen wurden hergestellt durch Vermischen der folgenden Bestandteile unter sterilen Bedingungen (die Teile beziehen sich auf das Gewicht):
Verbindung B
1,0 Teile
Natriumchlorid 0,45 Teile
Benzethoniumchlorid 0,01 Teile
Borsäure 0,40 Teile
1 n wäßriges Natriumhydroxid q. s.
destilliertes Wasser auf insgesamt 100 Teile
Beispiel 6 Augensalbe
Eine Augensalbe wurde hergestellt durch Vermischen folgender Bestandteile (die Teile beziehen sich auf das Gewicht):
Verbindung B
1,0 Teile
destilliertes Wasser 5,0 Teile
Lanolin 10,0 Teile
weißes Petroleum 84,0 Teile
insgesamt 100,0 Teile
Beispiel 7 Inhibitorische Wirkung auf die Erhöhung des Proteins in dem sekundären wäßrigen Humor
Bei dieser Untersuchung wurde die in den Beispielen 1, 2 oder 3 hergestellte Augenlotion verwendet. Die Testtiere waren nämlich männliche japanische Albinokaninchen mit einem Körpergewicht von etwa 3,0 kg. Die Tiere wurden in Gruppen von jeweils vier für jede zu untersuchende Lotion verwendet und die Ergebnisse sind als Durchschnitt der vier Testtiere angegeben.
Jede Testlotion wurde viermal in Intervallen von 30 Minuten jeweils in einer Menge von 0,5 ml in eines der Augen des Testtieres eingetropft. Gleichzeitig wurde physiologische Salzlösung in der gleichen Menge in das andere Auge als Kontrolle eingeführt.
30 Minuten nach dem ersten Einführen wurden die Vorkammern beider Augen mittels einer 27G Injektionsnadel durch die Cornea unter Anästhesie mit einer ophthalmischen Lösung punktiert, die 0,4 Gew.-% Benoxil (eingetragenes Warenzeichen) enthielt, um etwa 0,2 ml einer wäßrigen Humorflüssigkeit aus den Vorkammern des Auges (primäres wäßriges Humor) zu sammeln.
Zwei Stunden nach dem Sammeln dieses primären wäßrigen Humors wurde ein sekundäres wäßriges Humor in der gleichen Kammer in einer Menge von etwa 0,2 ml gesammelt.
Die Proteinkonzentrationen in beiden wäßrigen Humorflüssigkeiten wurden quantitativ nach der Lowry-Methode bestimmt [O. H. Lowry et al., J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)]. Hieraus berechnete sich eine Zunahme der Proteinkonzentration (mg/ml) für jedes Kaninchen, d. h., die Konzentration an Protein in der zweiten wäßrigen Humorflüssigkeit minus der Proteinkonzentration in der ersten wäßrigen Humorflüssigkeit. Die Ergebnisse wurden als Durchschnitt für vier Tiere in jeder Gruppe ermittelt und sind in der Tabelle 1 als durchschnittlicher Wert plus oder minus dem statistischen Fehler angegeben. Ebenfalls aus diesen Werten und den geeigneten Kontrollwerten wurde die prozentuale Inhibierung berechnet.
Tabelle 1
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Konzentrationen an Protein in der sekundären wäßrigen Humorflüssigkeit in den mit jeglichen erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen behandelten Augen beträchtlich geringer sind als in den Kontrollaugen. In den Fällen, wo die Augen mit einer Lotion behandelt wurden, die 1 Gew.-% der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen enthielt, war die prozentuale Inhibierung der Proteinzunahme über 80%; selbst wenn die Lotion nur 0,1 Gew.-% der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen enthielt, betrug die prozentuale Inhibierung etwa 59%. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Zerstörung der Blut-Wasser-Schranke durch Durchstechen der Vorkammer der Augen offensichtlich inhibiert wurde.
Beispiel 8 Augen-Reiztest
Die Reizung der Augen, die durch relativ hoch konzentrierte Lösungen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen hervorgerufen wurden, wurden nach der Draize-Methode bestimmt [J. H. Draize et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 822, 377 (1944)] und nach der Methode von Kay und Calandra bewertet [J. H. Kay und J. C. Calandra, J. Soc. Cosmet. Chem., 13, 281 (1962)].
Die bei dieser Untersuchung verwendete Testlösung war eine einfache Lösung von 10 oder 20 Gew.-% der Testverbindung, gelöst in Wasser, für Injektionen und je nach Erfordernis auf den pH-Wert 7 bis 8 eingestellt.
Speziell wurde ein männliches japanisches Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,5 bis 3,0 kg in eine Fixiervorrichtung eingesetzt, um seinen Kopf festzuhalten. Eine Einzeldosis von 0,1 ml der Testlösung wurde in sein rechtes Auge eingetropft. Die Symptome im vorderen Teil des rechten Auges wurden während 7 Tagen beobachtet und die beobachtete Irritation wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 aufgeführt, in jedem Falle als Durchschnitt von vier Kaninchen in jeder Testgruppe.
Tabelle 2
Aus den Daten der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Testlösungen eine geringe Reizung bewirken, selbst wenn sie in so hohen Konzentrationen wie 10 oder 20 Gew.-% verabreicht werden, und die Reizung erfolgt in einem derartigen Ausmaß, daß die Kongestion der Conjunctiva nur vorübergehend ist. Dementsprechend kann nach der Bewertungsmethode von Kay und Calandra angenommen werden, daß sämtliche Testlösungen praktisch keine Reizung zeigen.
Beispiel 9 Akute Toxizität
Der LD₅₀-Wert mg/kg bei oraler Verabreichung an Mäuse vom Typ RFVL von jeder der Verbindungen A und D ist in der Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen relativ untoxisch sind und wertvoll als ophthalmische antiinflammatorische Mittel sind.

Claims (4)

1. Verwendung von Phenylessigsäurederivaten der Formel worin
R das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet;
<A-B- eine Gruppe <CH-CH₂- oder <C=CH- bedeutet; <C-Z die Gruppe <C=O (Carbonyl) oder eine Gruppe <CH-OH bedeutet; und n 1 oder 2 ist, deren razemische Gemische, stereoisomere Reinformen oder eines ophthalmisch brauchbaren Salzes oder Esters davon, bei der Behandlung und Prophylaxe von Entzündungen des Auges.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,05 bis 5, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-%, vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin R Methyl bedeutet.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das Derivat ausgewählt ist unter:
2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-essigsäure;
2-[4-(2-Oxocyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Oxocyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Hydroxycyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(2-Hydroxycyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(trans-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(trans-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(cis-2-Hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propionsäure;
2-[4-(cis-2-Hydroxycyclohexylmethyl)-phenyl]-propionsäure und insbesondere, worin das Derivat ausgewählt ist unter:
Natrium-2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]-propionat;
Natrium-2-[4-(2-oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat;
Natrium-2-[4-(trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)-phenyl]-propionat; und
2-[4-(2-Oxocyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure.
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