JP2000514456A

JP2000514456A - ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのチアジオキソベンゾジアゼピン阻害剤

Info

Publication number: JP2000514456A
Application number: JP10506095A
Authority: JP
Inventors: ディング，チャールズ・ゼット
Original assignee: ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー
Priority date: 1996-07-15
Filing date: 1997-07-08
Publication date: 2000-10-31
Also published as: AU3880897A; EP0918771A1; US6624157B2; CA2260216A1; WO1998002436A1; EP0918771A4; US20010039273A1; AU709409B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、ras発癌遺伝子発現において関与する酵素のファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤である、式：および (式中r、sおよびtは0もしくは1；mは0、1、２；pは0、1、２；Xは酸素原子、水素原子もしくはR¹、R²、R³からなる群から選ばれ；YはCHR⁹、SO₂、CO、CO₂、O、NR¹⁰、SO₂NR¹¹およびC0NR¹²からなる基から選ばれ；R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸は水素原子、低級アルキルもしくは置換アルキルからなる群から選ばれ；R⁴、R⁵は水素原子、ハロ、ニトロ、シアノおよびU-R¹³からなる群から選ばれ；R¹²は水素原子、低級アルキル、アリール、置換アルキルもしくはアリールからなる群から選ばれ；Uは硫黄原子、酸素原子、NR¹⁴、CO、SO、SO₂、CO₂、NR¹⁵CO₂、NR¹⁶CONR¹⁷、NR¹⁸SO₂、NR¹⁹SO₂NR²⁰、SO₂NR²¹、NR²²CO、CONR²³、PO₂R²⁴およびPO₃R²⁵からなる群から選ばれるか、またはUは存在しない；R¹、R²、R³、R⁸およびR¹³は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;R、SおよびTはCH₂、COおよびCH(CH₂)_pQ(QはNR²⁶R²⁷もしくはOR²⁸)からなる群から選ばれ；並びにA、B、CおよびDは炭素原子、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子であり、但し、UがSO、SO₂、NR¹⁵CO₂もしくはNR¹⁸SO₂以外の場合は、R¹³は水素原子であってもよい)で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマ一並びにこれらの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのチアジオキソベンゾジアゼピン阻害剤技術分野本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼおよびrasタンパクのファルネシル化を阻害し、よって抗癌剤として有用となる化合物に関連するものである。該化合物はまた、ras経由オペレーターであるシグナル形質導入経路に関連した癌以外の疾患、およびファルネシルプロテイントランスフェラーゼ酵素によっても翻訳後修飾(post-traslationally modified)されるras以外のCAAX-含有タンパクに関連した疾患の治療においてもまた有用である。該化合物はまた、他のプレニルトランスフェラーゼの阻害剤としても作用し、従ってタンパクの他のプレニル修飾に関連した疾患の治療に有効となる可能性がある。背景技術哺乳類のras遺伝子科は三つの遺伝子、H-ras、K-rasおよびN-rasからなる。 rasタンパクとは細胞の成長および分化を調節する、GTP-結合および加水分解タンパク科である。正常なrasタンパクの過剰生産(overproduction)、もしくはGTP 酵素活性を抑制する突然変異により、細胞***を制御することが不可能となる。 rasの形質転換活性は、該タンパクの原形質膜に対する局在化に左右される。この膜との結合はサイトゾルのrasタンパクにおける一連の翻訳後修飾を介して起こる。この一連の現象の最初でかつ強制的な工程は、これらタンパクのファルネシル化である。反応はファルネシルプロテイントランスフェラーゼ(FPT)酵素によって触媒され、ファルネシルピロホスフェイト(FPP)が本反応のファルネシル基の供与源として役立つ。このrasのC-末端は、“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”ボックス（CAAXボックス）（ここでCysはシステイン、Aaaは脂肪族アミノ酸およびXaaはセリンもしくはメチオニン）末端の一連のモチーフを含有している。ファルネシル化は、CAAXボックスのシステイン残基(Cys-186)上で起こり、結果、チオ−エーテル連結を介して該タンパク上にプレニル基を結合する。発明の簡単な説明本発明は、ras発癌遺伝子発現において関与する酵素のファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する、式ＩおよびII：およびの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー並びにこれらの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。上記式Ｉ-II中、および本明細書を通じて、上記の記号の定義は以下の通りである。 r、sおよびtは0もしくは1; mは0、1、2； pは0、1もしくは2； Xは酸素原子、水素原子、R¹、R²もしくはR³からなる群から選ばれ； YはCHR⁹、SO₂、CO、CO₂、O、NR¹⁰、SO₂NR¹¹およびCONR¹²からなる群から選ばれ； R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³ 、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸は水素原子、低級アルキルもしくは置換アルキルからなる基から選ばれ； R⁴、R⁵は水素原子、ハロ、ニトロ、シアノおよびU-R¹³からなる群から選ばれるか、またはR⁴とR⁵は共に合して炭素環もしくはヘテロ環を形成； R¹²は水素原子、低級アルキル、アリール、置換アルキルもしくはアリールからなる群から選ばれ； Uは硫黄原子、酸素原子、NR¹⁴、CO、SO、SO₂、CO₂、NR¹⁵CO₂、NR¹⁶CONR¹⁷、NR¹⁸ SO₂、NR¹⁹SO₂NR²⁰、SO₂NR²¹、NR²²CO、CONR²³、PO₂R²⁴およびPO₃R²⁵からなる群から選ばれるか、またはUは存在しない； R¹、R²、R³、R⁸およびR¹³は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； R、SおよびTはCH₂、COおよびCH(CH₂)_pQ（ここでQはNR²⁶R²⁷もしくはOR²⁸）からなる群から選ばれ；および A、B、CおよびDは炭素原子、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子であり、但し、UがSO、SO₂、NR¹⁵CO₂もしくはNR¹⁸SO₂以外の場合は、R¹³は水素原子であってもよい。本発明を説明するのに用いる各種語句の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、特定の場合において特別他に限定がない限り、個別にもしくはより大きな基の一部として、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。 “アルキル”とは、炭素数1〜20、好ましくは1〜7の直鎖もしくは分枝鎖の非置換炭化水素基を指称する。“低級アルキル”とは、炭素数1〜4の非置換アルキル基を指称する。 “置換アルキル”とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルアルキルアミノ、二置換アミノ（該二個のアミノ置換基はアルキル、アリールもしくはアルアルキルから選ばれるもの）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、SO₂NH₂)、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えば、CONH₂)、置換カルバミル（例えば、CONHアルキル、CONHアリール、CONHアルアルキルもしくは窒素原子上にアルキル、アリールもしくはアルアルキルから選ばれる二個の置換基が存在するもの）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノおよびヘテロ環（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）といった、1〜4個の置換基で置換されたアルキル基を指称する。上記の置換基がさらに置換されている場合、その置換基としてはアルキル、アルコキシ、アリールもしくはアルアルキルが挙げられる。 “ハロゲン”もしくは“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指称する。 “アリール”とは、環内に６から１２個の炭素原子を有する単環性もしくは二環性の芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を指称し、各基は置換されていてもよい。 “アルアルキル”とは、アルキル基にアリール基が直接結合したもの、たとえばベンジルを指称する。 “置換アリール”とは、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどといった、1〜4個の置換基で置換されたアリール基を指称する。該置換基はさらに、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキルもしくはアルアルキルによって置換されていてもよい。 “アルケニル”とは、炭素数２〜２０、好ましくは２〜１５、最も好ましくは２〜８の直鎖もしくは分枝炭化水素基であって、１〜４個の二重結合を有するものを指称する。 “置換アルケニル”とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどといった、1〜2個の置換基で置換されたアルケニル基を指称する。 “アルキニル”とは、炭素数２〜２０、好ましくは２〜１５、最も好ましくは２〜８の直鎖もしくは分枝炭化水素基であって、１〜４個の三重結合を有するものを指称する。 “置換アルキニル”とは、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロ環（例えばイミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）といった置換基で置換されたアルキニル基を指称する。 “シクロアルキル”とは、任意に置換された飽和炭化水素環であって、好ましくは１〜３個の環を含み、かつ単位環につき炭素数３〜７を有するものを指称し、これらの基はさらに不飽和のC3-C7炭素環と縮合していてもよい。これらの典型的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが挙げられる。置換基の具体例としては、上記に記載した１個以上のアルキル基、もしくはアルキル置換基として上記に記載した１個以上の基が挙げられる。 “ヘテロ環”および“ヘテロシクロ”とは、任意に置換された完全飽和もしくは不飽和な、芳香族もしくは非芳香族環基、例えば４〜７員の単環、７〜１１員の二環もしくは１０〜１５員の三環であって、環構成炭素原子の位置に少なくとも一個のヘテロ原子を有するものを指称する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子から選ばれる１、２もしくは３個のヘテロ原子を有していてもよく、この場合該窒素原子および硫黄ヘテロ原子はまた任意に酸化され、また該窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。かかるヘテロ環基は、ヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれでも結合することができる。典型的な単環性ヘテロ環基としては、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキサアゼピニル、アゼピニル、４-ピペリドニル、ピリジル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、チアジニルおよびチアゾリルなどが挙げられる。典型的な二環性ヘテロ環基としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ [2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルもしくはフロ[2,3-b]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、3,4-ジヒドロ-4- オキソ-キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどが挙げられる。典型的な置換基としては、上記に記載の一個以上のアルキル基、もしくはアルキル置換基として上記に記載の一個以上の基が挙げられる。また、小さなヘテロシクロ、例えばエポキシドおよびアジリジンなども挙げられる。 “ヘテロ原子”としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子が挙げられる。ジアゼピン環に対し、縮合した“ABCD”環は、本質的に単環性もしくは二環性、例えばナフチルもしくはキノリルであってよい。式Ｉ-IIの化合物は塩を形成するが、該塩もまた本発明の技術的範囲内に属する。医薬的に許容しうる（すなわち、無毒な、生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、他の塩も、たとえば本発明化合物の単離もしくは精製に有用である。式Ｉ-IIの化合物はナトリウム、カリウムおよびリチウムといったアルカリ金属と、カルシウムおよびマグネシウムといったアルカリ土類金属と、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸(例えばアルギニン、リシンなど)といった有機塩基と塩を形成しうる。該塩は、化合物Ｉ-IIにおいてカルボン酸を含む場合、例えば、該塩が沈殿する媒体中でもしくは水性媒体中で、カルボン酸のプロトンを目的のイオンと交換した後、蒸発によって得られる。他の塩は、当業者にとって公知のごとく形成可能である。式Ｉ-IIの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成しうる。該塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成されるもの、および様々な他のもの（たとえば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が挙げられる。該塩は、化合物Ｉ-IIを該塩が沈殿する媒体中もしくは水性媒体中、当量の酸と反応、続いて蒸発させることによって形成可能である。加えて、両性イオン(“内部塩”)も形成可能である。式Ｉ-IIの化合物はまた、プロドラッグの形態をとることができる。インビボで変換され、生理活性作用物質（すなわち、式Ｉ-IIの化合物）を付与する化合物はいずれも、本発明の技術的範囲内および精神に属するプロドラッグである。例えば、式Ｉ-IIの化合物は、カルボキシレート・エステル成分(moiety)であってよい。該カルボキシレート・エステルは、開示の環構造上のカルボン酸官能基のいずれかをエステル化することによって便宜的に形成可能である。様々な形態のプロドラッグは、該技術分野においてよく知られている。該プロドラッグ誘導体の具体例については、 a) H．Bundgaadによって編集された、Design of Prodrugs、エルセビア、1985年、およびK．Widder等によって編集された、Methods in Enzymology、42巻、p309 -396（アカデミックプレス、1985）； b) KrosgaardLarsenおよびH.Bundgaadによって編集された、A Textbook of Drug Design and Development におけるH.Bundgaadによる５章“Design and Applicat ion of Prodrugs”p.113-191(1991)； c) H.Bundgaadによる、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1-38(1992)； d) H.Bundgaad等による、Journal of Pharmaceutical Sciences、77、285(1988 )；並びに e) N.Kakeya等による、Chem Phar Bull、32、692(1984)；を参照。さらに、式Ｉ-IIの化合物の溶媒和物（例えば水和物）もまた本発明の技術的範囲内にあると理解すべきである。溶媒和の方法は該技術分野において一般に知られているものである。好ましい成分本発明化合物の場合、以下に示す成分が好ましく、すなわち、“ABCD”および “ABC”が炭素環である式ＩおよびIIの化合物である。 mが1および“ABCD”が炭素環、例えばベンゾである式Ｉの化合物がより好ましい。用途と有用性式Ｉ-IIの本発明化合物はs-ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤である。従って、本発明化合物は様々な癌、例えば、これらに限定されるものではないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、小肺胞癌）、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、膵臓癌、食道癌、胃癌、胆のう癌、(子宮)頚癌、甲状腺癌および皮膚癌（例えば、有棘細胞癌）といった癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫といったリンパ系の造血腫瘍；急性かつ慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群および前骨髄球白血病といった骨髄系の造血腫瘍；星状膠細胞腫、神経芽腫、神経膠腫および神経鞘腫といった中枢および末梢神経系の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫といった門葉由来の腫瘍；黒色腫、乾皮症色素、ケラトアカントーマ(角化性棘細胞腫)、精上皮腫、甲状腺小胞癌および催奇性症腫といった他の腫瘍；の治療に有用である。式Ｉ-IIの本発明化合物は特に、ラス関与(involvement)の高い発生率を有する腫瘍、例えば結腸、肺および膵臓の腫瘍、およびプレニルトランスフェラーゼが腫瘍の維持、成長もしくは発生に寄与する腫瘍の治療に有用である。本発明化合物の一種（もしくはそれらの組合せ）を有する医薬組成物を投与することによって、哺乳類の宿主における腫瘍の発生が減少し、または腫瘍負担が減少し、もしくは腫瘍の後退が生じる。式Ｉ-IIの本発明化合物はまた、腫瘍起因性血管形成を抑制し、その結果腫瘍の成長に影響を及ぼすことが可能となる。またこの式Ｉ-IIの化合物の該抗血管形成の性質は網膜維管束に関連した特定の失明の治療において有用となる。式Ｉ-IIの本発明化合物はまた、ras経由オペレーターであるシグナル形質導入経路に関連した癌以外の疾患、例えば神経線維腫、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは維管束手術に伴う再発狭窄症、肥厚性瘢痕形成、多発性嚢腫腎および内毒性ショックの治療に有効である。本発明化合物Ｉ-IIは抗真菌薬として使用できる。式Ｉ-II本発明化合物はアポプトシス、すなわち正常な発生およびホメオスターシスにとって重大な生理学的な細胞死の過程を誘発、もしくは抑制しうる。アポプトシスの経路を変えることで、様々なヒトの疾患の病原性に寄与するようになる。式Ｉ-IIの本発明化合物はアポプトシスのモジュレーターとして、アポプトシスにおける異常を伴うヒトの様々な疾患、たとえば癌（特に、これらに限定されないが、小胞のリンパ腫、p53突然変異を有する癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌といったホルモン依存性腫瘍および家族性腺腫ポリポーシスといった前癌性の障害）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バー(Epstein-Barr)ウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されるものではない）、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、免疫介在糸球体腎炎、関節リュウマチ、乾癬、炎症性球(inflammatory bowl)疾患および自己免疫糖尿病を含むが、これらに限定されるものではない）、神経変性疾患（アルツハイマー病、AIDS‐関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳退化を含むが、これらに限定されるものではない）、AIDS、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞関連虚血性障害、卒中および再潅流障害、不整脈、アテローム硬化症、毒素誘引もしくはアルコール誘引肝臓疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されるものではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗ショウ症および関節炎を含むが、これらに限定されるものではない）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌の痛みといった治療に有用であろう。式Ｉ-IIの本発明化合物はまた、ras以外のファルネシルトランスフェラーゼ基質（例えば核の線維層(nuclear lamins)、トランスデューシン(transducin)、ロドプシンキナーゼ、cGMPホスホジエステラーゼ、TC21、ホスホリラーゼキナーゼ、Rap2、RhoB、RhoE、PR1）であり、かつファルネシルプロテイントランスフェラーゼ酵素によっても翻訳後修飾されるものに関連した疾患の治療に有用である。式Ｉ-IIの本発明化合物はまた、他のプレニルトランスフェラーゼ（例えば、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩおよびII）の阻害剤としても作用し、したがってタンパク（例えば、rap、rab、racおよびrho遺伝子生成物等）の他のプレニル修飾（例えば、ゲラニルゲラニル化）に関連した疾患の治療にも有効である。例えば、大きなイソ型のデルタ型ウイルス性肝炎(HDV)のデルタ抗原におけるゲラニルゲラニル化が産出性ウイルス感染にとって必要であるという最近の知見で指摘されている通り[J.S.Glen等、Science、256、1331(1992)]、それらはHD V感染に対する薬として使用可能である。本発明化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤や、放射線を含む治療と組合せて使用可能である。決まった服用量に従い処方する場合、該組合せた製剤としては、本発明の化合物を以下に記載の薬用量範囲内で、および他の医薬的に活性剤を認可された薬用量の範囲内で用いる。混合配合が不適当なときは、本発明化合物Ｉ-IIと、公知の抗癌剤あるいは細胞毒性剤や放射線を含む治療とを連続して使用することができる。本発明化合物と組合せて使用可能な適当な細胞毒性剤としては、タキサン(taxanes)、例えばパクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキヤル(docetaxel)もしくはそれらの誘導体；カンプトテシン(camptothecin) 誘導体、例えばトポテコン(topotecon)もしくはCPT-11；ジェムシタビン(gemcit abine)；白金化合物、例えばシスプラチン(cisplatin)もしくはカルボプラチン( carboplatin)；テロメラーゼ(teromerase)阻害剤；様々なアルキル化剤およびチューブリン安定化剤、例えばエポチロン(epothilones)等が挙げられる。ファルネシルトランスフェラーゼアッセイは、V.Manne等によるDrug Developm ent Research、34、121-137(1995)に記載の通りに行なった。実施例1〜50の化合物は、ファルネシルトランスフェラーゼを、0.1nM〜100μＭのIC50値で阻害した。本発明化合物は、経口、静脈内、腹膜組織内、皮下、腹腔内、筋肉内、直腸、膣もしくは局所投与用の医薬用ビヒクルもしくは希釈剤と共に製剤化可能である。経口投与としては生分解性ポリマーもしくはプロドラッグといった、徐放化製剤の使用も包含してもよい。医薬組成物は、所望の投与形態に適当な固体もしくは液体のビヒクル、希釈剤および添加剤を用いる従来法で製剤化可能である。経口投与の場合、該化合物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤などの形態で投与可能である。該化合物は一日あたり約0.05〜200mg/kg、好ましくは一日あたり40 0mg/kg以下の範囲の薬用量を、1回もしくは2〜4回に分けて投与可能である。反応式１（式中、R₁はアリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールから選ばれ；R₂は水素原子、臭素、CN、アルキルもしくはアリールから選ばれ；R₃ はH、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルから選ばれる）工程１モノ保護エチレンジアミン誘導体を酢酸等の酸存在下、0℃から室温でメタノール等のアルコール性溶媒中、アルデヒド並びにNaCNBH₃もしくはNa(OAc)₃BH等の還元剤と反応させて、還元的アルキル化した。工程２生成したモノ保護エチレンジアミン誘導体をNaOH水溶液／塩化メチレン等の水性／有機性混合溶媒系中、0℃から室温で塩化2‐ハロ‐アリールスルホニルと反応させて、スルホニル化した。工程３該アミン保護基を除去した（例えば、Bocの場合塩化メチレン等の有機溶媒中、TFA等の酸により除去）。工程４生成した化合物をK₂CO₃等の塩基の存在下、50℃〜100℃でDMF等の有機溶媒中、加熱することで環化した。工程５生成した化合物を酢酸等の酸存在下、0℃から室温でジクロロエタンもしくはD MF等の有機溶媒中、アルデヒド並びにNaCNBH₃もしくはNa(OAc)₃BHといった還元剤を含有するイミダゾールと反応させて、還元的アルキル化した。反応式２（式中、R₁は置換アルキル、アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールから選ばれ；R₂は水素原子、アミノ、置換アミノ、ハロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは該基の組合せから選ばれる）工程１ 2‐ハロエチルアミンをNaHCO₃水溶液／塩化メチレン等の水性／有機性混合溶媒系中、0℃から室温で塩化2‐ニトロ‐アリールスルホニルと反応させて、スルホニル化した。工程２生成した化合物のニトロ基を酢酸エチル等の有機溶媒中、室温で例えばSnCl₂ で還元し、アミンとした。工程３ (a)生成したアニリン誘導体をエタノール等のアルコール性溶媒中、加熱することで環化した。 (b)R₂がHである化合物をDMF／酢酸といった混合有機溶媒系中、室温にて臭素で処理することにより、R₂が臭素である化合物を製造可能とした。工程４ (a)生成した化合物を、DMF等の有機溶媒中、K₂CO₃等の塩基および18-クラウン-6等の触媒存在下、室温から60℃でR₁-L（該Ｌはハライドもしくはスルホナートといった脱離基）により、アルキル化した。 (b)R₁がアリールもしくはヘテロアリールである場合、反応はコリジン等の適当な溶媒中、酸化銅等の銅化合物の存在下、100℃〜170℃で行なった。 (c)R₁がオキサジアゾリルアリールである化合物の場合、R₁がアルコキシカルボニルアリールである化合物をDMF等の適当な溶媒中、NaH等の塩基の存在下、 0℃〜100℃で、N-ヒドロキシアミジン誘導体と反応させることにより製造した。 (d)R₂が臭素である化合物の場合、先の化合物を0℃〜室温で、DMF／酢酸といった混合有機溶媒系中臭素等のブロモ化剤で、あるいはクロロホルム中三臭化テトラブチルアンモニウムで処理することで製造した。該ブロモ誘導体を、フェニルボロン酸等のアリール金属誘導体と、例えば脱酸素NaHCO₃水溶液／トルエン等の水性／有機性混合溶媒系中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等のパラジウム触媒の存在下、室温から100℃で反応させることで、R₂がアリールである該化合物を製造した。このアリール化反応を反応式２の工程３においても行なった。 (e)R₂がシアノ基である化合物は、R₂が臭素である化合物を、NMP等の適当な溶媒中、180℃等の高温で、シアン化銅等の金属シアン化物と反応させることにより製造した。 (f)R₂がR₄CONHCH₂である化合物は、R₂がCNである化合物を例えば水素化アルミニウムリチウムと反応させ、続いて標準条件下アシル化することにより製造した。該生成した化合物を、反応式１の工程５に記載の通りに還元的アルキル化したところ、目的の式１の化合物を得た。反応式３（式中、R₁は置換アルキル、アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールから選ばれ；R₂水素原子、アミノ、置換アミノ、ハロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはこれらの基の組合せから選ばれ；R₃はH、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルから選ばれる）工程１一例として、ピリジン等の有機溶媒中、0℃から室温で塩化トリフェニルメチルで処理することによりイミダゾール窒素原子上をトリチルで保護した。工程２生成した該化合物を、DMF等の有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、R₃L（Lはハライドもしくはスルホナートといった脱離基）でアルキル化した。例えば、0℃から室温でTFAおよびトリエチルシランとの脱保護反応を行なったところ、式１の目的の化合物を得た。反応式４（式中、R₁はH、置換アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれ；R₂およびR₄はH、ハロ、NO₂、NH₂、CN、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、アルコキシおよび置換アミノから選ばれ、またはR₂とR₄は共に合して炭素環もしくはヘテロ環を形成してもよく；R₃はH、置換アルキル、アリールアルキルから選ばれる）工程１任意にN-置換基を有するアミノ酸エステルをNaHCO₃水溶液／塩化メチレン等の水性／有機性混合溶媒系中、0℃から室温で塩化2‐ニトロ‐アリールスルホニルと反応させてスルホニル化した。別法として、アミンを塩化2‐ニトロ‐ベンゼンスルホニルと反応させてスルホニル化し、続いて生成した該スルホンアミドをエチルブロモ酢酸エチルといったハロアルキルエステルでアルキル化した。工程２ (a)生成した化合物のニトロ基を、反応式２の工程２と同様にして還元してアミンとした。R₂がニトロ基の場合、該基も還元してアミンとした。 (b)R₁がHである場合、該スルホンアミド窒素を反応式２の工程４に記載の通り、本工程でアルキル化することが可能であった。工程３該カルボン酸エステルをTHF-H₂O-MeOHといった混合水性有機溶媒中、室温にて水酸化リチウム等の塩基でカルボン酸に変換した。工程４ (a)生成したカルボン酸を、DMF等の有機溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、0℃から室温でBopクロライド等の脱水剤を用いて環化した。 (b)R₂がアミンである場合、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、ホルムアルデヒド等のアルデヒドを用いて還元的アルキル化が可能である。加えて、該アミノ基は亜硝酸tert-ブチル等のニトロソ化剤で、続いて臭化銅( II)等の金属臭化物で処理することによって、ブロモに変換可能であった。このブロモ化反応は、該アミドを還元した後行なうことも可能であった（反応式４の工程5a）。本過程においては多ブロモ化反応が起こり得る。工程５ (a)該アミドを、THF等の有機溶媒中、0℃から還流下ボラン等の還元剤を用いて還元した。 (b)R₁がHである場合、該スルホンアミド窒素原子は反応式２の工程４に記載と同様にして、置換可能であった。 (c)R₁がHおよびR₂がHである場合、該スルホンアミド窒素原子はn-ブチルリチウム等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル等のアルキルもしくはアリール塩化スルホニルを用いて、スルホニル化することが可能であった。 (d)R₂がHである場合、反応式２の工程４(d)に従って、該スルホンアミドを臭素化することが可能であった。 (e)R₂がアミンである場合は、塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下、0℃から室温で、酸クロライドと反応させることによりアシル化することが可能であった。加えて、反応式２の工程４(d)に従って臭素化が可能であった。次いで、該生成物を反応式１の工程５に記載のとおり、還元アルキル化反応を行なうと、最終目的化合物を得た。反応式５（式中、R₁およびR₂はH、置換アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれ；R₃は水素原子、置換アルキル、アリールアルキルから選ばれ；R₄およびR₅はH、ハロ、CN、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれ、またはR₄とR₅は共に合して炭素環もしくはヘテロ環を形成してもよい）工程１アニリン誘導体を、塩化メチレン等の有機溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下、0℃から室温でトリフルオロ酢酸無水物等の無水物と反応させることによりアシル化した。工程２該アミドをクロロホルム等の有機溶媒中、約0℃から室温でクロロスルホン酸等のスルホニル化剤で処理した。工程３該塩化スルホニルを、反応式１の工程２に記載のとおりに、任意に置換アミノアルコールと反応させた。工程４生成したスルホンアミドを、THF等の有機溶媒中、DEAD／トリフェニルホスフィン等の脱水剤を用いて処理することで環化した。工程５該アミドを、例えばメタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の塩基で処理することで加水分解した。次いで、生成物を反応式１の工程５に記載のとおり、還元的アルキル化させたところ、式１の目的の化合物を得た。次に、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の好ましい具体例である。特に指示がなければ、全ての温度はセ氏温度（ ℃）である。これらの実施例は限定するのではなく、むしろ例示するものである。実施例１ 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(1-ナフタレニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩 A．N1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N2-(1-ナフタレニルメチル)ジアミノエタンモノ-BOC-エチレンジアミン(1.0g)6.25mmol)、1-ナフトアルデヒド(0.9mL、6. 63mmol)および酢酸(0.5mL)／メタノール(50mL)の攪拌溶液に、0℃にて水素化シアノホウ素ナトリウム(NaCNBH₃、500mg、7.8mmol)を一度に加えた。該混合物を0 ℃で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO₃)溶液を加え、その混合物を真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO₃溶液で分配した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥、真空下で濃縮したところ油状物の化合物Aを得た。 B．N1-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-N2-(1-ナフタレニルメチル)-N2-(2 -フルオロベンゼンスルホニル)ジアミノエタン化合物A(500mg、1.7mmol)／塩化メチレン(20mL)および1N NaOH水溶液(10mL)の攪拌溶液に、0℃で塩化2-フルオロベンゼンスルホニルを加えた。その溶液を1時間攪拌し、酢酸を加え、該水層をpH5.0とした。有機層を分離し、水層を塩化メチレン(50mL)で抽出した。該有機抽出液を併せてMgSO₄で乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，１:２）で精製したところ、透明油状物の化合物Bを得た(450mg、59%)。 TLC：R_f=0.25(酢酸エチル／ヘキサン，１：２)。 C.N1-(1-ナフチルメチル)-N1-(2-フルオロベンゼンスルホニル)ジアミノエタン化合物B(450mg、1.0mmol)／トリフルオロ酢酸(TFA)および塩化メチレン(3mL/3 mL)の混合溶液を室温で3時間攪拌した。その溶媒を真空下で除去し、その残渣を飽和NaHCO₃水溶液と酢酸エチルで分配した。その有機層を分離し、MgSO₄で乾燥、真空下で濃縮したところ油状物の化合物Cを得た(300mg、84%)。 MS(M₊H)⁺359。 D．2,3,4,5-テトラヒドロ-２-(1-ナフタレニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド化合物C(200mg、0.56mmol)および炭酸カリウム(K₂CO₃、400mg、2.9mmol)／DMF (3mL)の溶液を、105℃で18時間加熱した。その混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO₃ 溶液で分配した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム(NH₄Cl)と食塩水で洗浄、MgSO₄で乾燥し濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，1：2）で精製したところ、油状物の化合物Dを得た(18 0mg、95%)。TLC：R_f=0.25；MS(M-H)^-377。 E．2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(1-ナフタレニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩化合物D(170mg、0.50mmol)および4-ホルミルイミダゾール(70mg、0.70mmol)／ジクロロエタンおよび酢酸混合物(3mL、2：1)の攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH(OAc)₃、200mg、0.94mmol）を加えた。その混合物を1時間攪拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈した。濃水酸化アンモニウム溶液(NH₄O H、2ml)を加え、その混合物を3時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルと飽和Na HCO₃溶液で分配した。その有機層を分離し、飽和NH₄Cl溶液と食塩水で洗浄、Na₂ SO₄で乾燥し濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、エーテル性塩酸溶液を加え、その溶媒を除去し、その残渣をエーテルでトリチュレートしたところ、黄色固体の実施例1の化合物(190mg、84%、mp:128℃(収縮))を得た。 MS(M⁺H)⁺419。元素分析（C₂₃H₂₂N₄O₂S・1.1HCl・0.3H₂O・0.6C₄H₁₀O)：理論値:C,60.00;H,5.89;N,11.02;S,6.30;Cl,7.67、実測値:C,60.28;H,5.51;N,10.75;S,6.42;Cl,7.31。実施例２ 2,3,4,5‐テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1−ジオキシド・一塩酸塩 A．N-2-ブロモエチル-2'-ニトロベンゼンスルホンアミド塩化2-ニトロベンゼンスルホニル(2.2g、10mmol)／塩化メチレン(50mL)および NaHCO₃水溶液(50mL)の攪拌溶液に、ブロモエチルアミン・臭酸塩（4.1g、20mmol ）を加えた。その混合物を0℃で3時間攪拌した。その有機層を分離し、10%HCl溶液および飽和NaHCO₃溶液で洗浄、乾燥し濃縮したところ油状物の化合物Aを得た( 3.0g、97％)。 B．2,3,4,5‐テトラヒドロ-1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド化合物A(3g、9.7mmol)／酢酸エチル(100mL)の攪拌溶液に、固体塩化スズ二水和物(SnCl₂・2H₂O、7g、31.2mmol)を加えた。その混合物を18時間攪拌した。K₂C O₃ の飽和溶液(4ml)を加え、続いて固体K₂CO₃(10g)を加えた。その懸濁液を3時間攪拌し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮したところ、N-2-ブロモエチル-2'-アミノベンゼンスルホンアミドを得、このものをエタノール(50mL)に溶解した。このアルコール溶液を3日間還流下で加熱した。その溶液を冷却し、真空下で濃縮したところ固体の化合物Bを得た(1.5g、78%)。 C．2,3,4,5‐テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1−ジオキシド化合物B(100mg、0.5mmol)／無水DMF(2mL)の攪拌溶液に、固体K₂CO₃(300mg、2. 2mmol)および触媒量の18-クラウン-6-エーテルの存在下、臭化フェネチル(90μ Ｌ、0.66mmol)をシリンジで加えた。その混合物を60℃で18時間攪拌し、酢酸エチルと飽和NH₄Cl溶液で分配した。その有機層を分離し、飽和NH₄Cl溶液で洗浄、 MgSO₄で乾燥し真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製したところ、半固体の化合物Cを得た(95mg、63%)。MS(M+H)⁺303。 D．2,3,4,5‐テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド・一塩酸塩黄色固体の化合物Dを実施例1の化合物Eに記載と同様にして、化合物Cから製造した(収率60%)。mp:95℃(収縮)）。MS(M+H)⁺383。元素分析(C₂₀H₂₂N₄O₂S・1.5HCl・0.5H₂O・0.2C₄H₁₀O)：理論値:C,54.19;H,5.79;N,12.16、実測値:C,54.41;H,5.41;N,12.02。実施例３ 8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン,1,1−ジオキシド・一塩酸塩 A. 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド実施例２の化合物B(500mg、2.5mmol)／酢酸およびDMF混合溶媒(5mL、1:1)の攪拌溶液に、臭素(120μＬ、2.4mmol)をシリンジで加えた。その混合物を30分間攪拌し、Na₂S₂O₃水溶液(0.5N、50ml)と酢酸エチル(100mL)で分配した。その有機層を分離し、食塩水(2x50mL)で洗浄、MgSO₄で乾燥し、真空下で濃縮したところ油状物の化合物Aを得た(510mg、74%)。TLC：R_f＝0.35（酢酸エチル）。 B. 8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2- フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド・一塩酸塩黄色固体の化合物Bを実施例２の化合物Cおよび実施例1の化合物Eで記載した二工程にわたる方法を用いて、化合物Aから製造した。MS(M+H)⁺461。実施例４ 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-8-フェニル-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1−ジオキシド・一塩酸塩 A. 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-フェニル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド実施例３の化合物A(20mg、0.05mmol)／トルエン(2mL)および飽和NaHCO₃溶液(1 mL)の溶液に、フェニルボロン酸(25mg、0.2mmol)／エタノール(0.5ml)を加えた。その混合物をアルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(Ph₃)₄、3mg)を加えた。その混合物をアルゴン下、100℃で5時間加熱し、室温まで冷却、酢酸エチルおよび１N NaOH溶液で分配した。その有機層を分離し、飽和NaHCO₃および食塩水で洗浄、乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をメタノールから結晶化させたところ固体の化合物Aを得た(16mg、80%)。mp:184-1 86℃。MS(M+H)⁺379。 B. 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-8-フェニル-2-( 2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド・一塩酸黄色固体の化合物Bを実施例２の化合物Cおよび実施例1の化合物Eで記載した二工程にわたる方法を用いて、化合物Aから製造した。MS(M+H)⁺459。実施例５ 5-[[8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1-ジオキソ-2-(2-フェニルエチル)-1,2, 5‐ベンゾチアジアゼピン-5-イル]メチル]-1H-イミダゾール-1-アセトアミド・一塩酸塩 A. 8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ‐5‐(1‐トリフェニルメチルイミダゾール ‐4‐イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン，1,1‐ ジオキシド実施例３化合物(55mg、0.12mmol)／ピリジン(1mL)の攪拌溶液に、室温で塩化トリフェニルメチル(37mg、0.13mmol)を加えた。その混合物を3日間攪拌し、酢酸エチルと水で分配した。その有機層を分離し、水と飽和NH₄Cl溶液で洗浄、MgS O₄で乾燥し濃縮したところ化合物Aを得た。TLC：R_f＝0.20（酢酸エチル）。 B. 5-[[8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1-ジオキソ-2-(2-フェニルエチル)- 1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン-5-イル]メチル]-1H-イミダゾール-1-アセトアミド・一塩酸塩化合物Aおよびジイソプロピルエチルアミン(21μＬ、0.12mmol)／DMF(1mL)の攪拌溶液に、ヨードアセトアミド(25mg、0.14mmol)を加えた。その混合物を2日間攪拌し、0℃まで冷却、トリエチルシラン(50μＬ)およびトリフルオロ酢酸(0.5m L)を加えた。その混合物を0℃で30分間攪拌し、酢酸エチルと飽和NaHCO₃溶液で分配した。その有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥、その残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、NH₄OH；10%、25%、65%、0.5% ；TLC:R_f＝0.25）で精製した。該生成物をメタノールに溶解し、HCl／エーテル溶液を加え、その溶媒を除去したところ固体を得た（7mg、11%／三工程あたり）。MS(M+H)⁺518。実施例６ N-[2,3,4,5‐テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5‐ベンゾチアジアゼピン-7-イル]シクロヘキサンカルボキサミド,1, 1-ジオキシド・一塩酸塩 A．N-(2,4‐ジニトロベンゼンスルホニル)フェニルアラニン・メチルエステル化合物Aを実施例２の化合物Aに記載したのと同様に、フェニルアラニン・メチルエステル・塩酸塩および塩化2,4-ジニトロベンゼンスルホニルとから製造した。 B．N-(2,4‐ジアミノベンゼンスルホニル)フェニルアラニン・メチルエステル化合物A(2.0g、4.9mmol)／酢酸エチル(20mL)の攪拌溶液に、SnCl₂・2H₂O(10g、44 .3mmol)を加えた。その溶液を室温で18時間攪拌した。飽和K₂CO₃溶液を加え、その混合物を2時間攪拌した。固体K₂CO₃を加え、その懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮したところ油状物の化合物Bを得た(1.4g、82%)。 C．N-(2,4‐ジアミノベンゼンスルホニル)フェニルアラニン化合物B(1.6g、4.6mmol)／THF-H₂O-MeOH(10:1:1)の溶液に、LiOH・H₂O(800mg、 19.0mmol)／水の溶液を加えた。その溶液を室温で18時間攪拌した。酢酸を加え、その混合物を2時間攪拌し、濃縮した。その残渣を酢酸エチルと1％HCl溶液で分配した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出液を併せてMgSO₄で乾燥、濃縮したところ固体の化合物Cを得た(1.1g、71%、mp：182-183℃)。 D．2,3,4,5-テトラヒドロ-7-アミノ-4-オキソ-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド化合物C(625mg、1.85mmol)／無水DMF(20mL)の攪拌溶液に、DIEA(0.4mL、2.26m mol)の存在下、カストロ試薬(Castro's reagent:1.0g、2.26mmol)を0℃で加えた。その混合物を30分間攪拌し、その溶媒を蒸発させた。その残渣を酢酸エチルと 1％HCl溶液で分配した。その有機層を飽和NaHCO₃溶液で洗浄、MgSO₄で乾燥し濃縮した。その残渣をMeOHから結晶化したところ、固体の化合物Dを得た(450mg、7 9%、mp：243-245℃)。 E．2,3,4,5-テトラヒドロ-7-アミノ-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド化合物D(350mg、1.1mmol)／無水THFの溶液に、0℃、アルゴン下、BH₃・THF溶液を加えた。その混合物をO℃で3時間攪拌し、3時間還流した。その混合物を0℃ まで冷却し、15％HCl溶液を加えた。その混合物を室温で18時間攪拌した。5N Na OH溶液を加え、pH11に調節した。その混合物を濃縮し、その残渣を酢酸エチルと水で分配した。その有機層を飽和NH₄Cl溶液で洗浄、MgSO₄で乾燥し濃縮したところ、油状の化合物Eを得た(250mg、77%)。MS(ESI)(M+H)⁺303。 F．N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン -7-イル]シクロヘキサンカルボキサミド,1,1-ジオキシド化合物E(50mg、0.17mmol)／塩化メチレンの溶液に、ピリジン(14μＬ、0.17mm ol)の存在下、0℃で塩化シクロヘキシルカルボニル(23μＬ、0.17mmol)を加えた。その混合物を30分間攪拌した。エーテルを加え生成した沈殿物を集めて、エーテルで洗浄したところ固体の化合物Fを得た(15mg、22％)。 G． N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニ４４ルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]シクロヘキサンカルボキサミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩固体の化合物Gを実施例１の化合物Eでの記載と同様にして(但し、溶媒としてD MFを使用)、化合物Fから製造した(収率：50%)。MS(ESI)(M+H)⁺494。実施例７ N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]フェニルカルボキサミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩該表題化合物を実施例６の記載どおりに、塩化ベンゾイルから製造した。 MS(M+H)⁺488。実施例８N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]シクロヘキサンカルボキサミド,1,1 -ジオキシド・一塩酸塩該表題化合物を実施例６の記載どおりに、N-フェネチルグリシン・メチルエステルから製造した。MS(M+H)⁺508。実施例９ N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド・一塩酸塩 A．2,3,4,5-テトラヒドロ-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1- ジオキシド表題化合物を実施例６の化合物A-Eの製造に記載した同様の方法で、塩化2-ニトロベンゼンスルホニルおよびフェニルアラニン・メチルエステルとから製造した。MS(M+H)289。 B． 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド化合物A(3.02g、10.5mmol)／クロロホルムの攪拌溶液に、室温で、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(5.6g、12mmol)を加えた。生成した混合物を室温で 30分間攪拌し、クロロホルムとチオ硫酸ナトリウム水溶液で分配した。分離した有機層を水洗し、乾燥、真空下で濃縮した。その生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、3：1）で精製したところ、固体の表題化合物を得た(1.9g、50%)。MS(M+H)367。 C．N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3- (フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例１の化合物Eの製造で記載した方法にしたがって、化合物B から製造した。MS(M+H)447；m.p.180℃。元素分析（C₁₉H₁₉N₄O₂SBr・1.3HCl・0.50 C₇H₈）：理論値：C,49.97;H,4.53;N,10.36;S,5.93;Br,14.77、実測値：C,49.72;H,4.49;N,10.15;S,5.83;Br,14.32。実施例１０ 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-2-メチル-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル) -3-(フェニルメチル）-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩 A．2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-2-メチル-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1‐ジオキシド表題化合物を実施例2の化合物Cの製造に記載した方法にしたがって、実施例9 の化合物Bおよびヨウ化メチルとから製造した。MS(M+H)382；m.p.192-193℃。 B． 2,3,4,5‐テトラヒドロ-8-ブロモ-2-メチル-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例１の化合物Eの製造で記載した方法にしたがって、化合物A から製造した。MS(M+H)461；m.p.140℃。元素分析（C₂₀H₂₁N₄O₂SBr・HCl・0.50 C₇H₈・1.5 H₂O）：理論値：C,49.44;H,5.12;N,9.81;S,5.62、実測値：C,49.37;H,5.00;N,9.42;S,5.88。実施例１１ 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-酢酸エチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩 A．2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-2-エトキシカルボニルメチル-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド表題化合物を実施例２の化合物Cの製造に記載した方法にしたがって、実施例9 の化合物Bおよびブロモ酢酸エチルとから製造した。MS(M+H)453；m.p.68-70℃。 B． 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-( フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-酢酸エチルエステル,1,1‐ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例１の化合物Eの製造で記載した方法にしたがって、化合物A から製造した。MS(M+H)533。元素分析（C₂₃H₂₅N₄O₄SBr・HCl・H₂O）：理論値：C,46.99;H,4.80;N,9.53;S,5.45;Cl,6.03;Br,13.59、実測値：C,47.08;H,4.45;N,8.95;S,4.90;Cl,4.89;Br,13.63。実施例１２ 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-フェニルメチル −1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例２の製造方法にしたがって製造した(但し、実施例2の化合物Cの製造における臭化フェネチルの代わりに臭化ベンジルを使用)。 MS(M+H)369。実施例１３ 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-a-フェニル-1,2,5- ベンゾチアジアゼピン-2-酢酸メチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例２の製造方法にしたがつて製造した（但し、実施例２の化合物Cの製造における臭化フェネチルの代わりに、α-ブロモフェニル酢酸メチルを使用）。MS(M+H)413。実施例14 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例１０の製造方法にしたがって製造した（但し、実施例１０の化合物Aの製造におけるヨウ化メチルの代わりに臭化フェネチルを使用）。MS( M+H)552。実施例１５2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(メチルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩 A．2,3,4,5-テトラヒドロ-2-(メチルスルホニル)-3-フェニルメチル-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド実施例9の化合物A(50mg、0.174mmol)／THF(1mL)の溶液に、氷冷却およびアルゴン下、1.6M n-ブチルリチウム／ヘキサン(240μＬ)を滴下した。その生成した黄色透明溶液に塩化メシル(15μｌ、0.19mmol)を滴下した。冷却しながら1時間、次いで室温で1時間攪拌を続けた。その混合物を乾固するまで蒸発させ、その残渣を酢酸エチルで希釈した。その溶液を一回水洗、乾燥(MgSO₄)し、その溶媒を除去したところ油状残渣を得、このものは結晶化した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30cc)に充填した。クロロホルムで溶出したところ、最初に未反応の化合物A(25mg、50%)を、続いて白色固体の化合物 Bを得た(28mg、0.076mmol、44%)。 B． 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(メチルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩化合物A(25mg、0.068mmol)および4-ホルミルイミダゾール(13mg、0.14mmol)／塩化メチレン(1mL)および酢酸(0.5mL)の溶液を室温、アルゴン下、0.5時間攪拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.14mmol)を加えた。攪拌を1時間続け、その後更に、4-ホルミルイミダゾール(13mg)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加えた。攪拌を一晩続けた。更に追加部の4-ホルミルイミダゾールおよび水素化物を15時間後と24時間後に加えた。その混合物を一晩攪拌、乾固するまで蒸発し、その残渣を酢酸エチルで希釈した。濃水酸化アンモニウム(5mL)を加え、その混合物を少しの間攪拌した。その水層を分離し、その有機溶液を食塩水で二度洗浄、乾燥(MgSO₄)し、その溶媒を除去したところ泡状の固体(28mg)を得、このものをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(30cc)に充填した。5%メタノールークロロホルムで溶出したところ、遊離塩基である透明無色ガラス状の化合物Cを得た。該遊離塩基／酢酸エチルの溶液に、過剰の１M HCl/エーテルを加えることでこの物質から塩酸塩を製造した。その生成した白色沈殿物をろ取し、乾燥(50℃、高減圧、一晩)したところ、白色固体の実施例15化合物(15mg、0.031mmol、46%)を得た。MS(M+H)⁺447。¹³ CNMR(67.8Hz，CD₃OD)：δ36.2，43.5，46.6，55.8，63.9，117.1，117.8，119 .8，127.0，127.7，128.8，129.3，130.3，130.5，133.8，134.7，138.3，146.8 . 実施例１６ 4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩 A．4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド 2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド(実施例２の化合物B)を、4-ブロモベンゾニトリルと共に、コリジン中、酸化銅(I)の存在下、170℃、アルゴン下18時間加熱した。生成した混合物を10%HCl水溶液と酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO₄)、真空下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル1:1)で精製したところ、固体(m.p.71-73℃、収率33%)を得た。MS(M+H)300。 B． 4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩表題化合物を実施例１の化合物Eの製造で記載した方法にしたがって、化合物A から製造した。MS(M+H)380。下記表１に例示した実施例化合物は、実施例16の製造で記載した方法にしたがって製造した。実施例17 3-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例18 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例19 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]安息香酸エチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例20 3-[8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5 -ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例21 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-チアゾリル)- 1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例22 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(3-メトキシフェニル)-1,2.5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例23 5-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]-2-メトキシ-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンスルホンアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例24 3-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]安息香酸メチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例25 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンスルホンアミド,1 ,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例26 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]安息香酸エチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例27 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンズアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例28 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-メトキシフェニル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例29 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(１H-イミダゾール-4- イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例30 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンズアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例31 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-[2-[3-(3-メチルブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル]-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例32 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-[2-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例33 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-[2-(2-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例34 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-8-ブロモ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例35 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例36 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(１H-イミダゾール-4- イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-カルボニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例37 N-[[2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル]メチル]アセトアミド,1 ,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例38 2-[2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]フェノキシ]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩実施例39 8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩下記表2に例示した実施例化合物は、反応式４および５で記載した方法にしたがって製造した。実施例40 7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル )-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例41 8-ブロモ-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4- イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例42 7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例43 7,8-ジブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2 -フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例44 3,4,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-2H-インデノ[5,6-f]-1,2,5-チアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例45 N-[2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール -4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]アセトアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例46 2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4- イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-アミン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例47 2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-7,8-ジブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例48 2-(3-ブロモ([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-7,8-ジブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ- 5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例49 2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-N,5-ビス(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-アミン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：実施例50 8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-5-(１H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル-N,3-ビス(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2(3H)-アセトアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩構造式：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 25/28 25/28 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ【要約の続き】硫黄原子もしくは窒素原子であり、但し、UがSO、SO₂、 NR¹⁵CO₂もしくはNR¹⁸SO₂以外の場合は、R¹³は水素原子であってもよい)で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマ一並びにこれらの医薬的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式：または（式中、r、sおよびtは0もしくは1； mは0、1、2； pは0、1もしくは2； Xは酸素原子、水素原子、もしくはR¹、R²、R³からなる群から選ばれ； YはCHR⁹、SO₂、CO、CO₂、O、NR¹⁰、SO₂NR¹¹およびCONR¹²からなる群から選ばれ； R⁶、R⁷、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³ 、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷およびR²⁸は水素原子、低級アルキルもしくは置換アルキルからなる群から選ばれ； R⁴、R⁵は水素原子、ハロ、ニトロ、シアノおよびU-R¹³からなる群から選ばれ； R¹²は水素原子、低級アルキル、アリール、置換アルキルもしくはアリールからなる群から選ばれ； Uは硫黄原子、酸素原子、NR¹⁴、CO、SO、SO₂、CO₂、NR¹⁵CO₂、NR¹⁶CONR¹⁷、NR¹⁸ SO₂、NR¹⁹SO₂NR²⁰、SO₂NR²¹、NR²²CO、CONR²³、PO₂R²⁴およびPO₃R²⁵からなる群から選ばれるか、またはUは存在しない； R¹、R²、R³、R⁸およびR¹³は水素原子、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルアルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ； R、SおよびTはCH₂、COおよびCH(CH₂)_PQ（ここでQはNR²⁶R²⁷もしくはOR²⁸）からなる群から選ばれ；および A、B、CおよびDは炭素原子、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子であり、但しUがSO、SO₂、NR¹⁵CO₂もしくはNR¹⁸SO₂以外の場合は、R¹³は水素原子であってもよい）で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーあるいはこれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。２．ABCDもしくはABCが炭素環である請求の範囲１に記載の化合物。３．mが1である請求の範囲２に記載の化合物。４．2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(1-ナフタレニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼビン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-8-フェニル-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 5-[[8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1-ジオキソ-2-(2-フェニルエチル)-1,2, 5-ベンゾチアジアゼピン-5-イル]メチル]-1H-イミダゾール-1-アセトアミド・一塩酸塩； N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]シクロヘキサンカルボキサミド,1,1- ジオキシド・一塩酸塩； N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-（フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]フェニルカルボキサミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-（フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]シクロヘキサンカルボキサミド,1,1 -ジオキシド・一塩酸塩； N-[2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-（フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-2-メチル-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)- 3-(フェニル；メチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-酢酸エチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-フェニルメチル-1 ,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-a-フェニル-1,2,5- ベンゾチアジアゼピン-2-酢酸メチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-8-ブロモ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,l,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(メチルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 4-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 3-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]安息香酸エチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 3-[8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)-1 ,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-チアゾリル)-1 ,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(3-メトキシフェニル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 5-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]-2-メトキシ-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンスルホンアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 3-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]安息香酸メチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]-N-メチル-N-（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド ,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]安息香酸エチルエステル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]-N-メチル-N-（フェニルメチル）ベンズアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-メトキシフェニル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-4- イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]ベンズアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-[2-[3-(3-メチルブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]フェニル]-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-[2-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-[2-(2-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-8-ブロモ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(1H-イミダゾール-4- イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-カルボニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； N-[[2,3,4,5-テトラヒドロ-2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(1H-イミダゾール -4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-8-イル]メチル]アセトアミド,1,1 -ジオキシド・一塩酸塩； 2-[2-[2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2-イル]フェノキシ]ベンゾニトリル,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 8-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-[2-(フェニルメトキシ)フェニル]-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル) -2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 8-ブロモ-7-(ジメチルアミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 7,8-ジブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2- フェニルエチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 3,4,5,7,8,9-ヘキサヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-2-(2-フェニルエチル)-2H-インデノ[5,6-f]-1,2,5-チアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； N-[2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール- 4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-イル]アセトアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4- イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-アミン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-7,8-ジブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-(3-ブロモ([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-7,8-ジブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ- 5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 2-([1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-N,5-ビス(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-7-アミン,1,1-ジオキシド・一塩酸塩； 8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-N-メチル-N,3-ビス (フェニルメチル)-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン-2(3H)-アセトアミド,1,1-ジオキシド・一塩酸塩；からなる群から選ばれる請求の範囲１に記載の化合物。５．請求の範囲１の化合物を、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するのに有効な量で哺乳類の被験者に投与することから成るファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する方法。６．請求の範囲１の化合物を、プレニルトランスフェラーゼを阻害するのに有効な量で哺乳類の被験者に投与することから成るプレニルトランスフェラーゼを阻害する方法。７．請求の範囲１の化合物を、腫瘍を阻害するのに有効な量で哺乳類の被験者に投与することから成る腫瘍を阻害する方法。８．rasを経由してオペレートするシグナル形質導入経路に関連する疾患を治療する方法であって、請求の範囲１の化合物を上記疾患の治療に有効な量で哺乳類の被験者に投与することから成る方法。９．ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ酵素によって翻訳後修飾されるタンパクに関連する疾患を治療する方法であって、請求の範囲１の化合物を上記疾患の治療に有効な量で哺乳類の被験者に投与することから成る方法。１０．ゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ酵素によって翻訳後修飾されるタンパクに関連する疾患を治療する方法であって、請求の範囲１の化合物を上記疾患の治療に有効な量で哺乳類の被験者に投与することから成る方法。