DE60317476T2 - Als biomarker geeignete cumarine - Google Patents

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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cumarinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Marker und diese Derivate enthaltende Zusammensetzungen. Besonders betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    worin
    (i) entweder R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und entweder R3 und R4 unabhängig für 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden
    Figure 00010002
    worin R5 für H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht,
    n für 2, 3 oder 4 steht,
    der einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff steht und der andere zusammen mit R3 eine Brücke -(CH2)m- bildet, m für 2 oder 3 steht und R4 für H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, und
    R für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00010003
    worin X für O, S oder NR8 steht, R8 für H, CH3, 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, Y für CH oder N steht und R6 und R7 unabhängig für H, NO2, F, 18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN, 11CN, OCH3, O11CH3, I, 123I, O(CH2)nI oder O(CH2)n 123I steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht,
    oder worin
    (ii) R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für 2-Fluorethyl steht und R für eine Gruppe der Formel Ic oder eine Gruppe der Formel Ib steht, worin X für S steht, Y für N steht, R6 für Wasserstoff steht und R7 für Wasserstoff steht, in jedem Fall,
    in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, zur Verwendung als ein Marker.
  • Brauchbare Cumarinderivate werden bereits in der Literatur beschrieben, beispielsweise in US 3 014 041 A , WO 01 077 720 A , EP 1 273 933 A , EP 0 527 433 A und Collect. Czech. Chem. Commun. (Band 66) (2001), Seiten 855 bis 869.
  • Die oben definierten Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nirgends beschrieben worden und sind Teil der vorliegenden Erfindung. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß obiger Definition, umfassend die Stufen
    • a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unterschiedlich sind von 11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I, 18F, O(CH2)n 18F, 11CN, O11CH3 und 123I und O(CH2)n 123I, Umset zung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00020001
      worin R3 und R4 und auch R5 in R3 und R4, R6 und R7 in R und R8 in X unterschiedlich sind von 11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I, 18F, O(CH2)n 18F, 11CN, O11CH3, 123I und O(CH2)n 123I und Alk für (C1-C4)-Alkyl steht, oder
    • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für O11CH3 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für OH steht, mit I11CH3 und einer Base, oder
    • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für O(CH2)n18F beziehungsweise O(CH2)n 123I steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für O(CH2)nOTs oder O(CH2)nOMs steht, mit 18Fθ beziehungsweise 123Iθ, oder
    • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für 18F steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für NO2 oder Halogen steht, mit 18Fθ, oder
    • e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für 123I steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für Bu3Sn steht, mit 123I und Wasserstoffperoxid, oder
    • f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für 11CN steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für OSO2CF3 steht, mit [11C]-Cyanid, oder
    • g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für 11CH3 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für Wasserstoff steht, mit 11CH3I, oder
    • h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für (CH2)n 18F beziehungsweise (CH2)n 123I steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für (CH2)nOTs oder (CH2)nOMs steht, mit 18Fθ beziehungsweise 123Iθ, und Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  • Die Umsetzungen können nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in den später folgenden Beispielen beschrieben sind.
  • Eine Aufarbeitung der Reaktionsgemische und Reinigung der hierdurch erhaltenen Verbindungen kann ebenfalls nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Säureadditionssalze können in bekannter Weise aus den freien Basen hergestellt werden und umgekehrt.
  • Die Verbindungen der Formel I in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, die im Folgenden als die erfindungsgemäßen Mittel bezeichnet werden, verfügen über wertvolle Eigenschaften als histopathologische Anfärbemittel, Abbildungsmittel und/oder Biomarker und werden im Folgenden daher einfach als Marker bezeichnet.
  • Besonders werden die erfindungsgemäßen Mittel als Marker pathologischer Strukturen verwendet, wie von intraneuronalen Neurofibrillenverschlingungen und extrazellularen β-Amyloidplaques, beispielsweise im Hirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit (siehe Beispiel 10).
  • Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich daher für die frühe Diagnose und Prävention von Alzheimer-Krankheit und für eine Überwachung der Wirksamkeit therapeutischer Behandlungen von Alzheimer-Krankheit.
  • Die Vorteile einer Taxierung von Amyloidablagerungen und Neurofibrillenablagerungen in vivo und nicht invasiv unter Verwendung von Markern zur Markierung dieser Strukturen sind beispielsweise in WO 00 010 614 A beschrieben.
  • Den obigen Ausführungen entsprechend bezieht sich die Erfindung auf eine Zusammensetzung zur Kennzeichnung histopathologischer Strukturen in vivo und in vitro unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Kennzeichnung histopathologischer Strukturen in vitro durch Kontaktierung von Hirngewebe mit einem erfindungsgemäßen Mittel.
  • Ein solches Hirngewebe umfasst beispielsweise β-Amyloidplaques und/oder Neurofibrillenverschlingungen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch die weitere Stufe einer Bestimmung umfassen, ob das erfindungsgemäße Mittel die Zielstruktur markiert hat.
  • Ist das erfindungsgemäße Mittel eine nicht radioaktive Verbindung der Formel I, dann kann diese weitere Stufe durchgeführt werden durch eine Beobachtung der Zielstruktur unter Verwendung einer Fluoreszenzmikroskopie.
  • Ist das erfindungsgemäße Mittel eine radioaktive Verbindung der Formel I, dann kann diese weitere Stufe auch durch Beobachtung der Zielstruktur unter Verwendung einer Positronenemissionstomographie (PET) oder einer Einzelphotonenemissionscomputertomographie (SPECT) erreicht werden.
  • Eine Markierung histopathologischer Strukturen in vivo wird erreicht beispielsweise durch Detektion histopathologischer Merkmale einer Alzheimer-Krankheit, durch Diagnose von Alzheimer-Krankheit oder durch Überwachung der Wirksamkeit einer therapeutischen Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert.
  • Beispiel 1: 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(2-fluorethyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on
  • 200 mg (0,793 mmol) 4-[4-(2-Fluorethyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxybenzaldehyd und 164 mg (1 Äquiv.) Benzothiazol-2-ylessigsäuremethylester werden 3 h in 5 ml Benzol und 2,5 ml Acetonitril in Gegenwart von 0,157 ml (2 Äquiv.) Piperidin auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und der Niederschlag abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 90 mg (Ausbeute 55 %) des gewünschten Produkts als ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 246 °C erhalten werden.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,95 (s, 1H); 8,03, 7,97 (2d, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,50, 7,39 (2t, 2H), 6,88 (dd, 1H); 6,78 (d, 1H); 4,62 (dt, 2H); 3,45 (t, 4H); 2,78 (dt, 2H); 2,70 (t, 4H).
  • Die Ausgangsmaterialien werden wie im Folgenden beschrieben hergestellt:
  • 3-[4-(2-Fluorethyl)-piperazin-1-yl]-phenol
  • 1 g (5,62 mmol) 3-Piperazin-1-ylphenol und 0,5 ml (1,25 Äquiv.) 1-Brom-2-fluorethan werden 20 h bei 60°C in 5 ml DMF gerührt, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen wird, verdampft wird und einer Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Petrolether 9:1) unterzogen wird, wodurch 600 mg (Ausbeute 48 %) des gewünschten Produkts als ein braunes Öl erhalten werden.
  • 4-[4-(2-Fluorethyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxybenzaldehyd
  • 600 mg (2,675 mmol) 3-[4-(2-Fluorethyl)-piperazin-1-yl]-phenol werden in 8 ml DMF gelöst, worauf die Lösung auf 0°C gekühlt und innerhalb von 2 min tropfenweise mit 0,27 ml (1,1 Äquiv.) POCl3 versetzt wird, worauf das Reaktionsgemisch weitere 5 min gerührt wird, bevor es auf Raumtemperatur erwärmt wird und dann erhitzt und 3 h bei 90°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird verdampft, und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat/MeOH 85:15) des Rückstands wird das gewünschte Produkt als ein gelbliches Cl erhalten.
  • Benzothiazol-2-ylessigsäuremethylester
  • 3,2 ml (30 mmol) 2-Aminothiophenol werden in 100 ml Diethylether gelöst und durch Behandlung mit 4,17 ml (1 Äquiv.) Triethylamin in eine Suspension überführt, die tropfenweise innerhalb von 20 min mit 3,21 ml (1 Äquiv.) Chlorcarbonylessigsäureester in 10 ml Diethylether versetzt wird. Die erhaltene Suspension wird gerührt und weitere 2 h auf Raumtemperatur gehalten, und der Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingedampft und einer Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Petrolether 1:2) unterzogen, wodurch sich das gewünschte Produkt als eine gelbliche Flüssigkeit in einer Menge von 5,1 g und einer Ausbeute von 82 % ergibt.
  • Alternativ kann 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(2-fluorethyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on wie im Folgenden beschrieben hergestellt werden:
    Eine Lösung von 10 mg (0,025 mmol) 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on in 3 ml Dichlormethan mit 2,5 mg (0,8 Äquiv.) 4-Dimethylaminopyridin und 0,013 ml (3 Äquiv.) Diisopropylethylamin wird unter Kühlung auf 0°C mit 5,7 mg (1,2 Äquiv.) Tosylchlorid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, bevor man es auf Raumtemperatur kommen lässt. Nach einer Rührung während weiterer 2 h wird das Reaktionsgemisch verdampft, der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 0,2 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1 mol in THF) behandelt. Nach einer Rührung für 30 min wird die Lösung verdampft, wodurch das gewünschte Produkt als ein gelbes Pulver erhalten wird.
    MS(EI+): 410 (M + 1).
  • Die Herstellung des Ausgangsmaterials wird in Beispiel 3 beschrieben.
  • Beispiel 2: 3-(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-8-(2-fluorethyl)-5,6, 7,8-tetrahydro-1-oxa-8-azaanthracen-2-on
  • Ein Gemisch von 200 mg (0,896 mmol) 1-(2-Fluorethyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carbaldehyd und 201 mg (1 Äquiv.) (6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-essigsäuremethylester in 6 ml Benzol und 3 ml Acetonitril wird 18 h unter Rückflusstemperatur mit 0,177 ml (2 Äquiv.) Piperidin behandelt. Nach allmählicher Erwärmung des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 240 mg (Ausbeute 67 %) des gewünschten Produkts als ein gelbes Pulver erhalten werden.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,59, 8,44, 8,16 (3s, 3H); 7,51, 7,15 (2d, 2H); 7,13 (s, 1H); 4,68, 3,68 (2dt, 2CH2); 3,50, 2,82 (2dt, 2CH2); 1,99 (m, CH2).
    MS(EI+): 398 (M + 1).
    Smp. = 290°C (Zersetzung).
  • Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt beschrieben hergestellt.
  • 1-(2-Fluorethyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 290 mg (1,48 mmol) 1-(2-Fluorethyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ol in 5 ml DMF wird tropfenweise bei 0°C mit 0,15 ml POCl3 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 50°C erwärmt, weitere 3 h bei dieser Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Ethylacetat und einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Petrolether 1:2) des Rückstands werden 200 mg (Ausbeute 60 %) des gewünschten Produkts als ein brauner Feststoff erhalten.
  • 1-(2-Fluorethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ol
  • Eine Lösung von 500 mg (3,35 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-7-ol in 8 ml DMF wird über Nacht bei 60°C mit 0,325 ml (1,3 Äquiv.) 1-Brom-2-fluorethan in Gegenwart von 0,63 ml (1,1 Äquiv.) Diisopropylethylamin gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,1 normaler wässriger HCl und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Petrolether 1:2 bis 1:1) des Rückstands werden 290 mg (Ausbeute 44 %) des gewünschten Produkts als ein braunes Öl erhalten.
  • (6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch von 1,28 g (10 mmol) 2-Amino-5-chlorpyridin und 1,18 ml (1 Äquiv.) 4-Chlor-3-oxobuttersäuremethylester in 15 ml Toluol wird 18 h auf 115°C erhitzt. Die erhaltene braune Suspension wird eingedampft und unter Hochvakuum 1 h auf 90°C erhitzt, worauf sich eine Abkühlung auf Raumtemperatur und Rührung in 100 ml Dichlormethan, 10 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 40 ml Wasser bei 0°C während 1 h anschließt. Die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft, und der erhaltene bräunliche Feststoff wird einer Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Petrolether 4:1) unterzogen, wodurch 700 mg (Ausbeute 31 %) des gewünschten Produkts als ein beiges Pulver erhalten werden.
    MS(EI+): 225 bis 227 (M + 1).
  • Beispiel 3: 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on
  • Ein Gemisch von 240 mg rohem 3-Benzothiazol-2-yl-7-piperazin-1-yl-chromen-2-on in 10 ml DMF wird 72 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von 858 mg (wenigstens 4 Äquiv.) Cäsiumcarbonat und 0,103 ml (wenigstens 2 Äquiv.) 2-Iodethanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/Methanol 95:5 + 1 % konz. NH4OH) des Rückstands werden 70 mg (Ausbeute 26 %) des gewünschten Produkts als ein oranger Feststoff erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,97 (s, 1H); 8,03, 7,97 (2d, 2H); 7,56 (1 d, 1H); 7,50, 7,39 (2t, 2H); 6,89 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 3,70 (m, CH2); 3,47, 2,72 (2m, 2 × 2CH2); 2,64 (m, CH2).
    MS(EI+): 408 (M + 1).
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
  • 3-Benzothiazol-2-yl-7-piperazin-1-ylchromen-2-on
  • Eine Suspension von 890 mg (5 mmol) 3-Piperazin-1-ylphenol in 100 ml EtOH wird bei einer Temperatur von unter 10°C mit 0,42 ml (1 Äquiv.) 12 normaler HCl behandelt. Die Suspension wird 1 h gerührt und langsam eingedampft. Das erhaltene beige Pulver wird unter Hochvakuum getrocknet und dann in 60 ml DMF aufgenommen. Die Lösung wird unter Argon auf 5°C gekühlt und tropfenweise mit 0,503 ml (1,1 Äquiv.) POCl3 versetzt, worauf das Reaktionsgemisch zuerst 1 h bei Raumtemperatur und dann 30 min bei 80°C gerührt wird, worauf nach allmählicher Abkühlung auf Raumtemperatur 2 g (3 Äquiv.) festes Kaliumcarbonat zugegeben werden. Die Suspension wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft, worauf der Rückstand in einem 1:1 Gemisch von Dichlormethan und Isopropanol resuspendiert und gerührt wird. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch 600 mg rohes 2-Hydroxy-4-piperazin-1-ylbenzaldehyd erhalten werden. Dieses Material wird in 40 ml eines 1:1 Gemisches von Benzol und Acetonitril aufgenommen, unter Argon mit 2,5 ml (5 Äquiv.) Piperidin und 683 mg (0,66 Äquiv.) Benzothiazol-2-ylessigsäuremethylester versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1 h auf Rückflusstemperatur gehalten wird. Das Produkt wird mit Dichlormethan und Kochsalzlösung bei 0°C extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf sich eine Behandlung mit Diisopropylether anschließt und 800 mg des gewünschten Produkts (roh) erhalten werden.
  • Beispiel 4: 3-(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-7-[4-(2-fluorethyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on
  • Ein Gemisch von 253 mg (1 mmol) 4-[4-(2-Fluorethyl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxybenzaldehyd und 450 mg (2 Äquiv.) (6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-essigsäuremethylester wird in 15 ml Benzol und 7,5 ml Acetonitril in Gegenwart von 0,395 ml (4 Äquiv) Piperidin während 21 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt, worauf das ausgefallene Material abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wird, wodurch 100 mg (Ausbeute 23 %) des gewünschten Produkts als ein gelber Feststoff erhalten werden.
    Smp. = 265°C (Zersetzung).
  • Beispiel 5: 3-Benzothiazol-2-yl-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chromen-2-on
  • Eine Lösung von 100 mg (0,28 mmol) 3-Benzothiazol-2-yl-7-piperazin-l-ylchromen-2-on in 15 ml DMF wird unter Argon mit 183 mg (2 Äquiv.) Cäsiumcarbonat behandelt, auf unter 5°C gekühlt und mit 1 Äquiv. (0,018 ml) Mel behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h gerührt, mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Eiswasser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/EtOH 9:1) gereinigt. Durch Umkristallisation aus Methanol/Dichlormethan werden 50 mg (Ausbeute 47 %) des gewünschten Produkts als ein oranges Pulver erhalten.
    MS(EI+): 378 (M + 1).
  • Beispiel 6: 3-Benzothiazol-2-yl-7-[(2-fluorethyl)-methylamino]-chromen-2-on
  • Eine Lösung von 130 mg (etwa 0,65 mmol) rohem 4-[(2-Fluorethyl)-methylamino]-2-hydroxybenzaldehyd und 202 mg (1,5 Äquiv.) Benzothiazol-2-ylessigsäuremethylester in 3 ml Acetonitril und 6 ml Benzol wird mit 0,14 ml (2 Äquiv.) Piperidin behandelt und 45 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Rohprodukt mit AcOEU/Isopropanol 9:1 und Kochsalzlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung langsam bei 50°C auf 10 ml konzentriert. Die orangen Kristalle werden abfiltriert und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 110 mg (Ausbeute 48 %) des gewünschten Produkts erhalten werden.
    Smp. = 231 bis 233°C.
  • Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
  • 4-[(2-Fluorethyl)-methylamino]-2-hydroxybenzaldehyd
  • Eine Lösung von 169 mg (1 mmol) 3-[(2-Fluorethyl)-methylamino]-phenol in 4 ml DMF wird auf unter 10°C gekühlt und tropfenweise im Verlauf von 1 min mit 0,101 ml (1,1 Äquiv.) POCl3 versetzt, wobei das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min auf 90°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird nach langsamer Abkühlung auf 30°C vorsichtig unter langsamer Zugabe von 8 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat und Kochsalzlösung extrahiert, worauf die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird, wodurch 130 mg (Ausbeute 66 %) eines Rohprodukts als ein schwach bräunliches Öl erhalten werden. Diese Verbindung wird dann ohne eine weitere Reinigung verwendet.
    MS(EI+): 198 (M + 1).
  • 3-[(2-Fluorethyl)-methylamino]-phenol
  • Eine Lösung von 450 mg (2,46 mmol) (2-Fluorethyl)-(3-methoxyphenyl)-methylamin in 1 ml Essigsäure wird während 20 h bei 100°C mit 5 ml einer 33 %igen Lösung von HBr in Essigsäure behandelt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 8 ml 4 normaler wässriger NaOH Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung und mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und dann unter Erhalt von 400 mg eines bräunlichen Öls eingedampft. Das Rohprodukt wird einer Säulenchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Petrolether 1:4) unterzogen, wodurch sich 320 mg (Ausbeute 77 %) des gewünschten Produkts als ein bräunliches Harz ergeben.
    MS(EI+): 170 (M + 1).
  • (2-Fluorethyl)-(3-methoxyphenyl)-methylamino
  • Eine Lösung von 350 mg (etwa 1 mmol) rohem Toluol-4-sulfonsäure-2-[(3-methoxyphenyl)-methylamino]-ethylester in 10 ml THF unter Argon wird mit 4 ml (4 Äquiv.) einer 1 normalen Lösung von n-Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei 70°C während 2 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen, worauf es mit TBME extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung und dann mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 180 mg (Ausbeute 99 %) des gewünschten Produkts als ein bräunliches Öl erhalten werden. Diese Verbindung wird dann ohne eine weitere Reinigung verwendet.
    MS(EI+): 184 (M + 1).
  • Toluol-4-sulfonsäure-2-[(3-methoxyphenyl)-methylamino]-ethylester
  • Eine Lösung von 181 mg (1 mmol) 2-[(3-Methoxyphenyl)-methylamino]-ethanol in 8 ml Dichlormethan wird nach Zugabe von 0,2 ml (2,5 Äquiv.) Pyridin auf unter 5°C gekühlt. Anschließend erfolgt ein tropfenweise Zusatz einer Lösung von 489 mg (1,5 Äquiv.) p-Toluolsulfonsäureanhydrid in 4 ml Dichlormethan und eine Rührung des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur für 30 min, worauf zuerst 100 ml TBME und dann 70 ml einer kalten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben werden. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und eingedampft, wodurch 350 mg (quantitativ) an rohem gewünschtem Produkt als ein bräunliches Öl erhalten werden. Diese Verbindung wird dann ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7,70, 7,25 (2d, 2 × 2H); 7,04 (t, H); 6,24, 6,19 (2d, 2H); 6,11 (br, S, H), 6,89 (d, 1H); 4,17 (t, CH2); 3,78 (s, Me); 3,59 (t, CH2), 2,86, 2,41 (2s, 2Me).
  • Beispiel 7: 7-[(2-Fluorethyl)-methylamino]-3-(5-tiophen-2-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-chromen-2-on
  • Ein Gemisch von 40 mg (etwa 0,2 mmol) an rohem 4-[(2-Fluorethyl)-methylamino]-2-hydroxybenzaldehyd und 30 mg (0,13 mmol) (5-Thiophen-2-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-essigsäuremethylester wird unter Argon in 4 ml Benzol und 2 ml Acetonitril gelöst, worauf die Lösung mit 0,03 ml (2 Äquiv.) Piperidin behandelt und 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eingedampft, und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silicagel, AcOEt/Petrolether 1:1) unterzogen. Das fluoreszierende gelbe Produkt wird mit Diisopropylether behandelt und dann unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 9 mg (Ausbeute 19 %) des gewünschten Produkts als ein gelbes Pulver erhalten werden.
    MS(EI+): 372 (M + 1).
  • Das Ausgangsmaterial (5-Thiophen-2-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-essigsäuremethylester wird in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie dies für den (5-Thiophen-2-yl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-essigsäureethylester bekannt ist (Heterocycl. Commun. 2001 7(5): Seiten 411 bis 416).
  • Beispiel 8: 3-(Benzothiazol-2-yl)-7-[4-(3-fluorpropyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on
  • Eine Lösung von 50 mg (0,087 mmol) Toluol-4-sulfonsäure-3-[4-(3-benzothiazol-2-yl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)-piperazin-1-yl]-propylester in 10 ml wasserfreiem THF wird mit 0,18 ml einer 1 normalen Lösung von n-Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt und 2 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit 2 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/EtOH 98:2) unterzogen, wodurch nach Eindampfung und Trocknung unter Hochvakuum 9 mg (Ausbeute 26 %) des gewünschten Produkts als hellbräunliches Pulver erhalten werden.
  • Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt:
  • Toluol-4-sulfonsäure-3-[4-(3-benzothiazol-2-yl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)-piperazin-1-yl]-propylester
  • Eine Lösung von 70 mg (0,16 mmol) 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on in 15 ml Dichlormethan unter Argon wird unter Rührung mit 0,083 ml Hünig-Base und 10 mg DMAP versetzt, worauf 46 mg (1,5 Äquiv.) Tosylchlorid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen, mit 2 ml einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt und extrahiert (Dichlormethan, Kochsalzlösung). Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/EtOH 98:2) unterzogen, wodurch nach Eindampfung und Trocknung unter Hochvakuum 73 mg (Ausbeute 78 %) des gewünschten Produkts als ein hellbräunliches Pulver erhalten werden.
    MS(EI+): 576 (M + 1).
  • 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on
  • Eine Lösung von 320 mg (1 mmol) 3-{4-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-phenol in 10 ml DMF wird bei unter 10°C mit 0,1 ml POCl3 behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft, worauf das Rohprodukt in 10 ml Acetonitril aufgenommen und mit 0,6 ml (6 Äquiv.) Piperidin behandelt wird. Sodann erfolgt ein Zusatz von 207 mg Benzothiazol-2-ylessigsäuremethylester in 10 ml Toluol, worauf das Reaktionsgemisch während 30 min bei 90°C gerührt und dann eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml wasserfreiem THF aufgenommen, 2 h in Anwesenheit von 1 ml einer 6 normalen wässrigen Lösung von HCl gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und mit wässrigem Natriumbicarbonat und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand einer Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/EtOH/wässriges NH3 90:9,9:0,1) unterzogen, wodurch 70 mg (Ausbeute 17 %) des gewünschten Produkts als ein gelboranges Pulver erhalten werden.
    MS(EI+): 422 (M + 1).
  • 3-{4-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-piperazin-1-yl}-Phenol
  • Eine Lösung von 712 mg (4 mmol) 3-Piperazin-1-ylphenol in 30 ml DMF unter Argon wird auf unter 5°C gekühlt. Nach Zusatz von 1,38 g (2,5 Äquiv.) K2CO3, 166 mg (0,25 Äquiv.) KI und 888 mg (1 Äquiv.) 2-(3-Brompropoxy)-tetrahydropyran wird die erhaltene Suspension 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann nach einer Verdünnung mit Kochsalzlösung mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silicagel, AcOEt/EtOH 95:5) unterzogen, wodurch 630 mg (Ausbeute 48 %) des gewünschten Produkts als ein hellgelbliches Harz erhalten werden.
    MS(EI–): 319 (M – 1).
  • Beispiel 9: 3-Benzoxazol-2-yl-7-(4-methylpiperazin-1-yl)-chromen-2-on
  • Eine Lösung von 240 mg (0,79 mmol) 7-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure in 12 ml MeOH wird 3 h in Gegenwart von 2,36 ml KOH in MeOH/Wasser 9:1 auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer 6 normalen wässrigen Lö sung von HCl auf einen pH Wert von 2 angesäuert und eingedampft, wodurch nach Trocknung unter Hochvakuum ein gelbes Pulver erhalten wird. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 10 ml Diglym und 10 ml Acetonitril gelöst und mit 0,115 ml (2 Äquiv.) Thionylchlorid und 0,1 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 min auf 70°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, mit 105 mg (1,2 Äquiv.) 2-Aminophenol und 400 mg Polyphosphorsäure behandelt und dann 2 h bei 170°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat extrahiert, und die organische Phase wird eingedampft, wodurch das Amid als Rohprodukt erhalten wird. Diese Verbindung wird in 10 ml DMF gelöst, worauf die Lösung mit 0,1 ml POCl3 behandelt und 3 h auf 60°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und einer Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/EtOH/wässriges Ammoniak 90:9,9:0,1) unterzogen. Das Produkt wird aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 20 mg des gewünschten Produkts als orangegelbe Kristalle (Gesamtausbeute 7 %) erhalten werden.
    MS(EI+): 362 (M + 1).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8,63 (s, 1H); 7,81, 7,59, 7,48, 7,36, 6,84 (5m, 6H); 6,73 (s, 1H); 3,43, 2,58 (2m, 2 × 2CH2); 2,38 (s, Me).
  • Die Ausgangsmaterialien werden wie folgt hergestellt.
  • 7-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-oxo-2H-chromen-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von 546 mg (2 mmol) 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-phenolhydrobromid in 15 ml DMF wird bei einer Temperatur von unter 5°C mit 0,2 ml (1,1 Äquiv.) POCl3 behandelt. Nach Erwärmung auf 50°C und Rührung während 20 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser behandelt. Nach einer Rührung während weiterer 2 h wird das Produkt mit Ethylacetat in Gegenwart einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert, worauf die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird, wodurch 580 mg eines hellbraunen Harzes erhalten werden, das ohne Reinigung weiter verwendet wird.
  • Das Zwischenprodukt wird in 10 ml MeOH gelöst, mit 0,23 ml (1 Äquiv.) Malonsäuredimethylester und 0,02 ml Piperidin behandelt, 1 h auf Rückflusstemperatur gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan/EtOH/wässriges Ammoniak 90:9,9:0,1) unterzogen, wodurch 240 mg (Gesamtausbeute 39 %) des gewünschten Produkts als ein gelber Feststoff erhalten werden.
    MS(EI+): 303 (M + 1).
  • Beispiel 10:
  • Anfärbung von Hirnschnitten einer APP23 Maus und Hirnschnitten von Menschen mit Alzheimer-Krankheit (AD) unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels oder Thioflavin S.
  • 4 μm dicke Paraffinschnitte einer APP23 Maus mit einem Alter von 26 Monaten werden in Xylol deparaffinisiert und rehydratisiert. Sodann werden 10 mg der Verbindung in 1 ml DMSO gelöst und mit deionisiertem Wasser 1:1 verdünnt. Diese Anfärblösung wird etwa 20 min auf Schnitte angewandt. Der Hintergrund der Schnitte wird durch Waschen mit 95 %igem Ethanol geklärt. Schließlich werden die Schnitte in 99 %igem Ethanol dehydratisiert, in Xylol geklärt und mit Vectashield® montiert. Sodann werden Schnitte unter Verwendung eines Fluoreszenzmikroskops mit der folgenden Filterkombination untersucht: Exzitation 450 bis 490 nm, Emission 510 nm. 20 μm dicke Cryotomschnitte eines AD Hirncortex werden an der Luft getrocknet und während 5 min in 4 % PFA fixiert. Nach Waschung in Leitungswasser werden entsprechende Schnitte entweder mit Thioflavin oder mit der Verbindung während 5 min angefärbt und dann wie oben beschrieben weiter prozessiert. Die Verbindung wird in DMSO gelöst und mit 50 % Ethanol auf eine Endkonzentration von 0,01 % verdünnt. Das Thioflavin S wird in 50 % Ethanol gelöst und auf eine Endkonzentration von 0,01 % verdünnt.
  • Ergebnisse:
    • 1) Anfärbung von Hirnschnitten einer APP23 Maus, die Amyloidablagerungen enthalten, aber keine Neurofibrillenverschlingungen: Die erfindungsgemäßen Mittel ergeben eine starke Anfärbung von Amyloidplaques und vaskularen Amyloidablagerungen in Hirnschnitten einer APP23 Maus.
    • 2) Anfärbung menschlicher AD Hirnschnitte, die Amyloidablagerungen enthalten, aber keine Neurofibrillenverschlingungen: Hirnschnitte, die dem Frontalcortex von AD Patienten entnommen werden, werden mit den erfindungsgemäßen Mitteln angefärbt, und die dabei erhaltenen Ergebnisse werden mit einer Anfärbung mit Thioflavin S verglichen. Dabei zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen Mittel Amyloidablagerungen und Neurofibrillenverschlingungen intensiv und selektiv anfärben.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00130001
    worin (i) entweder R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und entweder R3 und R4 unabhängig für 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden
    Figure 00130002
    worin R5 für H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht, oder einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff steht und der andere zusammen mit R3 eine Brücke -(CH2)m- bildet, m für 2 oder 3 steht und R4 für H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, und R für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00130003
    worin X für O, S oder NR8 steht, R8 für H, CH3, 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, Y für CH oder N steht und R6 und R7 unabhängig für H, NO2, F, 18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN, 11CN, OCH3, O11CH3, I, 123I, O(CH2)nI oder O(CH2)n 123I steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, oder worin (ii) R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für 2-Fluorethyl steht und R für eine Gruppe der Formel Ic oder eine Gruppe der Formel Ib steht, worin X für S steht, Y für N steht, R6 für Wasserstoff steht und R7 für Wasserstoff steht, in jedem Fall, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, zur Verwendung als ein Marker.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß der Definition von Anspruch 1, umfassend die Stufen a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unterschiedlich sind von 11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I, 18F, O(CH2)n 18F, 11CN, O11CH3, 123I und O(CH2)n 123I, Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00140001
    worin R3 und R4 und auch R5 in R3 und R4, R6 und R7 in R und R8 in X unterschiedlich sind von 11CH3, (CH2)n 18F, (CH2)n 123I, 18F, O(CH2)n 18F, 11CN, O11CH3, 123I und O(CH2)n 123I und Alk für (C1-C4)-Alkyl steht, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für O11CH3 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für OH steht, mit I11CH3 und einer Base, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für O(CH2)n 18F beziehungsweise O(CH2)n 123I steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für O(CH2)nOTs oder O(CH2)nOMs steht, mit 18Fθ beziehungsweise 123Iθ, oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für 18F steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für NO2 oder Halogen steht, mit 18Fθ, oder e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für 123I steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für Bu3Sn steht, mit 123I und Wasserstoffperoxid, oder f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für 11CN steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R6 und R7 für OSO2CF3 steht, mit [11C]-Cyanid, oder g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für 11CH3 steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für Wasserstoff steht, mit 11CH3I, oder h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für (CH2)n 18F beziehungsweise (CH2)n 123I steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Reste R3, R4, R5 und R8 für (CH2)nOTs oder (CH2)nOMs steht, mit 18Fθ beziehungsweise 123Iθ, und Gewinnung der erhaltenen Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  3. Verbindung nach Anspruch 1,
    Figure 00150001
    worin (i) entweder R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und entweder R3 und R4 unabhängig für 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden worin R5 für H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht, oder einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff steht und der andere zusammen mit R3 eine Brücke -(CH2)m- bildet, m für 2 oder 3 steht und R4 für H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, und R für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00150002
    worin X für O, S oder NR8 steht, R8 für H, CH3, 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, Y für CH oder N steht und R6 und R7 unabhängig für H, NO2, F, 18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN, 11CN, OCH3, O11CH3, I, 123I, O(CH2)nI oder O(CH2)n 123I steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, oder worin (ii) R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für 2-Fluorethyl steht und R für eine Gruppe der Formel Ic oder eine Gruppe der Formel Ib steht, worin X für S steht, Y für N steht, R6 für Wasserstoff steht und R7 für Wasserstoff steht, in jedem Fall, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, die 3-Benzothiazol-2-yl-7-[4-(2-fluorethyl)-piperazin-1-yl]-chromen-2-on ist, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  5. Zusammensetzung zur Markierung histopathologischer Strukturen in vitro oder in vivo, umfassend eine Verbindung der Formel
    Figure 00160001
    worin (i) entweder R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und entweder R3 und R4 unabhängig für 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden
    Figure 00160002
    worin R5 für H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht, oder einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff steht und der andere zusammen mit R3 eine Brücke -(CH2)m- bildet, m für 2 oder 3 steht und R4 für H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, und R für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00160003
    worin X für O, S oder NR8 steht, R8 für H, CH3, 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, Y für CH oder N steht und R6 und R7 unabhängig für H, NO2, F, 18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN, 11CN, OCH3, O11CH3, I, 123I, O(CH2)nI oder O(CH2)n 123I steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, oder worin (ii) R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für 2-Fluorethyl steht und R für eine Gruppe der Formel Ic oder eine Gruppe der Formel Ib steht, worin X für S steht, Y für N steht, R6 für Wasserstoff steht und R7 für Wasserstoff steht, in jedem Fall, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  6. Verfahren zur Markierung histopathologischer Strukturen in vitro oder in vivo, umfassend eine Kontaktierung von Hirngewebe mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00170001
    worin (i) entweder R1 und R2 jeweils für Wasserstoff stehen und entweder R3 und R4 unabhängig für 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formel bilden
    Figure 00170002
    worin R5 für H, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, CH3, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, n für 2, 3 oder 4 steht, oder einer der Substituenten R1 und R2 für Wasserstoff steht und der andere zusammen mit R3 eine Brücke -(CH2)m- bildet, m für 2 oder 3 steht und R4 für H, CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, 11CH3, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, und R für eine Gruppe der folgenden Formeln steht
    Figure 00170003
    worin X für O, S oder NR8 steht, R8 für H, CH3, 11CH3, (CH2)nI, (CH2)n 123I, (CH2)nOH, (CH2)nF oder (CH2)n 18F steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, Y für CH oder N steht und R6 und R7 unabhängig für H, NO2, F, 18F, O(CH2)nF, O(CH2)n 18F, Cl, CN, 11CN, OCH3, O11CH3, I, 123I, O(CH2)nI oder O(CH2)n 123I steht, wobei n für 2, 3 oder 4 steht, oder worin (ii) R1 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für 2-Fluorethyl steht und R für eine Gruppe der Formel Ic oder eine Gruppe der Formel Ib steht, worin X für S steht, Y für N steht, R6 für Wasserstoff steht und R7 für Wasserstoff steht, in jedem Fall, in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
  7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Markierung von β-Amyloidplaques und Neurofibrillenverschlingungen.
  8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, umfassend die weitere Stufe einer Bestimmung, ob die Verbindung der Formel I die Zielstruktur markiert hat.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, umfassend eine Beobachtung der Zielstruktur, die mit einer nicht radioaktiven Verbindung der Formel I markiert ist, unter Fluoreszenzmikroskopie.
  10. Verfahren nach Anspruch 8, umfassend eine Beobachtung der Zielstruktur, die mit einer radioaktiven Verbindung der Formel I markiert ist, unter Positronenemissionstomographie (PET).
  11. Verfahren nach Anspruch 8, umfassend eine Beobachtung der Zielstruktur, die mit einer radioaktiven Verbindung der Formel I markiert ist, unter Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT).
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, 10 und 11 zur Diagnose von Alzheimer-Krankheit.
  13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Überwachung der Wirksamkeit einer therapeutischen Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9 zur Detektion histopathologischer Kennzeichen von Alzheimer-Krankheit.
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