KR920005827B1

KR920005827B1 - 벤조티아디아제핀 유도체

Info

Publication number: KR920005827B1
Application number: KR1019900701322A
Authority: KR
Inventors: 가즈오 오가와; 요오이찌 마쓰시다
Original assignee: 다이호오 야꾸힌 고오교오 가부시끼가이샤; 고바야시 유끼오
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1989-10-18
Publication date: 1992-07-20
Also published as: WO1990004946A1; KR900701222A; EP0440796A1; EP0440796A4; US5168877A; JPH02121642A; KR930002825B1

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

벤조티아디아제핀 유도체

[발명의 상세한 설명]

(기술분야)

본 발명은 신규 벤조티아디아제핀 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 그것을 함유하는 항 부정맥제에 관한 것이다.

(배경기술)

벤조티아디아제핀 유도체에 관해서는 미국 특허 제 3 453 266호 및 특공소 41-21617호 공보에 기재되어 있지만 이 화합물의 약리작용으로서는 진경작용, 저혈당증작용, 중추억제작용, 진정작용, 최면작용, 이뇨작용, 트랭퀼라이저작용, 강압작용밖에 발견되어 있지 않고, 본 발명 화합물에서 본것과 같은 항 부정맥작용, 국소마취작용 및 칼슘길항작용으로서의 기재는 없다.

본 발명의 목적은 뛰어난 항 부정맥작용, 국소마취작용 및 칼슘길항작용을 가지고 항 부정맥제 등의 순환기용제로서 극히 유용한 신규 벤조티아디아제핀 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하는데 있다.

(발명의 개시)

본 발명은 일반식

(I)

[식중 R¹은 저급알킬기 또는(R³는 수소원자, 저급알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, 1개 또는 동일하거나 서로 다른 2~3개를 치환해도 좋다)를 나타낸다.

또는 -(CH₂)nCO₂R⁶를 나타내고, n은 1~4의 정수이고, R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다. 또 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 환상구조를 형성하고 그 환상구조중에 다시 산소원자 혹은 질소원자를 포함하고 있어도 좋다, R⁶는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.]로 표시되는 벤조티아디아제핀 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염에 관계된다.

상기 일반식(1)에 있어서, R¹, R⁴, R⁵및 R⁶로 정의되는 저급알킬기로서는 탄소수 1~6의 직쇄 혹은 분지상의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실기 등을 예로 들 수 있다. R³로 정의되는 저급알콕시기로서 탄소수 1~3의 직쇄 혹은 분지상의 알콕시기, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시기 등을, 할로겐원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다. R⁴와 R⁵가 서로 결합해서 환상구조를 형성하고 그 환상구조중에 다시 산소원자 혹은 질소원자를 포함해도 좋은 것으로는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-저급알킬치환 피페라진, 히드록시피페리딘 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 염으로서는, 예컨대 염산, 황산, 질산 등의 무기산염, 포름산, 아세트산 등의 지방족 포화 모노카르복실산염, 말레산, 푸마르산 등의 지방족 불포화 디카르복실산염, 옥살산, 말론산 등의 지방족 포화 디카르복실산염, 토실산, 메탄술폰산 등의 술폰산영 피크린산 등의 유기산염 등의 약학적으로 허용된 염을 들 수 있다. 또 디카르복실산에서는 옥살산 모노아미드 등의 모노아미드체를 함유한다. 또 R²가 -(CH₂)nCO₂H로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속염, 리신, 알기닌, 히스티딘 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다. 또 본 발명에서는 일반식(1)으로 나타낼 수 있는 벤조티아디아제핀 유도체의 수화물 또는 어떤 광학이성체도 포함하는 것으로 한다.

상기 일반식(10)의 화합물중 바람직한 화합물은 R¹이 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 2, 4-디클로로벤질 또는 2-플루오로-4-브로모벤질, R²가 -(CH₂)nNR⁴R⁵(여기에서 n은 2 또는 3이고, R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 4-히드록시피페리딘 고리를 형성한다.) -CH₂CH(OH)CH₂NR⁴R⁵(여기에서 R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 4-히드록시페리딘 고리를 형성한다.) 또는 -CH₂CONR⁴R⁵(여기에서 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 4-히드록시피레리딘 고리를 형성한다.)로 나타내지는 기인 화합물이다. 또 가장 바람직한 화합물은 R¹이 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-클로로벤질, R²가 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, (피롤리디노-1-일)에틸, (피페리디노-1-일)프로필, (모르폴리노-1-일)에틸, (모르폴리노-1-일)프로필, (4-메틸피페라지노-1-일)프로필, [2-옥소-2-(모르폴리노-1-일)]에틸, [2-옥소-2-(4-메틸피페라지노-1-일]에틸, 또는 [2-옥소-2-(피페리디노-1-일)]에틸 화합물이다.

일반식(1)으로 표시되는 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 뛰어난 항 부정맥작용, 국소마취작용 및 칼슘길항작용을 가지고 있고, 항 부정맥제 등의 순환기용제로서 유용하다.

따라서, 본 발명은 상기 일반식(1)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적 담체를 함유하는 항 부정맥제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 상기 일반식(1)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 항 부정맥방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 벤조티아디아제핀 유도체(1)는 하기의 반응공정식 A법~E법에 도시되는 어느 방법에 따라 제조할 수가 있다. 또 화합물 (2)~(6) 및 (8)~(10)은 공지 화합물이다.

〈반응 공정식〉

(A법)

(B법)

(C법)

(D법)

(ID) (ID')

(E법)

(식물 R¹, R⁴, R⁵, R⁶는 상기와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.)

이하 각 공정에 관하여 상세히 서술한다.

(A법)

화합물(2)에 용매중, 염기를 탈 할로겐화제로 해서 일반식(3)으로 도시되는 화합물과 반응시켜 일반식(4)으로 도시되는 화합물을 얻는다. 반응용매로서는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디옥산 등의 극성용매가 적절히 이용된다. 염기로서는 금속염기가 이용되지만, 예컨대 수소화 나트륨, 나트륨 아미드, 칼륨-tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 탄산칼륨, 탄산 나트륨 등이 가장 잘 이용된다. 반응비율은 화합물(2)에 대해 일반식(3)의 화합물을 약 1~2배 몰, 염기를 약 1.2~1.5배 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또 실온 내지 용매의 환류온도 정도에서 반응은 진행하고 바람직하기는 약 50~80℃에서 반응은 유리하게 진행한다.

다음에 얻어진 일반식(4)의 화합물에 용매중, 염기의 존재하에 일반식(5)으로 도시되는 화합물을 반응시켜 본 발명 화합물(1A)을 얻는다. 반응용매로서는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등이 적당히 이용된다. 반응비율은 일반식(4)의 화합물에 대해 일반식(5)의 화합물을 약 1.2~1.5배 몰, 염기를 약 1~1.2배 당량 이용하는 것이 바람직하다. 또 약 50~70℃에 있어서 반응은 유리하게 진행한다. 염기로서는 수소화나트륨, N-부틸리튬, 칼륨-tert-부톡시드 등을 이용하는 것이 바람직하다.

(B법)

상기 A법에서 얻은 일반식(4)의 화합물에 용매중, 염기의 존재하에 화합물(6)을 반응시켜 일반식(7)으로 도시되는 화합물을 얻는다. 반응용매로서는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디옥산 등의 극성용매가 적절히 이용된다. 반응비율은 일반식(4)의 화합물에 대하여 화합물(6)을 약 1~1.2배 몰, 염기를 약 1~1.2배 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또 실온 내지 80℃에서 반응은 진행하고 바람직하기로는 약 40~70℃에 있어서 반응은 유리하게 진행한다. 염기로서는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, n-부틸리튬 등이 있다.

이어 얻어진 일반식(7)의 화합물에 용매중, 일반식(8)으로 도시되는 화합물을 반응시켜 본 발명 화합물(1B)을 얻는다. 반응용매로서는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 등의 불활성용매 등이 이용된다. 반응비율은 일반식(7)의 화합물에 대하여 일반식(8)의 화합물에 약 2~3배 몰 이용하는 것이 바람직하다. 또, 반응은 용매의 환류온도 정도에서 유리하게 진행한다.

(C법)

상기 A법에서 얻어진 일반식(4)의 화합물에 용매중, 염기의 존재하에 일반식(9)으로 도시되는 화합물을 반응시켜 본 발명 화합물(1C)을 얻는다. 반응용매로서는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등이 적당히 이용된다. 반응비율은 일반식(4)의 화합물에 대하여 일반식(9)의 화합물을 약 1.2~1.8배 몰, 염기를 약 1~1.2배 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또 실온 내지 80℃에서 반응은 진행하고, 바람직하기는 40~60℃에 있어서 반응은 유리하게 진행한다. 염기로서는 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, n-부틸리튬, 탄산칼륨 등을 이용하는 것이 바람직하다.

(D법)

상기 A법에서 얻어진 일반식(4)으로 도시되는 화합물에 용매중, 염기의 존재하에 일반식(10)으로 도시되는 화합물을 반응시켜 본 발명 화합물(1D)을 얻는다. 반응용매, 반응온도, 반응비율, 염기 등은 상기 C법에 있어서의 조건과 마찬가지이다. 또, 얻어진 화합물(1D)을 아세트산 용매중, 농염산을 이용하는 것에 의해 에스테르를 가수분해하여 본 발명 화합물(1D')을 얻는다.

(E법)

또 (1C)를 얻는 별법으로서, D법에서 얻어진 일반식(1D')의 화합물에 용매중, 적당한 축합제를 이용하여 일반식(8)으로 도시되는 화합물을 반응시켜 본 발명 화합물(1C)을 얻는다. 반응용매로서는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄등의 용매가 적절히 이용된다. 반응비율은 일반식(1D')의 화합물에 대하여 일반식(8)의 화합물을 약 1.2~2배 몰 이용하는 것이 바람직하다. 또 0℃ 내지 용매의 환류 온도정도에서 반응은 진행하고, 바람직하기는 20~40℃에 있어서 반응은 유리하게 진행한다. 축합제로서는 일반적으로 산 아미드 형성에 이용할 수 있는 탈수축합제가 사용된다. 특히, N, N-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 디에틸인산, 시아니드(DEPC) 등이 잘 이용된다. 축합제의 비율로서는 일반식(1D')의 화합물에 대해 약 1.2~1.5배 당량 이용하는 것이 바람직하다.

상기 A법~B법에 의해 본 발명의 신규 베조티아디아제핀 유도체(1)가 생성하고, 이것은 통상의 분리수 단, 예컨대 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 용이하게 단리 가능하다.

본 발명의 벤조티아디아제핀 유도체를 국소마취, 부정맥의 예방, 치료 및 칼슘 안타고니스트로서 고혈압 치료의 목적으로 투여할 때의 약학적 형태로서는, 예컨대 경구제, 주사제 등의 어느 것이라도 좋고, 이들 투여형태는 각각 당업자에 공지된 관용의 제제방법에 의해 제조할 수 있다.

경구용 고형제제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 뒤, 상법에 따라 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수가 잇다. 그와 같은 첨가제로서는 이 분야에 일반적으로 사용되는 것이 좋으며, 예컨대 부형제로서는 유당, 백당. 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼륨, 카올린, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시롭, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시 메틸셀룰로오스, 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시 프로필 스타아치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 세닥, 인산칼슘, 폴리비닐 피롤리돈 등을, 붕괴제로서는 건조전분, 알긴산 나트륨, 칸텐말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 유당 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌 글리콜 등을, 교미제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.

경구용 액체 제제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하고 상법에 의해 내복액제, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수가 있다. 이 경우의 교미제로서는 상기한 것이 좋고, 완충제로서는 시트르산 나트륨 등을, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수 있다.

주사제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제 등을 첨가하고 상법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 조제할 수가 있다. 이 경우의 pH조절제 및 완충제로서는 시트르산 나트륨, 아세트산 나트륨, 인산 나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산 나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등을 들 수 있다.

상기 각 투여단위 형태중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만 일반에게 투여단위 형태당 경구제로는 약 1~500mg, 주사제로는 약 1~50mg으로 하는 것이 바람직하다. 또, 상기 투여형태를 가지는 약제의 1일당 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 달라 하나로 결정할 수 없지만, 통상 성인, 1일당 약 0.1~1000mg, 바람직하기로는 1~500mg으로 하면 좋고, 이것을 1~4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

(발명을 실시하기 위한 최량의 형태)

이어서 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다.

[참고예 1]

화합물(2) 5.0g의 N, N-디메틸포름아미드 용액 50ml에 탄산칼륨 2.0g, 요오드화 메틸 6.0g을 첨가하고 50℃에서 12시간 교반했다. 용매를 감압 유거한 후, 얼음-염산을 주가하고 석출물을 여취했다. 에탄올로 재결정하고, 2-메틸-1, 2 ,5-벤조티아디아진-4-온(화합물 4a)을 4.0g(수율 75%) 얻었다.

융점 214~215℃

[참고예 2]

참고예 1과 마찬가지로 해서 제1표에 도시한 화합물 4b-4g를 합성했다. 또, 표의 원소분석에 있어서 상단이 계산치, 하단이 분석치를 나타낸다.

[실시예 1]

화합물(4a) 0.5g의 N, N-디메틸포름아미드용액 30ml에 60% 수소화 나트륨 0.12g을 첨가하고 실온에서 30분간 교반한 후 N, N-디메틸아미노에틸 클로아드 0.5g의 톨루엔 용액 10ml를 적하하여 50℃에서 24시간 교반했다. 반응후 용매를 유거하여 아세트산 에틸 30ml로 2회 추출했다. 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매는 클로로포름 : 에탄올=10 : 1)로 분리 정제하고 유상물 0.49g을 얻었다. 이 유상물을 에스테르 30ml에 용해하고 말레산 0.19g을 에스테르 30ml에 용해한 것을 첨가하면 결정이 석출했다. 석출물을 여취하고 에스테르로 재결정을 행해 화합물 1A-a를 0.5g(수율 55%) 얻었다.

융점 159~161℃

NMR(D₂O)δ(ppm) ; 2.73(3H, s), 2.96(6H, s), 3.37(2H, t), 3.51(2H, s), 4.34(2H, t), 6.30(2H, s), 7.60~8.05(4H, m)

[실시예 2]

실시예 1과 마찬가지로해서 제2표에 도시한 화합물 1A-b~1A-w를 합성했다. 또, 표의 원소분석에 있어서 상단이 계단치, 하단이 분석치를 나타낸다.

[실시예 3]

화합물(4a) 1.0g의 N, N-디메틸포름아미드 용액 20ml에 60% 수소화 나트륨 0.25g을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 촉매량의 요오드화 나트륨과 에피클로로히드린(화합물 6) 0.5g을 첨가하여, 실온에서 3일간 교반했다. 용매를 유거한 후 클로로포름 50ml로 추출했다. 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매는 클로로포름 : 에탄올=20 : 1)로 분리정제하고 화합물 7a를 0.6g(수율 48%) 얻었다.

융점 141~142℃

원소분석(C₁₂H₁₄N₂O₄S로서)

계산치(%) : C ; 51.05, H ; 5.00, N ; 9.92

분석치(%) : C ; 50.89, H ; 5.02, N ; 9.71

화합물(7a) 0.15g의 디클로로메탄용액 2ml에 tert-부틸아민 2ml를 첨가해서 2일간 가열교반한 후, 용매를 유거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매는 클로로포름 : 에탄올=5 : 1)로 분리정제하고 유상물 0.23g을 얻었다. 이 유상물을 에탄올 5ml에 용해하고 말레산 0.075g을 에탄올 5ml에 용해한 것을 첨가한 뒤, 용매를 유거하고 잔사를 에스테르 이소프로필 알코올로 재결정을 행해 화합물 1B-a를 0.12g(수율 48%) 얻었다.

융점 181~182℃

NMR(DMSO-d_b)δ(ppm) ; 1.25(9H, s), 2.61(3H, s), 2.60~3.75(5H, m), 3.90~4.30(3H, m), 5.88(1H, brs), 6.15(2H, s), 7.40~8.00(4H, m), 8.55(2H, brs)

[실시예 4]

실시예 3과 마찬가지로 해서 제3표에 도시한 화합물 1B-b~1B-e를 합성했다. 또, 표의 원소분석에 있어서 상단이 계산치, 하단이 분석치를 나타낸다.

[실시예 5]

화합물(4c) 0.5g의 N, N-디메틸포름아미드 용액 20ml에 60% 수소화 나트륨 0.1g을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, N-(2-클로로아세틸) 피페리딘 0.367mg을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 후 용매를 유거하고, 아세트산 에틸 에스테르 50ml로 추출했다. 수세 후 무수황산 나트륨으로 건조하고, 건조 후 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매는 클로로포름 : 메탄올=9 : 1)로 분리정제하고 화합물 1C-a를 0.4g(수율 58%) 얻었다.

융점 121.5~122.5℃

NMR(CDCl₃)δ(ppm) ; 1.65(6H, s), 3.34(2H, s), 3.43, 3.60(각 2H, brt), 3.77(3H, s), 4.25(2H, s), 4.50(2H, s), 6.82(2H, d), 7.20(2H, d), 7.20~7.70(3H, m), 7.92(1H, d)

[실시예 6]

화합물(4c) 2.5g의 N, N-디메틸포름아미드용액 10ml에 60% 수소화 나트륨 0.47g을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 이어서 브로모아세트산 tert-부틸에스테르 1.92g을 첨가하여 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 후 용매를 유거하고 아세트산 에틸 100ml로 추출했다. 수세 후 무수황산 나트륨으로 건조하고, 건조 후 용매를 유거하고 잔사를 클로로포름-n-헥산에서 재결정하고 화합물 1D-a를 2.66g(수율 79%) 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ(ppm) ; 1.50(6H, s), 3.32(2H, s), 3.77(3H, s), 4.24(2H, s), 4.31(2H, s), 6.82(2H, d), 7.20(2H, d), 7.20~7.80(3H, m), 7.94(1H, dd)

[실시예 7]

실시예 6과 마찬가지로 해서 제5표에 도시한 화합물 1D-b, 1D-c를 합성했다. 또, 표의 원소분석에 있어서 상단이 계산치, 하단이 분석치를 나타낸다.

[실시예 8]

화합물(1D-a) 2.55g에 아세트산 15ml 및 1N-염산 15ml를 첨가하고 90~100℃에서 30분간 교반했다. 냉각 후 석출물을 여취하고, 수세 후 건조하여 화합물 1D'을 1.77g(수율 79%) 얻었다.

융점 184~185℃

원소분석(C₁₈H₁₈N₂O₆S로서)

계산치(%) : C ; 55.38, H ; 4.65, N ; 7.18

분석치(%) : C ; 55.38, H ; 4.71, N ; 7.14

NMR(CDCl₃)δ(ppm) ; 3.34(2H, s), 3.72(3H, s), 4.21(2H, s), 4.34(2H, s), 6.82(2H, d), 7.21(2H, d), 7.20~7.80(3H, m), 7.92(1H, d)

[실시예 9]

실시예 8과 마찬가지로 해서 제6표에 도시한 화합물 1D'-b, 1D'-c를 합성했다. 또 표의 원소분석에 있어서 상단이 계산치, 하단이 분석치를 나타낸다.

[실시예 10]

화합물(1D')의 0.4g, N-메틸피페라진 0.206g 및 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 0.318g을 디클로로메탄 5ml에 용해하고 실온에서 1일 교반했다. 반응 후 석출물을 여별하고 여액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매는 클로로포름 : 메탄올=8 : 1)로 분리 정제하고 화합물 1C-c를 0.16(수율 33%) 얻었다.

융점 92~95℃

NMR(CDCl₃)δ(ppm) ; 2.32(3H, s), 2.30~2.60(4H, m), 3.33(2H, s), 3.55, 3.74(각 2H, t), 3.77(3H, s), 4.25(2H, s), 4.49(2H, s), 6.82(2H, d), 7.20(2H, d), 7.20~7.70(3H, m), 7.92(1H, d)

[실시예 11]

실시예 10과 마찬가지로 해서 제4표에 도시한 화합물 1C-b, 1C-d, 1C-e를 합성했다. 또 표의 원소분석에 있어서 상단이 계산치, 하단이 분석치를 나타낸다.

[항 부정맥 작용시험]

항 부정맥작용은 마우스 클로로포름 유발 부정맥시험에 의해 검토했다. 체중 22~77g의 CD-1계 웅성마우스를 1군 5마리로서 시험에 이용했다. 마우스에 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스에 현탁한 시험화합물 50mg/kg의 비율로, 또, 콘트롤로서 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스를 복강내에 투여했다. 투여 10분 후, 마우스를 클로로포름 분위기하에 두고, 호흡정지 후 취출하여 즉시 심장이 관찰될 수 있을 때까지 개흉했다. 심실의 율동을 육안으로 관찰하고 정상적인 율동인지 이상한 율동인지를 각각의 마우스로 판단하여 정상적인 마우스의 수를 스코어해서 명기했다.

이하의 제제예는 본 발명에 따라 제공되는 화합물의 약제 조제물이다.

[제제예 1] 정제

화합물 1A-b 100mg

유당 100mg

감자 전분 10mg

폴리비닐 필롤리돈 10mg

스테아르산 마그네슘 3mg

상기 배합비율로 통상 방법에 따라 1정당 약 223mg의 정제를 조제했다.

[제제예 2] 캡슐제

화합물 1A-m 100mg

유당 50mg

감자 전분 50mg

미결정 셀룰로오스 109mg

스테아르산 마그네슘 1mg

상기 배합비율로 통상 방법에 의해 1캡슐당 약 310mg의 캡슐제를 조제했다.

[제제예 3] 주사제

화합물 1C-c 5mg

염화나트륨 18mg

주사용 증류수 적량

상기 배합비율로 통상 방법에 의해 주사제를 조제했다.

[표 1]

(4)

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

Claims

일반식

(1)

[식중 R¹은 저급알킬기 또는(R³는 수소원자, 저급알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고, 1개 또는 동일 혹은 상이한 2~3개를 치환해도 좋다)를 나타낸다.

또는 -(CH₂)nCO₂R⁶를 나타내고, n은 1~4의 정수이고, R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다. 또 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 환상구조를 형성하고 그 환상구조중에 다시 산소원자 혹은 질소원자를 포함하고 있어도 좋다. R⁶는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다.]으로 표시되는 것을 특징으로 하는 벤조티아디아제핀 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, R¹이 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 2, 4-디클로로벤질 또는 2-플루오로-4-브로모벤질, R²가 -(CH₂)nNR⁴R⁵(여기에서 n은 2 또는 3이고, R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 4-히드록시피페리딘 고리를 형성한다), -CH₂CH(OH)CH₂NR⁴R⁵(여기에서 R⁴및 R⁵는 동일 또는 상이한 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내거나 또는 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 4-히드록시피페리딘 고리를 형성한다.), 또는 -CH₂CONR⁴R⁵(여기에서 R⁴와 R⁵는 서로 결합해서 질소원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진, 4-히드록시피페리딘 고리를 형성한다)로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 벤조티아디아제핀 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, R¹이 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-클로로벤질, R²가 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, (피롤리디노-1-일)에틸, (피페리디노-1-1일)프로필, (모르폴리노-1-일)에틸, (모르폴리노-1-일)프로필, (4-메틸피페라지노-1-일)프로필, [2-옥소-2-(모르폴리노-1-일)]에틸, [2-옥소-2-(4-메틸피페라지노-1-일)]에틸, 또는 [2-옥소-2-(피페리디노-1-일]에틸인 것을 특징으로 하는 벤조티아디아제핀 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염.
특허청구의 범위 제1항 기재의 벤조티아디아제핀 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 항 부정맥제.