DE60120138T2 - Amid-verbindungen und deren verwendung - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Amidverbindung mit einer Rho-Kinasehemmwirkung. Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der Verbindung als ein pharmazeutisches Mittel, ein Reagenz oder ein diagnostisches Mittel.
  • STAND DER TECHNIK
  • Seit der Entdeckung von Ras im Jahr 1981 wurde eine Anzahl kleiner, GTP-bindender, Ras ähnlicher Proteine (kleine G-Proteine) gefunden und viele physiologische Funktionen, die sie besitzen, wurden untersucht. Diese kleinen G-Proteine weisen ein Molekulargewicht von 20000–30000 auf und besitzen keine Untereinheitenstruktur. Sie binden alle spezifisch GDP und GTP und hydrolysieren die auf diese Weise gebundene GTP (GTPase-Aktivität) (Hall, A., Science, 249, 635–640, 1990; Bourne, H. R. et al., Nature, 349, 117–127, 1991).
  • Bis heute sind mehr als 50 Arten diese kleinen G-Proteine kodierender Gene in Hefe bis Säuger gefunden worden, die eine Superfamilie bilden. Diese kleinen G-Proteine werden entsprechend der Ähnlichkeit ihrer Aminosäuresequenzen grob in die 5 Gruppen Ras, Rho, Rab, Arf und andere aufgeteilt.
  • Von diesen wurde Rho so genannt, da sein in Form der cDNA aus dem Seehasenneuromuskel isoliertes Gen ein Polypeptid mit etwa 35% Homologie mit Ras (Ras-Homologes) kodiert (Madaule, P., Cell, 41, 31–40, 1985).
  • Rho wird durch das C3-Enzym, das eines der Botulinumtoxine ist, und das Staphylokokkentoxin EDIN spezifisch ADP-ribosyliert und inaktiviert (Narumiya, S. und Morii, S., Cell Signal, 5, 9–19, 1993; Sekine, A. et al., J. Biol. Chem., 264, 8602–8605, 1989). Daher wurden das C3-Enzym und EDIN zum Untersuchen der Beteiligung von Rho an Zellfunktionen unter verschiedenen Aspekten verwendet.
  • Zum Beispiel wird von der Phosphorylierung durch Myosin-leichte-Kette-Kinase (MLC) angenommen, daß sie eine Actin-Myosin-Wechselwirkung ermöglicht und die Glattmuskelkontraktion auslöst und die Struktur der Glattmuskel-Myosinphoshatase, die MLC dephosphoryliert, wurde aufgeklärt (Shimizu, H. et al., J. Biol. Chem., 269, 30407–30411). Es wurde aufgeklärt, daß die Aktivität von Myosinphosphatase wie MLC-Kinase unter der Kontrolle des intrazellulären Signalweiterleitungssystems steht und Rho an diesem Mechanismus beteiligt ist. Weiterhin wurde von einem an GTP gebundenen aktiven Rho gefunden, daß es die Ca-abhängige Kontraktion in einer permeabilisierten Glattmuskelfaserprobe verstärkte (Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719–8722, 1992) und dadurch nahelegte, daß die Zunahme der Ca-Empfindlichkeit bei der Glattmuskelkontraktion durch die Hemmung der Myosinphosphataseaktivität durch Rho verursacht wird.
  • Bei der Swiss 3T3-Zelle und 3Y1-Zelle ist weiterhin die Rho-abhängige Förderung der Tyrosinphosphorylierung (Kumagai, N. et al., J. Biol. Chem., 270, 8466–8473, 1993) und Aktivierung vieler Arten Serin/Threoninkinasen (Kumagai, N. et al., FEBS Lett., 366, 11–16, 1995) bestätigt worden. Daraus wurde die Anwesenheit mehrerer Proteinkinasen stromabwärts von Rho im Signalweiterleitungsweg durch Rho nahe gelegt und von zusammen mit der Aktivierung von Rho aktivierter Serin/Threoninkinase (Rho-Kinase) wie etwa ROCα (Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051–29054, 1995) [ein anderer Name Rho-Kinase, ROCK-II] und p160ROCK (Ishizaki, T. et al., Embo J., 15, 1885–1893, 1996) [ein anderer Name ROCβ, ROCK-I] wurde als einem der Proteine berichtet, das Signale von Rho weiterleitet.
  • Außerdem wurde berichtet, daß diese Rho-Kinase Myosinphosphatase direkt phosphoryliert und ihre Aktivität hemmt (Kimura, K. et al., Science, 273, 245–248, 1996).
  • In den letzten Jahren wurde von einer bestimmten Art Amidverbindung gefunden, daß sie ein selektiver Rho-Kinasehemmer ist (Uehata, M. et al., Nature, 389, 990–994, 1996, WO98/06433) und weiter wurde von bestimmten Arten Isochinolinsulfonamidderivaten (WO98/06433) und Isochinolinderivaten (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1) Suppl. R219 1998, 11) gefunden, daß sie Rho-Kinasehemmer sind.
  • Außerdem wurden bestimmte Arten Vinylbenzolderivate wie etwa Ethacrynsäure, 4-[2-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenyl)acryloyl]zimtsäure und dergleichen und Zimtsäurederivate kürzlich als Rho-Kinasehemmer berichtet (WO00/57914, JP-A-2000-44513).
  • Insbesondere wurden verschiedene physiologische Funktionen der Signalweiterleitung über Rho-Rho-Kinase unter Verwenden von (+)-trans-(1-Aminoethyl)-1-(4-pyridylcarbamoyl)cyclohexan, das einer der vorstehend angeführten, selektiven Rho-Kinasehemmer ist, aufgeklärt.
  • Es wurde zum Beispiel aufgeklärt, daß ein selektiver Rho-Kinasehemmer die Bildung eines Desmosoms und einer Streßfaser unterdrückt, die auf die Stimulierung von Rho oder LPA (Lysophosphatidinsäure) zurückzuführen ist, und eine Hemmaktivität auf die durch eine Erhöhung der Calciumempfindlichkeit in einem Glattmuskel verursachte Kontraktion zeigt (Uehata, M. et al., Nature, 389, 990–994, 1996).
  • Außerdem wurde von diesem Hemmer berichtet, daß er an verschiedenen Zellfunktionen wie etwa einer Hemmwirkung auf die Neuritendegeneration durch LPA bei einer aus Nervenzellen stammenden kultivierten Zelle, NIE-115-Zelle, (Hirose, M. et al., J. Cell Biol. 141, 1625–1636, 1998) und einer Hemmwirkung auf die Aktivierung eines Typs Na+-H+-Austauscher (Tominaga, T. et al., EMBO J. 17, 4712–4722, 1998) beteiligt ist.
  • Weiter wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung der AH-Zellinvasion durch einen speziellen ROCK/Rho-Kinasehemmer bei einem Invasionsmodell des Rattenasziteshepatoms (AH-Zelle) in eine homogene Einzelschicht einer mesothelialen Rattenzelle (Itoh, K. et al., Nature Med. 5, 221–225, 1999), daß von der kinematischen Akzentuierung von Zellen durch Rho-Rho-Kinase gefunden wurde, daß sie für die Krebszelleninvasion und -metastase kritisch ist und weiter berichtet, daß die Transformation durch Rho-Rho-Kinase bei der malignen Veränderung von Krebszellen kritisch ist (Sahai, E. et al., Curr. Biol. 9, 136–145, 1999).
  • Es wird angenommen, daß eine Signalweiterleitung durch Rho-Rho-Kinase an einer großen Vielfalt Zellphänomene wie etwa Glattmuskelkontraktion, Zellbewegung, Zellhaftung, morphologische Veränderung von Zellen, Zellwachstum und dergleichen beteiligt ist und daher ein Wirkstoff, der die Funktion von Rho-Rho-Kinase blockiert, das Potential aufweist, ein therapeutisches Mittel von Krankheiten wie etwa Bluthochdruck, Lungenhochdruck, Angina pectoris, zerebrovaskuläre Kontraktion, Asthma, periphere Kreislaufstörung, Glaukom, erektile Dysfunktion und dergleichen, woran eine Glattmuskelkontraktion beteiligt ist, Invasion und Metastase von Krebs, Angiostenose, Arteriosklerose, Retinopathie, Immunantwort, Fibrosekrankheit, Ischämie-Reperfusionsschaden und dergleichen, woran eine Zellbewegung beteiligt ist, Metastase von Krebs, Entzündung, Autoimmunerkrankung, AIDS, Ischämie-Reperfusionsschaden und dergleichen, woran eine Zellhaftung beteiligt ist, Hirnfunktionsstörung, Osteoporose (Knochenbildung und -resorption) und dergleichen, woran eine morphologische Zelländerung beteiligt ist, und Krebs, Arteriosklerose, Ischämie-Reperfusionsschaden und dergleichen, woran das Zellwachstum beteiligt ist, zu werden.
  • Dementsprechend kann ein spezieller Rho-Kinasehemmer ein therapeutischer Wirkstoff verschiedener Krankheiten sein und das Erschaffen einer überlegenen neuen Verbindung wird gewünscht.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Bereitstellen einer neuen Verbindung mit einer Rho-Kinasehemmaktivität, die ein Potential aufweist, ein therapeutischer Wirkstoff der Krankheiten zu werden, an denen Rho-Rho-Kinase beteiligt ist.
  • Im Hinblick auf die vorstehend angeführte Situation haben die Erfinder ausgedehnte Untersuchungen ausgeführt und fanden, daß eine neue, durch die folgende Formel (I) dargestellte Amid-Verbindung, ein Isomer davon und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon eine starke Rho-Kinasehemmaktivität aufweisen und schlossen die vorliegende Erfindung ab. Sie fanden ebenfalls, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung als therapeutisches Mittel für verschiedene Krankheiten, an denen Rho-Rho-Kinase beteiligt ist, als ein Reagenz mit einer Rho-Kinasehemmaktivität und ein diagnostisches Mittel für durch Rho-Kinase verursachte Krankheiten brauchbar sein kann, was zum Abschluß der vorliegenden Erfindung führte.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß stellt der vorliegenden Erfindung Folgendes bereit.
    • (1) Eine Amidverbindung der Formel
      Figure 00050001
      wobei R1 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Aralkyl, ein aus der aus einem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewähltes Acyl, Benzoyl und Phenylalkanoyl, wobei der Alkanoylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Carbamoyl, das durch das Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, ein Alkylsulfon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, ein Amino gegebenenfalls mit Substituenten, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl, Cyan oder Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist; R2 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder ein Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine Gruppe, die durch die Formel (II)
      Figure 00060001
      veranschaulicht ist, ist, wobei in der Formel (II) R3 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Amino ist, das gegebenenfalls Substituenten hat, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und R4 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Phenyl, Nitro oder Cyan ist, oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, wodurch ein heterocyclischer Ring gebildet wird, der aus der aus Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyridin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl, 1,3-Oxazolin-2-yl, 1,3-Thiazolin-2-yl und Benzoimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl und Benzoxazol-2-yl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, der Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, einem Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Phenyl und einem Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X CH2, O, S, SO2 oder NR7 ist, wobei R7 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, ein Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Acyl, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyl und einem Phenylalkanoyl, wobei der Alkanoylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist, und Y eine Gruppe der Formel (III), (IV), (V) oder (VI) ist:
      Figure 00070001
      wobei in den Formeln (III), (IV), (V) und (VI) R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Nitro, ein Amino, das gegebenenfalls Substituenten hat, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl oder Cyan bestehenden Gruppe ausgewählt sind, sind, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (2) Die Amidverbindung von (1), wobei in der Formel (I) R1 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, ein Amino, das gegebenenfalls Substituenten hat, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl oder Cyan bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, R2 Wasserstoff ist, a eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X CH2, S, O oder SO2 ist und Y eine Gruppe der Formel (III), (IV) oder (V) ist, wobei R5 und R6 in den Formeln (III), (IV) und (V) gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, ein Amino, das gegebenenfalls Substituenten hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl oder Cyan, sind, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer da von oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (3) Die Amidverbindung von (2), die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid und (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (4) Die Amidverbindung von (2), die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid und (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (5) Ein Pharmazeutikum, umfassend die Amidverbindung nach einem der Punkte (1) bis (4), ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (6) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Amidverbindung nach einem der Punkte (1) bis (4), ein geometrisches Isomer davon oder ein op tisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
    • (7) Das Pharmazeutikum nach Punkt (5), wobei das Pharmazeutikum wenigstens ein Element ist, das aus der aus einem Krebsbekämpfungsmedikament, einem Krebsmetastasen unterdrückenden Mittel, einem die Angiogenese unterdrückenden Mittel, einem Antihypertonikum, einem Medikament gegen pulmonalen Hochdruck, einem Medikament gegen Angina pectoris, einem Mittel zur Unterdrückung der zerebrovaskulären Kontraktion, einem Antiasthmatikum, einem den periphären Kreislauf verbessernden Medikament, einem Mittel zur Verhinderung einer Frühgeburt, einem Medikament gegen Arteriosklerose, einem Angiostenose unterdrückenden Mittel, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Analgetikum, einem Immunosuppressivum, einem Autoimmunstörungen unterdrückenden Mittel, einem Medikament gegen AIDS, einem Inhibitor der Befruchtung und der Implantation eines befruchteten Eis, einem die Knochenbildung fördernden Mittel, einem Knochenresorptionsinhibitor, einem Retinopathietherapeutikum, einem Glaukomtherapeutikum, einem Nervenaxone regenerierenden Medikament, einem die Gehirnfunktion verbessernden Medikament, einem Mittel zur Verhütung einer Zellinfektion des Verdauungstrakts, einem Mittel zur Unterdrückung einer Fibrose verschiedener Organe, einem Therapeutikum von Erektionsstörungen und einem Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von Ischämie-Reperfusionsverletzungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
    • (8) Einen Inhibitor der Rho-Kinase, umfassend die Amidverbindung nach einem der Punkte (1) bis (4), ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (9) Ein Therapeutikum für eine Krankheit, an der Rho-Kinase beteiligt ist, umfassend die Amidverbindung nach einem der Punkte (1) bis (4), ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (10) Ein Reagens, umfassend die Amidverbindung nach einem der Punkte (1) bis (4), ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • (11) Ein Diagnostikum, umfassend die Amidverbindung nach einem der Punkte (1) bis (4), ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 zeigt eine DNA-Sequenz eines Teils eines Expressionsvektors für einen Teil der Domäne (Aminosäuren 1 bis 477) der humanen ROCK-1-Kinase, wobei eine His-Tag-Sequenz an den C-Terminus angefügt wurde, und die Aminosäuresequenz des Teils der Domäne der humanen ROCK-1-Kinase.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Beschreibung ist jeder Substituent der vorstehend angeführten Formel (I) wie folgt definiert.
  • Alkyl für R1, R2, R3, R4, R5 und R6 ist gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl veranschaulicht wird, wobei Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen der Vorzug gegeben wird.
  • Cycloalkyl für R1, R2, R5 und R6 ist das mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und wird durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl veranschaulicht.
  • Halogen für R1, R5 und R6 ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Alkoxy für R1, R5 und R6 ist gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy veranschaulicht wird.
  • Amino mit gegebenenfalls Substituenten für R1, R3, R5 und R6 ist gegebenenfalls durch (einen) Substituenten substituiert, die (der) aus der aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind (ist). Beispiele davon schließen Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Formylamino, Acetylamino, Propionylamino und Benzoylamino ein.
  • Aralkyl für R1, R2 und R4 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und wird durch Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl veranschaulicht.
  • Hydroxyalkyl für R1 ist gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das mit 1 bis 3 Hydroxy substituiert ist und durch Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl veranschaulicht wird.
  • Halogenalkyl für R1 ist Alkyl für R1, das durch 1 bis 5 Halogen substituiert ist und wird durch Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl veranschaulicht.
  • Acyl für R1 ist Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl), Benzoyl oder Phenylalkanoyl, wobei die Alkanoylstruktureinheit 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist (Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl).
  • Alkoxycarbonyl für R1 ist das, bei dem die Alkoxystruktureinheit gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und das durch Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl oder Hexyloxycarbonyl veranschaulicht wird.
  • Alkylcarbamoyl für R1 ist Carbamoyl, das durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist und durch Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Dipropylcarbamoyl, Butylcarbamoyl und Dibutylcarbamoyl veranschaulicht wird.
  • Alkylsulfon für R1 ist das, bei dem die Alkylstruktureinheit gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und das durch Methylsulfon, Ethylsulfon, Propylsulfon, Isopropylsulfon, Butylsulfon, Isobutylsulfon, sec-Butylsulfon, tert-Butylsulfon, Pentylsulfon und Hexylsulfon veranschaulicht wird.
  • Alkoxyalkyl für R5 und R6 ist das, bei dem die Alkoxystruktureinheit gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und wie für R1 veranschaulicht ist und die Alkylstruktureinheit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele davon schließen Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl und Butoxymethyl ein.
  • Die durch R3 und R4 in Kombination gebildete Gruppe, die einen heterocyclischen Ring mit gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom mit gegebenenfalls einem Substituenten im Ring bildet, ist zum Beispiel Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyridin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl, 1,3-Oxazolin-2-yl, 1,3-Thiazolin-2-yl oder Benzimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl oder Benzoxazol-2-yl, das gegebenenfalls Substituenten wie etwa Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Phenyl oder Aralkyl aufweist. Hierin verwendet sind Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Aralkyl wie für R1 definiert. Der Substituent des vorstehend angeführten Stickstoffatoms mit gegebenenfalls einem Substituenten wird durch Alkyl, Aralkyl und Halogenalkyl veranschaulicht. Hierin verendet sind Alkyl, Aralkyl und Halogenalkyl die für R1 definierten.
  • Alkyl, Aralkyl, Halogenalkyl und Acyl für R7, wenn X NR7 ist, sind die für R1 definierten.
  • Die bevorzugte Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht.
    (RS)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-3-methyl-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-3-Amino-5-methyl-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]-thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-5-methyl-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo(b]furan-6-carbonsäureamid
    (RS)-1-Amino-N-(4-pyridyl)indan-5-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)chroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-3-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (RS)-1-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)indan-5-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)chroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-3-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (RS)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (RS)-1-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)indan-5-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (RS)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-8-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7- carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid,
    (RS)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (RS)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (RS)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-3-methyl-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-3-Amino-5-methyl-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-5-methyl-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (R)-1-Amino-N-(4-pyridyl)indan-5-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)chroman-7-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-3-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (R)-1-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)indan-5-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)chroman-7-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-3-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (R)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (R)-1-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)indan-5-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (R)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-8-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (R)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (R)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-3-methyl-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-3-Amino-5-methyl-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]-thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-5-methyl-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]-thiophen-6-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (S)-1-Amino-N-(4-pyridyl)indan-5-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8- carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(4-pyridyl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)chroman-7-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-3-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (S)-1-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)indan-5-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl]-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-2-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)chroman-7-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-3-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-5-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen-6-carbonsäureamid
    (S)-3-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carbonsäureamid
    (S)-1-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)indan-5-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzooxepin-8-carbonsäureamid
    (S)-5-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-6,7,8,9-tetrahydrobenzocycloheptene-2-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-8-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
  • Bevorzugt sind Verbindungen mit der (S)-Konfiguration, bevorzugter sind die folgenden Verbindungen.
    (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid
    (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der vorliegenden Erfindung wird durch ein Salz mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen und ein Salz mit einer organischen Säure wie etwa Essigsäure, Propion säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen veranschaulicht. Ihre Hydrate (1-Hydrat, 2-Hydrat, 3-Hydrat, ½-Hydrat, 3/2-Hydrat, ¼-Hydrat, 4/5-Hydrat, 1/5-Hydrat, ¾-Hydrat, 1/3-Hydrat, 5/3-Hydrat, 5/4-Hydrat usw.), Solvate und dergleichen sind ebenfalls von der Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt. Außerdem sind N-Oxidverbindungen ebenfalls von der Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein geometrisches Isomer enthält, umfaßt die vorliegende Erfindung ein Isomer, ein trans-Isomer und ein Gemisch daraus. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung ein oder mehr asymmetrische Zentren in einem Molekül aufweist, liegen verschiedene optische Isomere vor. Die vorliegende Erfindung umfaßt ein optisches Isomer, ein Racemat und ein Diastereomer und ein Gemisch daraus.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann gemäß den folgenden Verfahren 1 bis 4 hergestellt werden. Verfahren 1:
    Figure 00220001
    worin Z eine in der organischen Synthesechemie allgemein verwendete Aminschutzgruppe wie etwa Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyl und dergleichen ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel (VII) und der Verbindung der Formel (VIII) kann gemäß den folgenden drei Verfahren durchgeführt werden.
    • (1) Die Verbindung (VII) wird durch ein herkömmliches Verfahren mittels eines Halogenierungsmittels wie etwa Thionylchlorid usw. in ein Säurehalogenid umgewandelt und mit Verbindung (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel (Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform usw.) in Gegenwart einer Base (Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumacetat usw.) bei –20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 30 min bis 12 h unter Ergeben der Verbindung der Formel (IX) kondensiert. Bei dieser Reaktion kann die zu verwendende Base als Lösungsmittel verwendet werden. Die Aminogruppe der Verbindung (IX) wird unter in der organischen Synthesechemie allgemein angewendeten Bedingungen (Wasserstoff-Palladiumkatalysator, 4 Mol/l Salzsäure-Dioxan, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure-Essigsäure usw.) unter Synthetisieren der Verbindung der Formel (I) entschützt. Diese Reaktionen sind im allgemeinen innerhalb 24 Stunden abgeschlossen.
    • (2) Die Verbindung (IX) kann durch Kondensieren der Verbindung (VII) mit der Verbindung (VIII) bei Bedarf in einem geeigneten Lösungsmittel (N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol usw.) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diethylcyanphosphat, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid usw.) oder durch Kondensieren der Verbindung (VII) mit der Verbindung (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel (N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw.) in Gegenwart eines Phosphorsäureesters wie etwa Diethylcyanphosphat usw. und einer Base (Triethylamin, Pyridin usw.) hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen 0°C bis 100°C und die Reaktionszeit ist im allgemeinen 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Reaktion unter Verwenden eines Kondensationsmittels kann bei Bedarf in Gegenwart von 1-Hydroxybenztriazol und dergleichen durchgeführt werden. Anschließend wird die Aminogruppe der Verbindung (IX) unter den in der organischen Synthesechemie allgemein verwendeten Bedingungen (Wasserstoff-Palladiumkatalysator, 4 Mol/l Salzsäure-Dioxan, Trifluoressigsäure, Bromwasser stoffsäure-Essigsäure usw.) unter Synthetisieren der Verbindung der Formel (I) entschützt. Diese Reaktionen sind im allgemeinen innerhalb 24 Stunden abgeschlossen.
    • (3) Die Verbindung (VII) wird mit einem Carbonat (Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat usw.) und dergleichen in ein gemischtes Säureanhydrid umgewandelt und mit Verbindung (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel (Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol, Ethylenglykol, Tetrahydrofuran, Toluol, Nitrobenzol oder ein Lösungsmittelgemisch aus diesen usw.) oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (Triethylamin, Pyridin, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) bei –50°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 1–24 h unter Synthetisieren der Verbindung (IX) kondensiert. Anschließend wird die Aminogruppe der Verbindung (IX) unter den in der organischen Synthesechemie allgemein verwendeten Bedingungen (Wasserstoff-Palladiumkatalysator, 4 Mol/l Salzsäure-Dioxan, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure-Essigsäure usw.) unter Synthetisieren der Verbindung der Formel (I) entschützt. Diese Reaktionen sind im allgemeinen innerhalb 24 Stunden abgeschlossen.
  • Wenn Y der Formel (VIII) durch die Formel (IV), (V) oder (VI) dargestellt wird,
    Figure 00240001
    kann die angestrebte Verbindung der Formel (I) durch Schützen des sekundären Amins in dem Pyrrolopyridin- (IV), Pyrazolopyridin- (V) oder Dihydropyrrolopyridinring (VI) mit einer zur organischen Synthese allgemein verwendeten Aminschutzgruppe (Acetyl, Trimethylsilylethoxymethyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trityl usw.) und Durchführen der vorstehend angeführten Reaktion und nach der Reaktion Entfernen der Schutzgruppe durch das vorstehend angeführte herkömmliche Verfahren synthetisiert werden.
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann durch das in den folgenden Verfahren 6 bis 8 beschriebene Verfahren synthetisiert werden, die Verbindung der Formel (IX), worin Y durch die Formel (IV) oder (V) dargestellt wird, kann durch das in dem folgenden Verfahren 5 beschriebene Verfahren synthetisiert werden und die Aminverbindung der Formel (VIII) kann durch das in der WO93/0521 beschriebene Verfahren synthetisiert werden. Verfahren 2:
    Figure 00250001
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Verbindung der Formel (XI) kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X) und der Verbindung (VIII) durch das bei Verfahren 1 beschriebene Amidsyntheseverfahren synthetisiert werden. Die Verbindung (XI) und die Verbindung der Formel (XII) kann durch reduktive Aminierung zu der Verbindung der Formel (I) führen. Zum Beispiel werden die Verbindung (XI) und die Verbindung (XII) in einem Lösungsmittel, das den Reaktionsfortschritt nicht hemmt (Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch aus diesen usw.), bei einer Temperatur vom Kühlen bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur) 10 Minuten bis 24 Stunden umgesetzt. Die Verbindung der Formel (I) kann durch Zufügen eines allgemein für die organische Synthese verwendeten Reduktionsmittels (Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid usw.) zu dem Reaktionsgemisch unter Kühlen bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur) und 10 Minuten bis 3 Tage Reagierenlassen bei derselben Temperatur erhalten werden. Die Verbindung der Formel (I) kann auch durch Anwenden einer katalytischen Hyd rierungsreaktion (Wasserstoff-Palladiumkatalysator, Wasserstoff-Raney-Nickel usw.) anstelle der Zugabe eines Reduktionsmittels synthetisiert werden.
  • Verfahren 3:
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin R2 durch die Formel (II) dargestellt wird,
    Figure 00260001
    kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00260002
    worin R2 durch die Formel (II) dargestellt wird und wenn R3 eine Aminogruppe ist, sie durch tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Acetyl, Benzoyl und dergleichen geschützt sein kann, W O, S oder ein heterocyclischer Ring wie etwa Pyrazol oder dergleichen ist, V Wasserstoff, Niederalkyl (Methyl, Propyl usw.), Benzyl, p-Nitrobenzyl und dergleichen ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die angestrebte Verbindung der Formel (I) kann durch Kondensieren der Verbindung der Formel (XIII) [Verbindung der Formel (I), worin R2 Wasserstoff ist] mit einer Verbindung der Formel (XIV) oder einem Säureadditionssalz davon synthetisiert werden. Zum Beispiel kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel (Wasser, Methanol, Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch aus diesen usw.) 30 Minuten bis 48 Stunden bei einer wahlfreien Temperatur (vorzugsweise 0–100°C) durchgeführt werden. Bei Bedarf wird eine Base (Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopyridin usw.) vorzugsweise als Desoxidationsmittel verwendet.
  • Verfahren 4:
  • Eine Verbindung der Formel (I), worin Y durch die Formel (VI) dargestellt wird
    Figure 00270001
    kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00270002
    worin Y die Formel (VI) darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (XV) [die Verbindung der Formel (I), worin Y die Formel (V) aufweist] wird der Hydrierung (1–50 Druck) in einem geeigneten Lösungsmittel (Trifluoressigsäure, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw.) in Gegenwart eines Katalysators (Palladiumkohle, Platinoxid, Raneynickel usw.) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C unter Synthetisieren der angestrebten Verbindung der Formel (I) unterzogen. Die Reaktion ist im allgemeinen in 24 Stunden beendet. Bei dieser Reaktion kann bei Bedarf eine Säure (Salzsäure, Essigsäure usw.) zugesetzt werden.
  • Verfahren 5:
  • Die Verbindung der Formel (IX), worin Y die Formel (IV) oder (V) ist,
    Figure 00270003
    kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00280001
    worin Y die Formel (IV) oder (V) darstellt, U -CH= oder -N= darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (XVI) kann durch Umsetzen der Verbindung (VII) und zweier Äquivalente Verbindung (VIII) durch das unter Verfahren 1 angeführte Amidsyntheseverfahren synthetisiert werden. Die angestrebte Verbindung der Formel (IX) kann durch Hydrolyse oder Alkoholyse der Verbindung (XVI) in einem Lösungsmittel (Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 30 min bis 24 h synthetisiert werden. Bei dieser Reaktion kann bei Bedarf eine Base (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.) zugesetzt werden.
  • Verfahren 6:
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00290001
    worin B eine allgemein in der organischen Chemie verwendete Carbonsäureschutzgruppe [z. B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl usw.] ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (XVIII) kann durch Zufügen eines allgemein zum Schützen deren Aminogruppe verwendeten Reagenzes (Benzyloxycarbonylchlorid, wasserfreie tert-Butoxycarbonsäure usw.) zu der Verbindung der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel (Ethylacetat, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Wasser oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) in Gegenwart einer Base (Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin, Diisopropylethylamin usw.) und 1 min bis 24 h Umsetzen des Gemisches bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels (vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur) synthetisiert werden. Anschließend wird Verbindung (XVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, tert-Butylalkohol, Wasser oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) unter den allgemein zum Entfernen der Carbonsäureschutzgruppe verwendeten Bedingungen (Natriumhydrid-Wasser, Kaliumcarbonat-Wasser, Trifluoressigsäure usw.) 1 min bis 24 h bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels unter Ergeben der Verbindung (VII) umgesetzt.
  • Die Verbindung der Formel (XVII) kann durch die in Verfahren 9–11 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
  • Verfahren 7:
  • Die Verbindung der Formel (VII), worin X SO2 ist, kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00300001
    worin X SO2 darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (XIX) [Verbindung der Formel (XVIII), worin X S ist] wird in einem geeigneten Lösungsmittel (Ethylacetat, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Aceton, Wasser oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) unter Verwenden eines allgemein verwendeten Oxidationsmittels (m-Chlorperbenzoesäure, Chromoxid; Pyridiniumchlorochromat [PCC], 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 usw.) 1 min bis 24 h bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels unter Synthetisieren der Verbindung der Formel (XX) umgesetzt.
  • Weiterhin wird die Verbindung (XX) dem Entschützen der Carboxygruppe gemäß dem in Verfahren 6 beschriebenen Verfahren unter Ergeben der angestrebten Verbindung (VII) unterzogen.
  • Außerdem kann eine Verbindung der Formel (VII), worin X S ist, unter den Reaktionsbedingungen des vorstehend angeführten Oxidationsverfahrens des Schwefelatoms, die geeignet festgelegt werden, direkt unter Führen zu der angestreb ten Verbindung (VII) (Verbindung, bei der X SO2 ist) umgesetzt werden.
  • Verfahren 8:
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann durch das folgende Verfahren Synthetisiert werden.
    Figure 00310001
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Verbindung der Formel (XXI) kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zu einer Verbindung der Formel (XXII) führen. Zum Beispiel kann Verbindung (XXII) durch Umsetzen von Verbindung (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel (Methylenchlorid, Chloroform, Nitrobenzol usw.) unter Verwenden von Acetanhydrid oder Acetylchlorid und einer Lewissäure (Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid usw.) 1 min bis 24 h bei einer Temperatur von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels synthetisiert werden.
  • Anschließend kann Verbindung (XXII) durch eine Haloformreaktion in Verbindung (VII) umgewandelt werden. Zum Beispiel wird Verbindung (XXII) in einem geeigneten Lösungsmittel (Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) gelöst, mit einem Halogen oder einem Äquivalent davon (Chlor, Brom, Iod, Natriumhypochlorit usw.) in Gegenwart einer Base (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) 30 min bis 24 h bei 0 bis 150°C behandelt und mit einer Säure (Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure usw.) unter Synthetisieren von Verbindung (VII) neutralisiert.
  • Verfahren 9:
  • Die Verbindung der Formel (XVII), worin R2 Wasserstoff ist, kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00320001
    worin R2 Wasserstoff ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die Verbindung der Formel (XXIII) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Diethylether, Enol, Methanol oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) gelöst, ein allgemein verwendetes Reduktionsmittel (Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw.) wird zugesetzt und das Gemisch wird 1 min bis 24 h unter Kühlen bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und Ergeben einer Verbindung der Formel (XXIV) umgesetzt. In diesem Fall kann eine optisch aktive Verbindung (XXIV) durch Anwenden der allgemein eingesetzten asymmetrischen Reduktion von Carbonyl [das Verfahren mittels Boran-(R)- oder (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin, Wasserstoff-(R)- oder (S)-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl usw.] erhalten werden.
  • Anschließend wird Verbindung (XXIV) in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Benzol, Dichlormethan, Chloroform usw.) gelöst und unter Anwendung einer allgemein angewendeten Azidierung (Diphenylphosphorylazid-1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, Diphenylphosphorylazid-Triphenylphosphin-Diethylazadicarboxylat, Methansulfonsäureanhydrid-Natriumazid usw.) 1 min bis 72 h bei einer Temperatur von –78°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Ergeben der Verbindung der Formel (XXV) umgesetzt.
  • Die erhaltene Verbindung (XXV) wird in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetra hydrofuran, Diethylether, Toluol, Benzol, Ethanol, Methanol, Wasser oder ein wahlfreies Lösungsmittelgemisch daraus usw.) gelöst und unter Verwenden eines Reduktionsmittels (Triphenylphosphin, Zinntetrachlorid, Wasserstoff-Palladiumkatalysator usw.) 1 min bis 24 h bei einer Temperatur von unter Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Ergeben der angestrebten Verbindung (XVII) (Verbindung, bei der R2 Wasserstoff ist) umgesetzt.
  • Die Verbindung (XXIII) kann gemäß den in Tetrahedron Lett., S. 5499–5502 (1992), deutsche Offenlegungsschrift DE-19532312 A16, WO97/09327 A1 und J. Org. Chem., S. 1216–1218 (1994), erhalten werden.
  • Verfahren 10:
  • Die Verbindung der Formel (XVII), worin R2 Alkyl oder Aralkyl ist, kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00330001
    worin R2a Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Aralkyl ist, R2 Alkyl oder Aralkyl ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.
  • Die angestrebte Verbindung (XVII) kann durch die für Verfahren 2 beschriebene reduktive Aminierung der Verbindung der Formel (XXVI) [Verbindung der Formel (XVII), worin R2 Wasserstoff ist] und der Verbindung der Formel (XXVII) synthetisiert werden.
  • Verfahren 11:
  • Die Verbindung der Formel (XVII) kann durch das folgende Verfahren synthetisiert werden.
    Figure 00330002
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Die Verbindung (XVII) kann durch Unterziehen der Verbindung der Formel (XXIII) und Verbindung (XII) der in Verfahren 2 beschriebenen reduktiven Aminierung synthetisiert werden. Die Verbindung der Formel (XVII), worin R2 Wasserstoff ist, kann durch Verwenden von Hydroxylamin anstatt Verbindung (XII). synthetisiert werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch ein auf dem Gebiet der organischen Synthesechemie bekanntes Verfahren wie etwa Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden. Wenn das erhaltene Produkt ein Racemat ist, kann es durch zum Beispiel fraktionierende Kristallisation mit einem Salz einer optisch aktiven Säure oder Base oder durch Führen durch eine mit einem optisch aktiven Träger gepackte Säule in eine gewünschte optisch aktive Form gespalten werden. Diese optisch aktiven Formen können auch durch Verwenden einer optisch aktiven Ausgangsmaterialverbindung hergestellt werden.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel (I) kann durch ein herkömmliches Verfahren gebildet werden. Die zum Bilden einer Säure zu verwendende Säure wird zweckmäßiger Weise aus anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, organischen Säuren wie etwa Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure und dergleichen, Aminosäuren wie etwa Lysin und dergleichen und einem Metall wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen ausgewählt. Diese Säureadditionssalze können gemäß einem herkömmlichen Verfahren durch zum Beispiel Reaktion mit Alkali wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen in die entsprechende freie Base umgewandelt werden. Es ist möglich, ein quaternäres Ammoniumsalz zu bilden.
  • Die so gebildete Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung zeigt eine bemerkenswerte und selektive Rho-Kinasehemmwirkung, ist frei von einer problematischen Toxizität, zeigt eine gute orale Absorption und Wirkstoffkinetik (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung und dergleichen des Wirk stoffs) und zeigt überlegene Eigenschaften (z. B. Stabilität usw.) als Verbindung. Demgemäß kann sie als therapeutischer Wirkstoff für verschiedene Krankheiten, an denen Rho-Kinase beteiligt ist, verwendet werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung weist eine Antikrebswirkung, eine Hemmwirkung auf Krebsmetastasen, eine Hemmwirkung auf die Angiogenese, eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Wirkung gegen pulmonalen Hochdruck, eine Wirkung gegen Angina pectoris, eine Wirkung der Unterdrückung der zerebrovaskulären Kontraktion, eine antiasthmatische Wirkung, eine Wirkung des Verbesserns des peripheren Kreislaufs, eine Wirkung der Verhinderung einer Frühgeburt, eine Wirkung gegen Arteriosklerose, eine Wirkung gegen Angiostenose, eine entzündungshemmende Wirkung, eine analgetische Wirkung, eine immunosuppressive Wirkung, eine Wirkung des Unterdrückens einer Autoimmunstörung, eine Wirkung gegen AIDS, eine prophylaktische Wirkung auf die Befruchtung und Implantation eines befruchteten Eis, eine die Knochenbildung fördernde Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Knochenresorption, eine Wirkung auf die Behandlung von Retinopathie, eine Wirkung auf die Behandlung von Glaukom, eine Nervenaxone regenerierende Wirkung, eine die Gehirnfunktion verbessernde Wirkung, eine Wirkung der Verhütung einer Zellinfektion des Verdauungstrakts, eine Hemmwirkung auf eine Fibrose verschiedener Organe, eine Wirkung auf die Behandlung von Erektionsstörungen und eine prophylaktische oder therapeutische Wirkung auf Ischämie-Reperfusionsschäden auf und kann als Krebsbekämpfungsmedikament, ein Krebsmetastasen unterdrückendes Mittel, ein die Angiogenese unterdrückendes Mittel, ein Antihypertonikum, ein Medikament gegen pulmonalen Hochdruck, ein Medikament gegen Angina pectoris, ein Mittel zur Unterdrückung der zerebrovaskulären Kontraktion, ein Antiasthmatikum, ein den periphären Kreislauf verbesserndes Medikament, ein Mittel zur Verhinderung einer Frühgeburt, ein Medikament gegen Arteriosklerose, ein Angiostenose unterdrückendes Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Analgetikum, ein Immunosuppressivum, ein Autoimmunstörungen unterdrückendes Mittel, ein Medikament gegen AIDS, ein Inhibitor der Befruchtung und der Implantation eines befruchteten Eis, ein die Knochenbildung förderndes Mittel, ein Knochenresorptionsinhibitor, ein Retinopathietherapeutikum, ein Glaukomtherapeutikum, ein Nervenaxone regenerierendes Medikament, ein die Gehirnfunktion verbesserndes Medikament, ein Mittel zur Verhütung einer Zellinfektion des Verdau ungstrakts, ein Mittel zur Unterdrückung einer Fibrose verschiedener Organe, ein Therapeutikum von Erektionsstörungen und ein Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von Ischämie-Reperfusionsverletzungen sein.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine hohe Affinität für Rho-Kinase auf. Somit sind deren markierte Verbindungen als selektive Liganden von Rho-Kinase industriell brauchbar. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren markierte Verbindungen (z. B. ein Radioligand dieser Verbindungen usw.) sind als Reagenzien zur Untersuchung von Rho und Rho-Kinase und als Diagnostika damit in Beziehung stehender Krankheiten brauchbar.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als vorstehend angeführtes Pharmazeutikum verwendet wird, wird aus ihr eine übliche pharmazeutische Zubereitung hergestellt. Zum Beispiel wird der Rho-Kinasehemmer der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger (z. B. Arzneimittelträger, Bindemittel, Sprengmittel, Korrektivum, Korrigentium, Emulgator, Verdünnungsmittel, Löslichmacher usw.) unter Ergeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer pharmazeutischen Zubereitung in Form einer Tablette, Pille, Pulvers, Granulats, Kapsel, Pastille, Sirups, Flüssigkeit, Emulsion, Suspension, Injektion (z. B. Flüssigkeit, Suspension usw.), Suppositoriums, Inhalationsmittels, perkutanen Absorbens, Augentropfen, Augensalbe und dergleichen in einer für eine orale oder parenterale Zubereitung geeigneten Form gemischt.
  • Beim Herstellen einer festen Zubereitung wird ein Additiv wie etwa Sucrose, Lactose, Cellulosezucker, D-Mannit, Maltit, Dextran, Stärken, Agar, Arginate, Chitine, Chitosane, Pektine, Tragacanth, Gummiarabicum, Gelatinen, Kollagene, Casein, Albumin, Calciumphosphat, Sorbit, Glycin, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glycerin, Polyethylenglykol, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat, Talk und dergleichen verwendet. Bei Bedarf kann auf Tabletten ein typischer Überzug unter Ergeben zuckerüberzogener Tabletten, magensaftresistenter Tabletten, filmüberzogener Tabletten, Zweischichttabletten und Mehrschichttabletten aufgebracht werden.
  • Beim Herstellen einer halbfesten Zubereitung werden Tier- und Pflanzenfette und -öle (z. B. Olivenöl, Maisöl, Rizinusöl usw.), Mineralfette und -öle (z. B. Petrolatum, weiße Vaseline, festes Paraffin usw.), Wachs (z. B. Jojobaöl, Carnaubawachs, Bienenwachs usw.), teil- oder vollsynthetische Glycerinfettsäureester (z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure usw.) und dergleichen verwendet. Beispiele im Handel erhältlicher Produkte davon schließen Whitepsol (hergestellt durch Dynamit Nobel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) und dergleichen ein.
  • Beim Herstellen einer flüssigen Zubereitung wird ein Additiv wie etwa Natriumchlorid, Glucose, Sorbit, Glycerin, Olivenöl, Propylenglykol, Ethylalkohol und dergleichen verwendet. Insbesondere beim Herstellen einer Injektion wird eine sterile wäßrige Lösung wie etwa physiologische Kochsalzlösung, isotonisierende Flüssigkeit, ölige Flüssigkeit (z. B. Sesamöl und Sojabohnenöl) und dergleichen verwendet. Bei Bedarf kann gleichzeitig ein geeignetes Suspendiermittel wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose, ein nichtionisches Tensid, Löslichmacher (z. B. Benzylbenzoat und Benzylalkohol) und dergleichen verwendet werden. Wenn weiterhin Augentropfen hergestellt werden, wird eine wäßrige Flüssigkeit oder Lösung verwendet, die insbesondere eine sterile, injizierbare, wäßrige Lösung ist. Die Flüssigkeit für Augentropfen kann geeigneterweise verschiedene Additive wie etwa Puffer (zu einer geringeren Reizung sind Boratpuffer, Acetatpuffer, Carbonatpuffer und dergleichen bevorzugt), Isotonisierungsmittel, Löslichmacher, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Chelatisierungsmittel, pH-Einstellmittel (vorzugsweise wird der pH im allgemeinen auf etwa 6–8,5 eingestellt) und Aromastoffe enthalten.
  • Der Gehalt des aktiven Bestandteils in diesen Zubereitungen ist 0,1–100 Gew.%, geeigneterweise 1–50 Gew.-% der Zubereitung. Obschon einer Schwankung in Abhängigkeit vom Zustand, Körpergewicht, Alter und dergleichen des Patienten unterliegend, werden im allgemeinen etwa 1–500 mg aktiver Bestandteil einem Erwachsenen oral täglich in einer Einzeldosis oder mehreren Dosen verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden durch Ausgangsmaterial-Synthesebeispiele, Beispiele, Formulierungsbeispiele und Versuchsbeispiele, auf die die vorliegende Erfindung nicht eingeschränkt ist, genauer beschrieben.
  • In den Beispielen bedeutet Me eine Methylgruppe, bedeutet Za eine Benzyloxycarbonylgruppe, bedeutet Tr eine Triphenylmethylgruppe und bedeutet SEM eine 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylgruppe.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1: 4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00380001
  • In einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol (400 ml) und Tetrahydrofuran (THF) (100 ml) wurde durch ein bekanntes Verfahren (deutsche Offenlegungsschrift DE-19532312 A16, WO97/09327 A1) synthetisierter 4-Oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (20,0 g) gelöst und bei 0°C wurde Natriumborhydrid (3,41 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben der Titelverbindung 4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (19,6 g) als farblose Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 79–81°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 2H), 2.90–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (q, J = 4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2: 4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00390001
  • Einer THF-Lösung (500 ml) von 4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (19,0 g) und Diphenylphosphorazid (28,0 g) wurde 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (15,5 g) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben eines rohen Produkts (17,0 g) des angestrebten 4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylesters als farbloses Öl gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, (DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 1H), 2.25–2.35 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 3: 4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00390002
  • Einer Methanollösung (200 ml) von 4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylester (17,0 g) wurde Zinn(II)-chlorid-2-hydrat (46,3 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) gegossen und das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättig ter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben des angestrebten 4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylesters (8,04 g) als farbloses Öl gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.05 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.15–3.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.50–7.65 (m, 3H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4: 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00400001
  • Einer Ethylacetatlösung (200 ml) von 4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,00 g) wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) zugesetzt und Benzyloxycarbonylchlorid (6,75 g) wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben des angestrebten 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylesters (12,8 g) als farblose Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 128–130°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 5: 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00400002
  • Einer Methylenchloridlösung (200 ml) von 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,50 g) wurde 70%ige m-Chlorperbenzoesäure (12,9 g) bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und gesättigte, wäßrige Natriumthiosulfatlösung (100 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben des angestrebten 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylesters (7,23 g) als farblose Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 139–140°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6: 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00410001
  • Einem Lösungsgemisch aus 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (4,00 g) in Methanol (200 ml) und Wasser (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (10,0 g) zugefügt und das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch pH 1 aufwies und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid (200 ml) und Dioxan (50 ml) gelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben der angestrebten 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (3,73 g) als farbloser amorpher Feststoff eingeengt.
    1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.50 (m, 2H), 3.65–3.75 (m, 1H), 3.75–3.85 (m, 1H), 5.12 (br.s, 3H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 13.55 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 7: 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00420001
  • 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (4,00 g) wurde in Chloroform (150 ml) suspendiert und Thionylchlorid (3,43 g) und N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) wurden zugesetzt. Dieses Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Die erhaltenen Kristalle wurden in Acetonitril (25 ml) gelöst und tropfenweise einer Lösung von 4-Aminopyridin (903 mg) und Triethylamin (1,94 g) in Acetonitril (50 ml) bei 0°C zugefügt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte fortwährend 2 h. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Ergeben des angestrebten 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamids (2,02 g) als farblose Kristalle gereinigt; Schmelzpunkt: 217–220°C (Zersetzung).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 8: 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00420002
  • Einem Lösungsgemisch aus 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,20 g) in Methanol (50 ml), Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde verdünnte Salzsäure zugesetzt, bis der pH 1 wurde und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden unter Ergeben der angestrebten 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (2,74 g) als farblose Kristalle aus Aceton-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 202–205°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.05–2.15 (m, 2H), 3.00–3.10 (m, 2H), 4.79 (q, J = 4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 13.00 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9: 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00430001
  • 4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (2,80 g) wurde in Dichlormethan (120 ml) suspendiert und Oxalylchlorid (2,07 g) und N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurden zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das erhaltene Säurechlorid wurde in Acetonitril (25 ml) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst und tropfenweise einer Lösung von 4-Aminopyridin (768 g) und Triethylamin (1,55 g) in Acetonitril (50 ml) bei 0°C zugesetzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte fortwährend 30 min. Dem Reaktionsgemisch wurden 4-Aminopyridin (768 mg) und Triethylamin (1,55 g) zugesetzt und diese Suspension wurde weiter 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Saugfiltration entfernt. Man ließ das erhaltene Filtrat über Nacht bei 0°C stehen und die ausgefallenen Kristalle wurden unter verringertem Druck unter Ergeben des angestrebten 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamids (1,57 g) als farblose Kristalle getrocknet; Schmelzpunkt: 223–225°C (Zersetzung).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 10: 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00440001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde unter Verwenden von durch ein bekanntes Verfahren erhaltenem 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (3,50 g) und Natriumborhydrid (650 mg) der angestrebte 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (3,54 g) als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.69 (s, 1H), 1.70–2.25 (m, 4H), 2.70–3.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.81 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 11: 5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00440002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (3,50 g), Diphenylphosphorazid (5,61 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (3,10 g) ein rohes Produkt (3,50 g) des angestrebten 5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.75–1.90 (m, 1H), 1.90–2.10 (m, 3H), 2.70–3.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.59 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12: 5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00450001
  • Einem Lösungsgemisch aus dem rohen Produkt (3,50 g) des 5-Azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylesters in THF (100 ml) und Wasser (10 ml) wurde Triphenylphosphin (5,34 g) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und 1 N Salzsäure (200 ml) wurde zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen. Der erhaltenen wäßrigen Schicht wurde Kaliumcarbonat zugesetzt, um die Lösung alkalisch zu machen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde unter Ergeben des angestrebten 5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylesters (2,56 g) als gelbes Öl unter verringertem Druck eingeengt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.60–2.40 (m, 6H), 2.70–3.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (br.s, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 13: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00450002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiei 4 durch Verwenden von 5-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (2,50 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (3,13 g) wurde der angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (3,53 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 83–84°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 14: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 00460001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 8 wurde durch Verwenden von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (3,50 g) und 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (20 ml) die angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (2,79 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 203–205°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3-D2O-Substitution)
    δ = 1.75–1.95 (m, 3H), 2.00–2.20 (m, 1H), 2.70–2.95 (m, 2H), 4.90–5.05 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 7.25–7.40 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 15: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
    Figure 00460002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 7 wurde durch Verwenden von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (2,50 g), Thionylchlorid (2,75 g), 4-Aminopyridin (724 mg) und Triethylamin (1,55 g) das angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,03 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 157–159°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 16: 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonitril
    Figure 00470001
  • Einer Lösung von gemäß einem bekannten Verfahren synthetisierten 8-Brom-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin (5,00 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde Zinkcyanid (2,28 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,13 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei 80–90°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde Wasser (500 ml) und Ethylacetat (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde durch Celite geführt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben des angestrebten 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonitrils (3,37 g) als blaßgelbe Kristalle aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 109–111°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 17: 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester
    Figure 00470002
  • Einer Essigsäurelösung (20 ml) von 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonitril (3,20 g) wurde konzentrierte Salzsäure (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß umgesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und es wurde Wasser (350 ml) zuge setzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und die gesammelten Kristalle wurden in Ethylacetat (400 ml) gelöst. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben eines rohen Produkts (3,42 g) von 5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäure unter verringertem Druck eingeengt.
  • Diese 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäure (3,42 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und es wurde 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Ergeben des angestrebten 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylesters (3,35 g) als farblose Kristalle eingeengt; Schmelzpunkt: 63–64°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 18: 5-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester
    Figure 00480001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde durch Verwenden von 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (3,30 g) und Natriumborhydrid (529 mg) der angestrebte 5-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (3,26 g) als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.65–1.85 (m, 1H), 2.00–2.20 (m, 4H), 2.55–2.65 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 19: 5-Azido-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester
    Figure 00490001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 5-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (3,30 g), Diphenylphosphorazid (15,3 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (8,46 g) (die Reaktion wurde bei 50–60°C durchgeführt) ein rohes Produkt (3,02 g) des angestrebten 5-Azido-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.60–1.70 (m, 1H), 2.00–2.25 (m, 3H), 2.55–2.65 (m, 1H), 2.85–2.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.33 (dd, J = 2 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2 Hz, 1H).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 20: 5-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester
    Figure 00490002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (3,00 g) von 5-Azido-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (5,97 g) ein rohes Produkt (2,64 g) des angestrebten 5-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylesters als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.60–1.75 (m, 1H), 1.85–2.00 (m, 1H), 2.00–2.20 (m, 4H), 2.60–2.70 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.64 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 21: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester
    Figure 00500001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4 wurde durch Verwenden von 5-Amino-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (2,50 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (2,69 g) der angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (3,53 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 132–134°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 22: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester
    Figure 00500002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 5 wurde durch Verwenden von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (2,75 g) und 70%iger m-Chlorperbenzoesäure (5,49 g) der angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (2,79 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 137–139°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 23: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäure
    Figure 00500003
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 8 wurde durch Verwenden von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäuremethylester (3,00 g) und 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (15 ml) die angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäure (2,58 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 213–215°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3-D2O-Substitution)
    δ = 1.85 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 2.10–2.70 (m, 3H), 3.23 (br.t, J = 14 Hz, 1H), 3.65–3.75 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 12 Hz, J = 30 Hz, 2H), 5.49 (br.t, J = 4 Hz, 1H), 6.65 (br.s, 1H), 7.20–7.40 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.81 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 24: 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid
    Figure 00510001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 7 wurde durch Verwenden von 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäure (2,35 g), Thionylchlorid (2,16 g), 4-Aminopyridin (568 mg) und Triethylamin (1,22 g) das angestrebte 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid (1,93 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 230–231°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 25: 4-Hydroxychroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00510002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde durch Verwenden von gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiertem 4-Oxochroman-7-carbonsäuremethylester (1,4 g) und Natriumborhydrid (0,26 g) der angestrebte 4-Hydroxychroman-7-carbonsäuremethylester (1,5 g) als farbloses Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.89 (br.s, 1H), 2.0–2.2 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.25–4.35 (m, 2H), 4.8–4.9 (m, 1H), 7.35–7.45 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.5–7.6 (m, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 26: 4-Azidochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00520001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 4-Hydroxychroman-7-carbonsäuremethylester (1,4 g), Diphenylphosphorazid (3,7 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (2,0 g) ein Gemisch (2:1) (2,6 g) aus dem angestrebten 4-Azidochroman-7-carbonsäuremethylester und Diphenylphosphorazid als blassgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 2.0–2.3 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.2–4.4 (m, 2H), 4.6–4.65 (m, 1H), 7.2–7.4 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 27: 4-Aminochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00520002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines Gemisches (2,6 g) aus 4-Azidochroman-7-carbonsäuremethylester und Diphenylphosphorazid und Triphenylphosphin (3,9 g) der angestrebte 4-Aminochroman-7-carbonsäuremethylester (1,4 g) als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.57 (br.s, 2H), 1.8–1.9 (m, 1H), 2.1–2.2 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.07 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.2–4.4 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 28: 4-(Benzyloxycarbonylamino)chroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00530001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4 wurde durch Verwenden von 4-Aminochroman-7-carbonsäuremethylester (1,4 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (2,0 ml) der angestrebte 4-(Benzyloxycarbonylamino)chroman-7-carbonsäuremethylester (1,9 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 140–142°C.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 2.0–2.1 (m, 1H), 2.1–2.3 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.1–4.3 (m, 2H), 4.9–5.1 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.2–7.4 (m, 6H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 29: 4-(Benzyloxycarbonylamino)chroman-7-carbonsäure
    Figure 00530002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 8 wurde durch Verwenden von 4-(Benzyloxycarbonylamino)chroman-7-carbonsäuremethylester (1,9 g) und 1 N Natriumhydroxid (14 ml) die angestrebte 4-(Benzyloxycarbonylamino)chroman-7-carbonsäure (1,7 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 227–228°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.9–2.0 (m, 1H), 2.0–2.1 (m, 1H), 4.2–4.3 (m, 2H), 4.8–4.9 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.2–7.5 (m, 8H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 12.93 (brs, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 30: 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00540001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 7 wurde durch Verwenden von 4-(Benzyloxycarbonylamino)chroman-7-carbonsäure (1,6 g), Thionylchlorid (1,2 ml) und 4-Aminopyridin (480 mg) das angestrebte 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid (2,34 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 226–228°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.9–2.0 (m, 1H), 2.05–2.15 (m, 1H), 4.25–4.35 (m, 2H), 4.8–4.9 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.3–7.4 (m, 7H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.51 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 31: (S)-4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00540002
  • Einer Methylenchloridlösung (160 ml) von (R)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin wurde ein Boran-Methylsulfid-Komplex (2,0 M Toluollösung, 36,0 ml) bei –20°C zugefügt und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 10 min gerührt. Anschließend wurde dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiertem 4-Oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,00 g) in Methylenchlorid (80 ml) bei –20°C bis –10°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 10°C erwärmt und 2 h gerührt. Methanol (15 ml) und 1 N Salzsäure (300 ml) wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Lösungsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben des angestrebten (S)-4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylesters (7,29 g) als farblose Kristalle aus Chloroform-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 118–120°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 2H), 2.90–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (q, J = 4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 32: (R)-4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00550001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von (5)-4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (7,00 g), Diphenylphosphorazid (17,2 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (9,52 g) ein rohes Produkt (7,93 g) des angestrebten (R)-4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 1H), 2.25–2.35 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 33: (R)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00560001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (7,93 g) von (R)-4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (12,3 g) der angestrebte (R)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,76 g) als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.05 (m, 2H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.15–3.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.50–7.65 (m, 3H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 34: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00560002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4 wurde durch Verwenden von (R)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,70 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (5,50 ml) der angestrebte (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (7,35 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 139–140°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 35: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00570001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 5 wurde durch Verwenden von (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (7,20 g) und 70%iger m-Chlorperbenzoesäure (15,0 g) der angestrebte (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (7,68 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 174–175°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 36: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00570002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxytoiochroman-7-carbonsäuremethylester (7,50 g) und Kaliumcarbonat (5,33 g) die angestrebte (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (6,54 g) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.55 (m, 2H), 3.68 (br.s, 1H), 3.70–3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 3H), 7.35–7.50 (m, 5H), 7.55 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.54 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 37: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00580001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,35 g) und Kaliumcarbonat (2,59 g) die angestrebte (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (3,13 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.15 (m, 2H), 3.00–3.15 (m, 2H), 4.81 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 38: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00580002
  • Einer Essigsäurelösung (100 ml) von (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (3,10 g) wurde Natriumperoxoborat-4-hydrat (4,01 g) bei 50–60°C zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und es wurde unter Ergeben der angestrebten (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (3,56 g) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.55 (m, 2H), 3.68 (br.s, 1H), 3.70–3.80 (m, 1H), 5.11 (br.s, 3H), 7.35–7.50 (m, 6H), 7.55 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.54 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 39: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00590001
  • Einer Acetonitrillösung (200 ml) von (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (3,00 g) und 4-Aminopyridin (753 mg) wurde Triethylamin (3,23 g) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (6,12 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt und das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben des angestrebten (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamids (1,48 g) als blaßrote Kristalle aus Ethylacetat-Diisopropylether-Hexan umkristallisiert; Schmelzpunkt: 211–213°C (Zersetzung).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 40: (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00590002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 wurde durch Verwenden von (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (3,25 g) und 4-Aminopyridin (816 mg) das angestrebte (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (2,87 g) als blaßbrauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.45–2.55 (m, 2H), 3.65–3.85 (m, 2H), 5.12 (br.s, 3H), 7.30–7.40 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7 Hz, 2H) 8.10–8.25 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7 Hz, 2H), 10.87 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 41: (R)-4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00600001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 31 wurde durch Verwenden von (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin (997 mg), eines Boran-Methylsulfid-Komplexes (2,0 M Toluollösung, 36,0 ml) und 4-Oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,00 g) der angestrebte (R)-4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (7,01 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 119–120°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 2H), 2.90–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (q, J = 4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 42: (S)-4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00600002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von (R)-4-Hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (6,80 g), Diphenylphosphorazid (16,7 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (9,23 g) ein rohes Produkt (9,26 g) des angestrebten (S)-4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 1H), 2.25–2.35 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 43: (S)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00610001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (9,26 g) von (S)-4-Azidothiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (11,9 g) der angestrebte (5)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,96 g) als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.05 (m, 2H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.15–3.30 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.90 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.50–7.65 (m, 3H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 44: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00610002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4 wurde durch Verwenden von (S)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,80 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (3,65 ml) der angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,02 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 140–141°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 45: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00620001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 5 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (4,90 g) und 70%iger m-Chlorperbenzoesäure (10,2 g) der angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,03 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 174–175°C.
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 46: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00620002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 8 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (4,80 g) und 1 N Natriumhydroxid (24,6 ml) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (4,16 g) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.55 (m, 2H), 3.68 (br.s, 1H), 3.70–3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 3H), 7.35–7.50 (m, 5H), 7.55 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.54 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 47: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00630001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,40 g) und Kaliumcarbonat (2,63 g) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (3,20 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.15 (m, 2H), 3.00–3.15 (m, 2H), 4.81 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 13.02 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 48: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00630002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 38 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (2,20 g) und Natriumperoxoborat-4-hydrat (2,93 g) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (2,19 g) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.55 (m, 2H), 3.68 (br.s, 1H), 3.70–3.80 (m, 1H), 5.11 (br.s, 3H), 7.35–7.50 (m, 6H), 7.55 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.54 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 49: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00640001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 39 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (1,60 g), 4-Aminopyridin (402 mg), Triethylamin (1,73 g) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (3,27 g) das angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (712 mg) als blaßrote Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 211–213°C (Zersetzung).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 50: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00640002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (2,10 g) und 4-Aminopyridin (527 mg) das angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,05 g) als blaßbrauner Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.45–2.55 (m, 2H), 3.65–3.85 (m, 2H), 5.10–5.15 (m, 3H), 7.30–7.40 (m, 5H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.10–8.25 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7 Hz, 2H), 10.87 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00650001
  • Einer Tetrahydrofuranlösung (40 ml) von (S)-4-Aminothiochroman-7-carbonsäuremethylester (4,50 g) wurde eine wäßrige Lösung (20 ml) von Kaliumcarbonat (3,35 g) bei 0°C zugesetzt. Dieser gemischten Lösung wurde eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von Di-tert-butyldicarbonat (6,18 g) bei derselben Temperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel in dieser Lösung wurde verdampft und unter Ergeben des angestrebten (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylesters (6,11 g) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.41 (s, 9H), 2.00–2.10 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.70 (br.s, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 52: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00660001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,75 g) und Kaliumcarbonat (4,91 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (5,29 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.07 (br.s, 2H), 3.09 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.72 (br.s, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 13.00 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00660002
  • Einer Acetonitrillösung (75 ml) von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (1,00 g) und 4-Aminopyridin (335 mg) wurde Triethylamin (1,35 ml) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (991 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel dieser Lösung wurde verdampft und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Chloroform-Methanol) unter Ergeben des angestrebten (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamids (845 mg) als blaßgelbe Kristalle gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.08 (br.s, 2H), 3.11 (br.s, 2H), 4.72 (br.s, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 5 Hz, 2H), 10.51 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 54: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00670001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (500 mg), gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiertem 4-Amino-1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin (670 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (496 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (796 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.06 (br.s, 2H), 3.10 (br.s, 2H), 4.70 (br.s, 1H), 7.11 (d, J = 7 Hz, 6H), 7.30–7.55 (m, 13H), 7.75 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.72 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00680001
  • Einer wäßrigen Lösung (25 ml) von 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (5,98 g) wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) bei 0°C zugesetzt und eine Acetonlösung (50 ml) von (D)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäure (1,00 g) wurde tropfenweise bei derselben Temperatur zugesetzt. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur gerührt und zum Beenden der Reaktion wurde 1 N Salzsäure (100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde unter Ergeben der angestrebten (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (1,24 g) als farblose Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.44 (br.s, 2H), 3.50–3.80 (m, 2H), 5.02 (q, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 13.55 (br.s, 1H).
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 56: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00680002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (500 mg), 4-Amino-1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin (608 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (450 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (633 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.47 (br.s, 2H), 3.71 (br.s, 2H), 5.00 (br.s, 1H), 7.13 (d, J = 7 Hz, 6H), 7.35–7.40 (m, 9H), 7.52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 11.01 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 57: 4-Azido-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
    Figure 00690001
  • Einer N,N-Dimethylformamidlösung (150 ml) von durch ein bekanntes Verfahren erhaltenem 4-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (16,0 g) wurde Natriumazid (10,2 g) und Ammoniumchlorid (8,40 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 8 h bei 100°C gerührt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde Wasser (300 ml) zugesetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben des angestrebten 4-Azido-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridins (11,3 g) als brauner Feststoff verdampft.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 6.45 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5 Hz, 1H), 11.85 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 58: 4-Amino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin
    Figure 00700001
  • Einer N,N-Dimethylformamidlösung (75 ml) von 4-Azido-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (10,0 g) wurde Diisopropylethylamin (16,4 ml) und 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (12,6 g) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde dem Reaktionsgemisch Wasser (300 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben eines rohen Produkts (18,2 g) von 4-Azido-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin verdampft.
  • Das erhaltene rohe Produkt von 4-Azido-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin wurde in Isopropylalkohol (150 ml) gelöst und Natriumborhydrid (2,35 g) wurde langsam bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und Wasser (200 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und unter Ergeben des angestrebten 4-Amino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridins (12,2 g) als blaßbraune Kristalle aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = –0.09 (s, 9H), 0.81 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.19 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 6.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4 Hz), 7.76 (d, J = 5 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 59: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00710001
  • Einer Tetrahydrofuranlösung von 4-Amino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin (1,32 g) wurde tropfenweise n-Butyllithium (1,59 M, 3,17 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 15 min bei derselben Temperatur gerührt. Dieser Lösung wurde tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von durch einen ähnlichen Reaktionsschritt wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)thiochroman-7-carbonsäurechlorid (4,20 mMol) bei 0°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und unter Ergeben des angestrebten (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamids (1,06 g) als blaßbrauner, amorpher Feststoff durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan-Ethylacetat) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = –0.09 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.13 (br.s, 2H), 3.14 (br.s, 2H), 3.51 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,83 (br.s, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.35–7.45 (m, 6H), 7,54 (br.s, 1H), 7.60–7.75 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 60: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00720001
  • (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid (1,02 g) wurde 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und es wurde Kaliumcarbonat zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch Alkalität zeigte. Diese Suspension stand 30 min ruhig bei 0°C und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration unter Ergeben eines rohen Produkts (766 mg) von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1-hydroxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid gesammelt.
  • Das erhaltene (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1-hydroxymethylpyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (766 mg) wurde in Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und eine wäßrige Lösung (30 ml) von Natriumacetat (5,00 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h unter Rückfluß gerührt und man ließ auf Raumtemperatur zurückkehren. Es wurde Wasser (100 ml) zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration unter Ergeben des angestrebten (5)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamids (504 mg) als blaßgelber Feststoff gesammelt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.23 (br.q, J = 6 Hz, 2H), 3.20–3.30 (m, 2H), 4.93 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.35–7.55 (m, 7H), 7.71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5 Hz, 1H) 10.43 (s, 1H), 11.69 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 61: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00730001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 wurde durch Verwenden von 4-Amino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin (762 mg) und (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (1,09 g) das angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid (840 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = –0.09 (s, 9H), 0.83 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.60–3.85 (m, 2H), 5.14 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.35–7.45 (m, 5H), 7.50–7.65 (m, 2H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.15–8.25 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 10.79 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 62: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00730002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 60 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid (835 mg), 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) und Natriumacetat (5,00 g) das angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (513 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.45–2.55 (m, 2H), 3.60–3.75 (m, 2H), 5.13 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.30–7.50 (m, 6H), 7.59 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.10–8.25 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 11.64 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 63: 4-Hydroxy-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00740001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde durch Verwenden von gemäß einem bekannten Verfahren (deutsche Offenlegungsschrift DE 19532312 A16 , WO97/09327 A1) synthetisiertem 8-Methyl-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,00 g) und Natriumborhydrid (480 mg) der angestrebte 4-Hydroxy-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,02 g) als blaßgelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.62 (br.s, 1H), 5.51 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 64: 4-Azido-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00740002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 4-Hydroxy-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,00 g), Diphenylphosphorylazid (6,93 g) und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen (3,83 g) ein rohes Produkt (3,35 g) des angestrebten 4-Azido-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.85–2.00 (m, 1H), 2.20–2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.00–3.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.03 (br.s, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 65: 4-Amino-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00750001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (3,35 g) von 4-Azido-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (4,95 g) der angestrebte 4-Amino-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,60 g) als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.85–2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.15–3.25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 66: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00750002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthese beispiel 51 wurde durch Verwenden von 4-Amino-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,60 g), Kaliumcarbonat (1,80 g) und Di-tert-butyldicarbonat (3,36 g) der angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,73 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.02 (br.s, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.08 (br.t, J = 7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.70 (br.s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 67: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00760001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,70 g) und Kaliumcarbonat (4,42 g) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure (1,80 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.02 (br.s, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.07 (br.s, 2H), 4.70 (br.s, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35–7.50 (m, 2H), 12.91 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 68: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00760002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure (400 mg), 4-Aminopyridin (91,9 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (474 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,80 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.03 (br.s, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.10 (br.s, 2H), 4.71 (br.s, 1H), 7.15–7.20 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.69 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 63: (R)-4-Hydroxy-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00770001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 31 wurde durch Verwenden von 8-Methyl-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (22,0 g), (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin (1,0 M Toluollösung, 9,32 ml) und Boran-Methylsulfid-Komplex (2,0 M Toluollösung, 93,2 ml) der angestrebte (R)-4-Hydroxy-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (20,7 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.10 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.62 (br.s, 1H), 5.51 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 70: (S)-4-Azido-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00780001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von (R)-4-Hydroxy-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,00 g), Diphenylphosphorylazid (11,6 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (6,41 g) ein rohes Produkt (7,81 g) des angestrebten (S)-4-Azido-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.85–2.00 (m, 1H), 2.20–2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.00–3.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.03 (br.s, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 71: (S)-4-Amino-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00780002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produktes (7,81 g) von (S)-4-Azido-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (8,25 g) der angestrebte (S)-4-Amino-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (4,53 g) als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.85–2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.15–3.25 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 72: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00790001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51 wurde durch Verwenden von (S)-4-Amino-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (4,50 g), Kaliumcarbonat (3,14 g) und Di-tert-butyldicarbonat (5,80 g) der angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,04 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.02 (br.s, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.08 (br.t, J = 7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.70 (br.s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 73: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00790002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,00 g) und Kaliumcarbonat (6,13 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure (4,06 g) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.02 (br.s, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.07 (br.s, 2H), 4.70 (br.s, 1H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35–7.50 (m, 2H), 12.91 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 74: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00800001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure (2,00 g), 4-Aminopyridin (582 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (2,37 g) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,86 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.04 (br.s, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.11 (br.s, 2H), 4.72 (br.s, 1H), 7.15–7.20 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.71 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 75: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00800002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methylthiochroman-7-carbonsäure (2,00 g) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (11,4 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxythio chroman-7-carbonsäure (2,27 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.35 (br.s, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.67 (br.s, 2H), 4.92 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 13.40 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 76: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00810001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (1,50 g), 4-Aminopyridin (398 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (1,40 g) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (735 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.37 (br.s, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.65–3.75 (m, 2H), 4.96 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65–7.70 (m, 3H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6 Hz, 1H), 10.90 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 77: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00820001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (100 mg), 4-Amino-1-triphenyl- methylpyrazolo[3,4-b]pyridin (106 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (89,9 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (145 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.34 (br.s, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.68 (br.s, 2H), 4.91 (br.s, 1H), 7.09 (d, J = 6 Hz, 6H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.33–7.40 (m, 9H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 11.07 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 78: 4-Hydroxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00820002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde durch Verwenden von gemäß einem bekannten Verfahren synthetisiertem 6-Methyl-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,00 mg) und Natriumborhydrid (480 mg) der angestrebte 4-Hydroxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,03 g) als blaßgelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3),
    δ = 2.05–2.15 (m, 2H), 2.30–2.40 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.85–2.95 (m, 1H), 3.25–3.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.79 (br.s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 79: 4-Azido-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00830001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 4-Hydroxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,00 g), Diphenylphosphorylazid (6,93 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (3,83 g) ein rohes Produkt (5,05 g) des angestrebten 4-Azido-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 2.00–2.15 (m, 1H), 2.30–2.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.80–2.90 (m, 1H), 3.25–3.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (br.s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 80: 4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00830002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (5,05 g) von 4-Azido-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (4,95 g) der angestrebte 4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,26 g) als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.51 (s, 2H), 2.05–2.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.15–3.25 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 81: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00840001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51 wurde durch Verwenden von 4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,25 g), Kaliumcarbonat (1,57 g) und Di-tert-butyldicarbonat (2,90 g) der angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,86 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.05 (br.t, J = 6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.66 (br.s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 82: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00840002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl thiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,80 g) und Kaliumcarbonat (3,44 g) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (2,41 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.04 (br.s, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.06 (br.s, 2H), 4.66 (br.s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 12.86 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 83: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00850001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (1,00 g), 4-Aminopyridin (321 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (949 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (834 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.06 (br.s, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.08 (br.s, 2H), 4.67 (br.s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.65 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 84: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00850002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (1,00 g) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (5,72 g) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (1,03 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.41 (br.s, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.55–3.75 (m, 2H), 4.96 (br.s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 13.37 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 85: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00860001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (950 mg), 4-Aminopyridin (277 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (820 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (708 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.45 (s, 9H), 2.40–2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.66 (br.s, 2H), 4.95 (br.s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.65–7.75 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5 Hz, 2H), 10.91 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 86: (R)-4-Hydroxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00870001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 31 wurde durch Verwenden von 4-Oxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (9,90 g), (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin (1,0 M Toluollösung, 4,19 ml) und Boran-Methylsulfid-Komplex (2,0 M Toluollösung, 31,4 ml) der angestrebte (R)-4-Hydroxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,20 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.10 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.59 (br.s, 1H) 5.51 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.49 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 87: (S)-4-Azido-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00870002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von (R)-4-Hydroxy-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,00 g), Diphenylphosphorylazid (18,5 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (10,2 g) ein rohes Produkt (10,6 g) des angestrebten (S)-4-Azido-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylesters als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 2.00–2.10 (m, 1H), 2.25–2.35 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.80–2.90 (m, 1H), 3.20–3.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (br.s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7,71 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 88: (S)-4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00880001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (10,6 g) von (S)-4-Azido-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (13,2 g) der angestrebte (S)-4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,12 g) als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3)
    δ = 1.56 (s, 2H), 2.05–2.15 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.20–3.30 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 83: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00880002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51 wurde durch Verwenden von (S)-4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,12 g), Kaliumcarbonat (5,68 g) und Di-tert-butyldicarbonat (10,5 g) der angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,23 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.41 (s, 9H), 2.03 (br.s, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.06 (br.s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.65 (br.s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 90: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00890001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (8,10 g) und Kaliumcarbonat (9,94 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (6,05 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 2.03 (br.s, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.05 (br.s, 2H), 4.65 (br.s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 12.85 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 91: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00890002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (1,00 g), 4-Aminopyridin (321 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (949 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,08 g) als blaßbrauner amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.05 (br.s, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.07 (br.s, 2H), 4.65 (br.s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.64 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 92: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00900001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (2,00 g) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (11,4 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (2,24 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.40 (br.s, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.55–3.75 (m, 2H), 4.95 (br.s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 13.35 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 93: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00900002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert- Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (750 mg), 4-Aminopyridin (218 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (646 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (836 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.67 (br.s, 2H), 4.95 (br.s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65–7.75 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.90 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 94: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00910001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (500 mg), 4-Amino-1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin (641 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (474 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (767 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.05 (br.s, 2H), 4.64 (br.s, 1H), 7.05–7.15 (m, 8H), 7.35–7.45 (m, 10H), 7.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 95: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00920001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (500 mg), 4-Amino-1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin (530 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (431 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (706 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.30–2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.64 (br.s, 2H), 4.91 (br.s, 1H), 7.05–7.15 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 7.30–7.40 (m, 9H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 11.94 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 96: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00920002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4 wurde durch Verwenden von (S)-4-Amino-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,20 g) und Benzyloxycarbonylchlorid (0,87 ml) der angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,74 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.08 (br.s, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.06 (br.s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.74 (br.q, J = 7 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25–7.40 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 97: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00930001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,70 g) und Kaliumcarbonat (1,26 g) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (1,54 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.05–2.10 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.00–3.10 (m, 2H), 4.74 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 18 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7 25–7.40 (m, 5H), 7.49 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.86 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 98: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00930002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methylthiochroman-7-carbonsäure (750 mg) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (3,87 g) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (765 mg) als farbloser amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.35–2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.55–3.80 (m, 2H), 5.01 (br.s, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.30–7.40 (m, 5H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 13.38 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 99: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00940001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 wurde durch Verwenden von 4-Amino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin (472 mg) und (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (700 mg) ein rohes Produkt (839 mg) des angestrebten (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamids als blaßbrauner, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = –0.09 (s, 9H), 0.75–0.85 (m, 2H), 2.40–2.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.40–3.55 (m, 2H), 3.55–3.75 (m, 2H), 5.00–5.20 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.35–7.45 (m, 5H), 7.54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.80–7.90 (m, 2H), 8.10–8.25 (m, 3H), 10.82 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 100: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00950001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 60 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (839 mg) von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid, 4 N Salzsäure-Dioxan (20 ml) und Natriumacetat (5,00 g) das angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (407 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.65–3.70 (m, 2H), 5.04 (q, J = 6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.30–7.42 (m, 7H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.73 (s, 1H), 11.62 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 101: 6-Chlor-4-hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00950002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde durch Verwenden von gemäß einem bekannten Verfahren hergestelltem 6-Chlor-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,00 g) und Natriumborhydrid (147 mg) der angestrebte 6-Chlor-4-hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (750 mg) als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.05 (m, 2H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.61 (br.q, J = 5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 102: 4-Azido-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00960001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 6-Chlor-4-hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (750 mg), Diphenylphosphorylazid (1,60 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (885 mg) ein rohes Produkt (513 mg) des angestrebten 4-Azido-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylesters als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.05 (m, 1H), 2.20–2.30 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.03 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 103: 4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00960002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (513 mg) von 4-Azido-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (1,14 g) wurde der angestrebte 4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (415 mg) als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.85–1.95 (m, 1H), 1.95–2.05 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.82–3.86 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 104: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 00970001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51 wurde durch Verwenden von 4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (400 mg), Kaliumcarbonat (257 mg) und Di-tert-butyldicarbonat (473 mg) der angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (726 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.10 (m, 2H), 3.00–3.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.67 (br.s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 105: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00970002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (700 mg) und Kaliumcarbonat (541 mg) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (424 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.10 (m, 2H), 3.05–3.15 (m, 2H), 4.66 (br.s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 13.39 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 106: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00980001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (200 mg), 4-Aminopyridin (54,7 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (178 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (254 mg) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 3H), 1.95–2.15 (m, 2H), 3.12 (br.s, 2H), 4.68 (br.s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.85 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 107: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 00980002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (175 mg) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (931 mg) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (180 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.41 (br.s, 2H), 3.60–3.80 (m, 2H), 4.96 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.91 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 108: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 00990001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (180 mg), 4-Aminopyridin (45,1 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (147 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (191 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.6.5–3.80 (m, 2H), 4.99 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 11.07 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 109: (R)-6-Chlor-4-hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01000001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 31 wurde durch Verwenden von 6-Chlor-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (5,00 g), (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin (1,0 M Toluollösung, 1,95 ml) und Boran-Methylsulfid-Komplex (2,0 M Toluollösung, 14,6 ml) der angestrebte (R)-6-Chlor-4-hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,82 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.05 (m, 2H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.61 (br.q, J = 5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 110: (S)-4-Azido-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01000002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von (R)-6-Chlor-4-hydroxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (3,50 g), Diphenylphosphorylazid (7,43 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (4,10 g) ein rohes Produkt (1,32 g) des angestrebten (S)-4-Azido-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylesters als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.05 (m, 1H), 2.20–2.30 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.04 (br.s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 111: (S)-4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01010001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (1,30 g) von (S)-4-Azido-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (1,80 g) der angestrebte (S)-4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,01 g) als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.85–1.95 (m, 1H), 1.95–2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.81–3.85 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 112: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01010002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51 wurde durch Verwenden von (S)-4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,00 g), Kaliumcarbonat (643 mg) und Di-tert-butyldicarbonat (1,18 g) der angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,18 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.15 (m, 2H), 3.05–3.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.67 (br.s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 113: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01020001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,10 g) und Kaliumcarbonat (847 mg) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (921 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.10 (m, 2H), 3.05–3.15 (m, 2H), 4.66 (br.s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 13.40 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 114: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01020002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (250 mg), 4-Aminopyridin (68,4 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (222 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (317 mg) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 1.95–2.10 (m, 2H), 3.12 (br.s, 2H), 4.68 (br.s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.85 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 115: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01030001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (450 mg) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (2,42 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (476 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.65–3.85 (m, 2H), 4.97 (br.q, J = 7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 13.91 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 116: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01030002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (250 mg), 4-Aminopyridin (62,6 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (203 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (276 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.40–2.55 (m, 2H), 3.65–3.85 (m, 2H), 4.99 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 11.07 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 117: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01040001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (150 mg), 4-Amino-1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin (163 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (133 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino-)-6-chlor-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (262 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 1.95–2.15 (m, 2H), 3.10 (br.s, 2H), 4.65 (br.s, 1H), 7.05–7.15 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.34–7.40 (m, 9H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.02 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 118: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01050001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (150 mg), 4-Amino-1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin (150 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (122 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (176 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.65–3.80 (m, 2H), 4.96 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.05–7.15 (m, 6H), 7.35–7.40 (m, 9H), 7.46 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 11.22 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 119: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01050002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 4 wurde durch Verwenden von (S)-4-Amino-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (450 mg) und Benzyloxycarbonylchlorid (0,31 ml) der angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (478 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.05–2.15 (m, 2H), 3.05–3.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.77 (br.q, J = 7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.25–7.40 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 120: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01060001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäuremethylester (450 mg) und Kaliumcarbonat (317 mg) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (425 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.00–2.10 (m, 2H), 3.00–3.15 (m, 2H), 4.76 (br.q, J = 7 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.48 (s, 1H), 7 94 (d, J = 9 Hz, 1H), 13.41 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 121: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01060002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlorthiochroman-7-carbonsäure (400 mg) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (1,96 g) die angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (379 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.40–2.50 (m, 2H), 3.60–3.70 (m, 1H), 3.70–3.80 (m, 1H), 5.00–5.15 (m, 3H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10 Hz, 1H), 13.92 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 122: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01070001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 wurde durch Verwenden von 4-Amino-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin (224 mg) und (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (350 mg) ein rohes Produkt (298 mg) des angestrebten (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamids als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = –0.09 (s, 9H), 0.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.51 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.70–3.90 (m, 2H), 5.00–5.15 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 6.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.30–7.40 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5 Hz, 2H), 10.96 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 123: (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01080001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 60 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (290 mg) von (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-{1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl}thiochroman-7-carbonsäureamid, 4 N Salzsäure-Dioxan (15 ml) und Natriumacetat (3,00 g) das angestrebte (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (136 mg) als farbloser, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.45–2.55 (m, 2H), 3.60–3.85 (m, 2H), 5.00–5.15 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.30–7.40 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.87 (s, 1H), 11.65 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 124: 4-Hydroxy-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01080002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 1 wurde durch Verwenden von gemäß einem bekannten Verfahren hergestelltem 6-Methoxy-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,50 g) und Natriumborhydrid (595 mg) der angestrebte 4-Hydroxy-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,16 g) als blaßgelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.10 (m, 2H), 2.90–3.05 (m, 1H), 3.05–3.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.59 (br.s, 1H), 5.58 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 125: 4-Azido-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01090001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von 4-Hydroxy-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,10 g), Diphenylphosphorylazid (2,38 g) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (1,31 g) ein rohes Produkt (1,12 g) des angestrebten 4-Azido-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.10 (m, 1H), 2.25–2.35 (m, 1H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.00 (br.s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 126: 4-Amino-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01090002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (1,10 g) von 4-Azido-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (1,55 g) der angestrebte 4-Amino-6-methoxythiochroman-7- carbonsäuremethylester (718 mg) als gelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90–2.00 (m, 1H), 2.00–2.10 (m, 3H), 2.90–3.00 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 127: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01100001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 51 wurde durch Verwenden von 4-Amino-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (700 mg), Kaliumcarbonat (535 mg) und Di-tert-butyldicarbonat (725 mg) der angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (827 mg) als farblose Kristalle
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.15 (m, 2H), 2.95–3.15 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.67 (br.s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 125: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01100002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial- Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (800 mg) und Kaliumcarbonat (627 mg) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure (722 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.42 (s, 9H), 1.95–2.15 (m, 2H), 2.95–3.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.66 (br.s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 12.67 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 129: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01110001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure (300 mg), 4-Aminopyridin (83,3 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (271 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (352 mg) als blaßroter, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.45 (s, 9H), 1.95–2.20 (m, 2H), 3.00–3.15 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.69 (br.s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 5 Hz, 2H), 10.43 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 130: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01120001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure (300 mg) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (1,63 g) die angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (271 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.63 (br.s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.93 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 13.17 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 131: 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01120002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (250 mg), 4-Aminopyridin (63,4 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (206 mg) das angestrebte 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1,dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (135 mg) als blaßbrauner, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.45 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.66 (br.t, J = 6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.98 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.59 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 132: (R)-4-Hydroxy-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01130001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 31 wurde durch Verwenden von 6-Methoxy-4-oxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,50 g), (S)-5,5-Diphenyl-2-methyl-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidin (1,0 M Toluollösung, 0,992 ml) und Boran-Methylsulfid-Komplex (2,0 M Toluollösung, 14,9 ml) der angestrebte (R)-4-Hydroxy-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,14 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.90-2.10 (m, 2H), 2.90–3.05 (m, 1H), 3.05–3.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.58 (br.s, 1H), 5.57 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 133: (S)-4-Azido-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01130002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 2 wurde durch Verwenden von (R)-4-Hydroxy-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (2,00 g), Diphenylphosphorylazid (4,33 g) und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undecen (2,39 g) ein rohes Produkt (2,07 g) des angestrebten (S)-4-Azido-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylesters als blaßgelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.95–2.05 (m, 1H), 2.20–2.35 (m, 1H), 2.95–3.05 (m, 1H), 3.05–3.20 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.98 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.38 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 134: (S)-4-Amino-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01140001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 12 wurde durch Verwenden eines rohen Produkts (2,07 g) von (S)-4-Azido-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester und Triphenylphosphin (3,07 g) der angestrebte (S)-4-Amino-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,84 g) als gelbe Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.80–1.95 (m, 1H), 1.95–2.10 (m, 3H), 2.85–3.00 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83–3.88 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.31 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 135: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester
    Figure 01140002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthese beispiel 51 wurde durch Verwenden von (S)-4-Amino-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,10 g), Kaliumcarbonat (840 mg) und Di-tert-butyldicarbonat (1,14 g) der angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,23 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 1.95–2.15 (m, 2H), 3.00–3.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.67 (br.s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 136: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01150001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 6 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäuremethylester (1,10 g) und Kaliumcarbonat (861 mg) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure (1,01 g) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 1.95–2.15 (m, 2H), 2.95–3.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.67 (br.s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 12.68 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 137: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01150002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure (300 mg), 4-Aminopyridin (83,3 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (271 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (274 mg) als blaßroter amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.45 (s, 9H), 1.95–2.20 (m, 2H), 2.95–3.15 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.69 (br.s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.43 (s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 138: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure
    Figure 01160001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 55 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxythiochroman-7-carbonsäure (400 mg) und 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 (2,18 g) die angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (376 mg) als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.43 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.55–3.65 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.91 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 13.16 (br.s, 1H)
  • Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 139: (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid
    Figure 01170001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 wurde durch Verwenden von (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxythiochroman-7-carbonsäure (300 mg), 4-Aminopyridin (82,8 mg) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (269 mg) das angestrebte (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (335 mg) als blaßgelber, amorpher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.44 (s, 9H), 2.40–2.50 (m, 2H), 3.65 (br.t, J = 6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.96 (br.q, J = 6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6 Hz, 2H), 10.58 (s, 1H)
  • Beispiel 1: 4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·1HCl·2H2O
    Figure 01170002
  • Einem Lösungsgemisch aus in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 7 erhaltenem 4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (2,00 g) in Methanol (100 ml) – Dioxan (50 ml) wurde 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (2 ml) und 10% Palladiumkohle (2,00 g) zugesetzt und die Hydrierung wurde 24 h bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite geführt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben roher Kristalle (1,03 g) des angestrebten 4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxids aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert. Die Kristalle wurden weiter wie folgt gereinigt. Die rohen Kristalle (1,00 g) wurden in Methanol (30 ml) und Wasser (20 ml) gelöst und es wurde Ethylacetat (etwa 100 ml) zugesetzt. Das Gemisch stand über Nacht bei 0°C und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben des angestrebten 4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxids·1HCl·2H2O (788 mg) als farblose Kristalle getrocknet; Schmelzpunkt: > 230°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.55–2.65 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.75–3.80 (m, 1H), 3.80–3.92 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 2H), 9.06 (br.s, 3H), 11.49 (s, 1H)
  • Beispiel 2: 4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl
    Figure 01180001
  • Einer Lösung von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 9 erhaltenem 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,20 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde Methansulfonsäure (5 ml) und Thioanisol (2 ml) unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt.Wasser (200 ml) wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen. 1 N Natriumhydroxid wurde dieser wäßrigen Schicht zugesetzt, bis der pH 12 wurde und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das entwässerte Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand wurde unter Ergeben roher Kristalle von 4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert. Die rohen Kristalle wurden in Methanol (30 ml) gelöst und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (923 μl) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und eine unlösliche Komponente wurde entfernt. Die sich ergebende Lösung wurde der Umkristallisation aus Wasser-Methanol-Ethylacetat-Isopropylalkohol unterzogen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter Ergeben des angestrebten 4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamids·2HCl (261 mg) als farblose Kristalle getrocknet; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.15–2.30 (m, 1H), 2.30–2.55 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.20–3.30 (m, 1H), 4.62 (br.s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.82 (br.s, 3H), 11.75 (s, 1H)
  • Beispiel 3: 5-Amino-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid·2HCl·1/4H2O
    Figure 01190001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 1 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 15 erhaltenem 5-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (500 mg) und 10% Palladiumkohle (250 mg) das angestrebte 5-Amino-N-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid·2HCl·1/4H2O (298 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.75–1.80 (m, 1H), 1.93–2.00 (m, 2H), 2.00–2.15 (m, 1H), 2.75–2.95 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.72 (br.s, 3H), 8.75 (d, J = 7 Hz, 2H), 11.89 (s, 1H)
  • Beispiel 4: 5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·1H2O
    Figure 01200001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 1 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 24 erhaltenem 5-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid (1,50 g) und 10% Palladiumkohle (500 mg) das angestrebte 5-Amino-N-(4-pyridyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepin-8-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·1H2O (1,21 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: 262–265°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 1.70–1.80 (m, 2H), 2.10–2.35 (m, 3H), 3.50–3.75 (m, 2H), 5.07 (br, s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.17 (br.s, 3H), 12.18 (s, 1H)
  • Beispiel 5: 4-Amino-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1/2H2O
    Figure 01200002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 1 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 30 erhaltenem 4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid (2,0 g) und 10% Palladiumkohle (1,00 g) das angestrebte 4-Amino-N-(4-pyridyl)chroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1/2H2O (0,63 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.15–2.25 (m, 1H), 2.25–2.35 (m, 1H), 4.1–4.2 (m, 1H), 4.3–4.4 (m, 1H), 4.55–4.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.91 (br.s, 3H), 11.58 (br.s, 1H)
  • Beispiel 6: (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·5/3H2O
    Figure 01210001
  • Einem Lösungsgemisch von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 39 erhaltenem (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,20 g) in Methanol (100 ml)-N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (2 ml) und 10% Palladiumkohle (600 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur hydriert (30 Druck). Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite geführt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Wasser-Methanol-Ethylacetat unter Ergeben des angestrebten (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxids·2HCl·5/3H2O (763 mg) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: > 275°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –3,7 (c = 1,00, H2O)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.55–2.70 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.75–3.85 (m, 1H), 3.85–3.95 (m, 1H), 4.89 (br.s, 1H), 8.10–8.15 (m, 1H), 8.30–8.45 (m, 2H), 8.51 (br.s, 2H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.14 (br.s, 3H), 11.98 (br.s, 1H)
  • Beispiel 7: (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·3/2H2O
    Figure 01220001
  • Einem Lösungsgemisch aus in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 40 erhaltenem (R)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (2,50 g) in Methanol (50 ml)-N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (1 ml) und 10% Palladiumkohle (2,00 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur hydriert (30 Druck). Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite geführt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Wasser-Methanol-Ethylacetat unter Ergeben des angestrebten (R)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxids·2HCl·3/2H2O (879 mg) als farblose Kristalle umkristallisiert; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –7,2 (c = 0,98, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.65–2.75 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.75–3.85 (m, 1H), 3,90–4.00 (m, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.16 (br.s, 3H), 12.01 (s, 1H)
  • Beispiel 8: (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·5/3H2O
    Figure 01220002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 6 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 49 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (675 mg) und 10% Palladiumkohle (600 mg) das angestrebte (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·5/3H2O (517 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 275°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +3,4 (c = 0,95, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.55–2.70 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.75–3.85 (m, 1H), 3.85–3.95 (m, 1H), 4.89 (br.s, 1H), 8.10–8.15 (m, 1H), 8.30–8.45 (m, 2H), 8.51 (br.s, 2H), 8.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.14 (br.s, 3H), 11.98 (br.s, 1H)
  • Beispiel 9: (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·3/2H2O
    Figure 01230001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 7 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 50 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (900 mg) und 10% Palladiumkohle (1,00 g) das angestrebte (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·3/2H2O (256 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +7,3 (c = 0,31, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.65–2.75 (m, 1H), 2.75–2.85 (m, 1H), 3.75–3.85 (m, 1H), 3.90–4.00 (m, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.16 (br.s, 3H), 12.01 (s, 1H)
  • Beispiel 10: (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·4/5H2O
    Figure 01230002
  • In Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 53 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (833 mg) wurde 4 N Dioxanlösung (30 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (200 ml) zugesetzt und das Gemisch stand 30 min bei 0°C und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben des angestrebten (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamids·2HCl·4/5H2O (753 mg) als farblose Kristalle aus Wasser-Methanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: > 260°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –60,6 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.20–2.35 (m, 1H), 2.40–2.55 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.20–3.30 (m, 1H), 4.63 (br.s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.86 (br.s, 3H), 11.80 (s, 1H)
  • Beispiel 11: (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·5/3H2O
    Figure 01240001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 54 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (787 mg) und 4 N Dioxanlösung (25 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·5/3H2O (348 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 260°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –56,9 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.26 (t, J = 11 Hz, 1H), 2.50–2.60 (m, 1H), 3.16 (br.s, 1H), 3.31 (t, J = 11 Hz, 1H), 4.63 (br.s, 1H), 7.77 (br.s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 8.60 (br.s, 1H), 8.77 (br.s, 1H), 8.90 (br.s, 3H), 11.40 (br.s, 1H)
  • Beispiel 12: (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O
    Figure 01250001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 56 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (630 mg) und 4 N Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O (289 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 265°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +4,14 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.67 (br.s, 1H), 2.80 (br.s, 1H), 3.70–4.00 (m, 2H), 4.90 (br.s, 1H), 7.79 (br.s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.50–8.75 (m, 2H), 9.17 (br.s, 3H), 11.56 (br.s, 1H)
  • Beispiel 13: (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HBr·4/5H2O
    Figure 01260001
  • In Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 60 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (500 mg) wurde 30% Bromwasserstoffsäure-Essigsäurelösung (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacetat (200 ml) zugefügt und es stand 30 min bei 0°C. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und die erhaltenen Kristalle wurden unter Ergeben des angestrebten (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamids·2HBr·4/5H2O (316 mg) als farblose Kristalle aus Wasser-Methanol-Ethylacetat umkristallisiert; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –48,5 (c = 0,5, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.24 (br.t, J = 13 Hz, 1H), 2.30–2.50 (m, 1H) 3.05–3.30 (m, 2H), 4.68 (br.s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.52 (br.s, 3H), 11.06 (s, 1H), 12.56 (br.s, 1H)
  • Beispiel 14: (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HBr·2H2O
    Figure 01260002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 13 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 62 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7- carbonsäureamid (500 mg) und 30% Bromwasserstoffsäure-Essigsäurelösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HBr·2H2O als farblose Kristalle (325 mg) erhalten; Schmelzpunkt: > 240°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +3,9 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.60–2.70 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.75–3.85 (m, 2H), 4.97 (br.s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.95–8.08 (m, 2H), 8.35–8.45 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.77 (br.s, 3H), 11.35 (br.s, 1H), 12.58 (br.s, 1H)
  • Beispiel 15: 4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O
    Figure 01270001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 68 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (400 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (10 ml) das angestrebte 4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O (311 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.15–2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.50–2.60 (m, 1H), 3.15–3.30 (m, 2H), 4.61 (br.s, 1H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.79 (s, 3H), 11.87 (br.s, 1H)
  • Beispiel 16: (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl
    Figure 01280001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 74 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,87 g) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (50 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl (1,44 g) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –47,2 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.15–2.20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.50–2.60 (m, 1H), 3.15–3.30 (m, 2H), 4.61 (br, s, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.87 (s, 3H), 11.95 (s, 1H)
  • Beispiel 17: (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·3/2H2O
    Figure 01280002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 76 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (733 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (30 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·3/2H2O (498 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +10,8 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.51 (s, 3H), 2.55–2.70 (m, 2H), 3.76 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 3.97 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 4.85 (br.s, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.18 (s, 3H), 12.15 (s, 1H)
  • Beispiel 18: (S)-4-Amino-8-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O
    Figure 01290001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 77 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-8-methyl-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (140 mg) und 4 N-Dioxanlösung (10 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-8-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O (72 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.50–2.70 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.50–3.85 (m, 2H), 4.85 (br.s, 1H), 7.80–8.00 (m, 3H), 8.56 (br.s, 2H), 9.15 (br.s, 3H), 11.63 (br.s, 1H)
  • Beispiel 19: 4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·3/2H2O
    Figure 01290002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwen den von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 83 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (800 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte 4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·3/2H2O (706 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 260°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.21 (br.t, J = 8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.40–2.55 (m, 1H), 3.05–3.15 (m, 1H), 3.25–3.35 (m, 1H) 4.56 (br.s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (br.s, 1H), 8.25 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.83 (br.s, 3H), 11.81 (br.s, 1H)
  • Beispiel 20: 4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O
    Figure 01300001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 85 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (650 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (10 ml) das angestrebte 4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O (515 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.51 (s, 3H), 2.65–2.85 (m, 2H), 3.73 (br.t, J = 8 Hz, 1H), 3.97 (br.t, J = 8 Hz, 1H), 4.84 (br.s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.26 (br.s, 3H), 12.12 (br.s, 1H)
  • Beispiel 21: (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1/5H2O
    Figure 01310001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 91 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (1,00 g) und 4 Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1/5H2O (720 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 260°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –52,7 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.20 (br.t, J = 8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.05–3.15 (m, 1H), 3.20–3.40 (m, 1H), 4.54 (br.s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.80 (br.s, 3H), 11.78 (br. s, 1H)
  • Beispiel 22: (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·5/4H2O
    Figure 01310002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 93 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (696 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·5/4H2O (379 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +3,21 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.50 (s, 3H), 2.60–2.70 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.65–3.75 (m, 1H), 3.88–3.98 (m, 1H), 4.83 (br.s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.13 (br.s, 3H), 12.01 (s, 1H)
  • Beispiel 23: (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O
    Figure 01320001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 94 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (700 mg) und 4 N Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O (308 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 260°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –54,5 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.19 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.10 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.55 (br, s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.54 (br.s, 1H), 8.66 (br.s, 1H), 8.78 (br.s, 3H), 11.43 (br.s, 1H)
  • Beispiel 24: (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O
    Figure 01330001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 95 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (610 mg) und 4 N Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O (330 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 260°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +3,8 (c = 1,0, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.50 (s, 3H), 2.67 (br.s, 1H), 2.78 (br.s, 1H), 3.60–3.80 (m, 2H), 4.84 (br.s, 1H), 7.85–7.95 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.55 (br.s, 2H), 9.10 (br.s, 3H), 11.58 (br.s, 1H)
  • Beispiel 25: (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HBr·3H2O
    Figure 01330002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 13 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 100 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-methyl-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (400 mg) und 30% Bromwasserstoffsäure-Essigsäurelösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HBr·3H2O (298 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 240°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.50 (s, 3H), 2.55–2.65 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.75 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.90 (br.s, 1H), 7.11 (br.s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (br.s, 1H), 8.42 (br.s, 1H), 8.72 (br.s, 3H), 11.46 (br.s, 1H), 12.54 (br.s, 1H)
  • Beispiel 26: 4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1/3H2O
    Figure 01340001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 106 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (250 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (15 ml) das angestrebte 4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1/3H2O (157 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 270°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.19 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.10–3.15 (m, 1H), 3.30 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 4.62 (br.s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.90 (br.s, 3H), 12.07 (s, 1H)
  • Beispiel 27: 4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl
    Figure 01340002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 108 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (180 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte 4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl (109 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.60–2.70 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.78 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 3.98 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 4.89 (br.s, 1H), 8.16 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.20 (br.s, 3H), 12.22 (s, 1H)
  • Beispiel 28: (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl
    Figure 01350001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 114 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (300 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl (174 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 270°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –42,3 (c = 0,5, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.20 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.10–3.18 (m, 1H), 3.31 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 4.62 (br.s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.95 (br.s, 3H), 12.10 (s, 1H)
  • Beispiel 29: (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl
    Figure 01360001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 116 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (270 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl (156 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +11,3 (c = 0,5, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.60–2.70 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.80 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 3.97 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 4.89 (br.s, 1H), 8.15 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6 Hz, 2H), 9.17 (br.s, 3H), 12.19 (s, 1H)
  • Beispiel 30: (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl
    Figure 01360002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 117 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (250 mg) und 4 N Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl (111 mg) als gelber, amorpher Feststoff erhalten; Schmelzpunkt: > 240°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.15–2.25 (m, 1H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.10–3.20 (m, 1H), 3.29 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 4.64 (br.s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.49 (br.s, 2H), 8.70–8.90 (m, 4H), 11.41 (br.s, 1H)
  • Beispiel 31: (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl
    Figure 01370001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 118 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(1-triphenylmethylpyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (159 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl (54,8 mg) als gelber, amorpher Feststoff erhalten; Schmelzpunkt: > 250°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.60–2.90 (m, 2H), 3.78 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 3.99 (br.t, J = 10 Hz, 1H), 4.91 (br.s, 1H), 7.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.54 (br.s, 2H), 9.19 (br.s, 4H), 11.72 (br.s, 1H)
  • Beispiel 32: (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HBr·3/2H2O
    Figure 01370002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 13 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 123 erhaltenem (S)-4-(Benzyloxycarbonylamino)-6-chlor-1,1-dioxy-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid (130 mg) und 30% Bromwasserstoffsäure-Essigsäurelösung (15 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HBr·3/2H2O als farbloser, amorpher Feststoff erhalten; Schmelzpunkt: > 240°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.57–2.67 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.75–3.90 (m, 2H), 4.95 (br.s, 1H), 7.03 (br.s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.08–8.20 (m, 1H), 8.27 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.72 (br.s, 3H), 11.53 (br.s, 1H), 12.50 (br.s, 1H)
  • Beispiel 33: 4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O
    Figure 01380001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 129 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (350 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte 4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O (296 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 220°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.20–2.30 (m, 1H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.15–3.25 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.61 (br.s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 8.22 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.94 (br.s, 3H), 11.55 (s, 1H)
  • Beispiel 34: 4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O
    Figure 01390001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 131 erhaltenem 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (130 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (10 ml) das angestrebte 4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O (76 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 240°C (Zersetzung).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.60–2.70 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.70 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 3.85 (br.t, J = 11 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.86 (br.s, 1H), 7.85 (br.s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 7 Hz, 2H), 9.15 (br.s, 3H), 11.66 (br.s, 1H)
  • Beispiel 35: (S)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O
    Figure 01390002
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 137 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (250 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (20 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid·2HCl·1H2O (197 mg) als blaßgelbe Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 220°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = –16,5 (c = 0,5, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.20–2.30 (m, 1H), 2.40–2.50 (m, 1H), 3.00–3.10 (m, 1H), 3.20–3.30 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.59 (br.s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.64 (br.s, 1H), 8.21 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.99 (br.s, 3H), 11.58 (br.s, 1H)
  • Beispiel 36: (S)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O
    Figure 01400001
  • Durch ein ähnliches Reaktionsverfahren wie bei Beispiel 10 wurde durch Verwenden von in Ausgangsmaterial-Synthesebeispiel 139 erhaltenem (S)-4-(tert-Butoxycarbonylamino)-6-methoxy-1,1-dioxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid (130 mg) und 4 N Salzsäure-Dioxanlösung (10 ml) das angestrebte (S)-4-Amino-6-methoxy-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carbonsäureamid-1,1-dioxid·2HCl·2H2O (88 mg) als farblose Kristalle erhalten; Schmelzpunkt: > 240°C (Zersetzung), optische Drehung [α] 23 / D = +23,3 (c = 0,5, H2O).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)
    δ = 2.60–2.70 (m, 1H), 2.70–2.80 (m, 1H), 3.69 (br.t, J = 12 Hz, 1H), 3.85 (br.t, J = 12 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.85 (br, s, 1H), 7.84 (br.s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 6 Hz, 2H), 9.12 (br.s, 3H), 11.64 (br.s, 1H) Formulierungsbeispiel 1: Tabletten
    erfinderische Verbindung 10,0 mg
    Lactose 50,0 mg
    Maisstärke 20,0 mg
    kristalline Cellulose 29,7 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 5,0 mg
    Talk 5,0 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Die erfinderische Verbindung, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gemischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und zur Granulierung durch ein 20-Mesh-Sieb geführt. Nach 2 h Trocknen bei 50°C wurde das Granulat durch ein 24-Mesh-Sieb geführt und Talk und Magnesiumstearat wurden zugefügt. Mittels eines Stempels eines Durchmessers von 7 mm wurden 120 mg je Tablette wiegende Tabletten hergestellt. Formulierungsbeispiel 2: Tabletten
    erfinderische Verbindung 10,0 mg
    Lactose 70,0 mg
    Maisstärke 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon K30 2,0 mg
    Talk 2,7 mg
    Magnesiumstearat 0,3 mg
    120,0 mg
  • Die erfinderische Verbindung, Lactose und Maisstärke wurden gemischt, mit Polyvinylpyrrolidon-K30-Pastenlösung geknetet und zur Granulierung durch ein 20-Mesh-Sieb geführt. Nach 2 h Trocknen bei 50°C wurde das Granulat durch ein 24-Mesh-Sieb geführt und Talk und Magnesiumstearat wurden zugemischt. Das Gemisch wurde unter Ergeben 120 mg wiegender Kapseln in Hartkapseln (Nr.4) gefüllt.
  • Die pharmakologische Wirkung des Pharmazeutikums der vorliegenden Erfindung wird im Folgenden durch Versuchsbeispiele erläutert.
  • Versuchsbeispiel 1: Rho-Kinasehemmaktivität (Hemmung von Rho-Kinase aus der Brustaorta des Rinds)
  • Die Rho-Kinase wurde aus der Brustaorta des Rinds durch Teilreinigung wie im Folgenden hergestellt. Die Arterie wurde zerkleinert und mit der 9fachen Menge 50 mM Trishydroxymethylaminomethan (Tris) (pH = 7,4), 1 mM Dithiothreit, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 100 μM p-Amidinophenylmethylsulfonylfluorid, 5 μM E-64,5 μM Leupeptin und 5 μM Pepstatin A homogenisiert. Das Homogenisat wurde unter Ergeben eines Überstandes zentrifugiert (10000 × g, 30 Minuten). Der Überstand wurde auf eine Hydroxyapatitsäule absorbiert. Die Säule wurde mit 0,2 M Phosphatpuffer (pH = 6,8) gewaschen. Das Standardprodukt aus Rho-Kinase wurde mit 0,4 M Phosphatpuffer (pH = 6,8) eluiert. Die Rho-Kinase wurde wie folgt bestimmt.
  • Ein 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 50 μg/ml Histon, 10 μM GTPγS, 100 μg/ml Rho, 2 μM [32P]ATP, die vorstehend hergestellte Rho-Kinase (3 μl) und die Testverbindung enthaltendes Reaktionsgemisch (Gesamtmenge 50 μl) wurde 5 Minuten bei 30°C umgesetzt. Die Reaktion wurde durch den Zusatz von 25%iger Trichloressigsäurelösung (TCA) (1 ml) beendet und man ließ das Gemisch 30 Minuten bei 4°C stehen. Anschließend wurde das Gemisch durch ein Membranfilter (Typ HAWP, Millipore) filtriert und die Radioaktivität auf dem Filter wurde auf einem Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Die Hemmaktivität der Testverbindung wurde aus der folgenden Formel auf der Grundlage des Vergleichs der Radioaktivität mit der Probe ohne die Testverbindung (Kontrolle) berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.
  • Figure 01420001
  • Versuchsbeispiel 2: Rho-Kinasehemmaktivität (Hemmaktivität auf humane Rho-Kinase)
  • Humane Rho-Kinase wurde wie folgt hergestellt. Unter Verwenden der folgenden Primer, die auf der Grundlage der von Ishazaki et al. (T. Ishazaki et al., EMBO J. 15, 1885–1893, 1996) mitgeteilten humanen ROCK-1-cDNA-Sequenz und humaner Plazenta-cDNA (Clontech, Charge 7030086) als Matrize hergestellt worden war, wurde die PCR-Amplifikation durchgeführt.
  • Primer Nr.1:
    Figure 01420002
  • Primer Nr.2:
    Figure 01420003
  • Das amplifizierte DNA-Fragment wurde mit SacI und NotI verdaut und in die SacI/NotI-Stelle eines im Handel erhältlichen Vektors zur Insektenzellenexpression, pBAC-1 (Novagenn), inseriert, wodurch ein humaner ROCK-1-Proteinexpressionsvektor voller Länger hergestellt wurde. Zur Herstellung eines Vektors, der die Kinasedomäne (1 bis 477 Aminosäuren) des ROCK-1-Proteins exprimiert, wurde der Proteinexpressionsvektor voller Länge mit XbaI/XhoI unter Entfernen der C-terminalen Region der humanen ROCK-1-cDNA verdaut und ein mit einem Quadrat in 1 umschlossener DNA-Linker wurde darin inseriert und behandelt, wodurch ein Vektor, der die humane ROCK-1-Kinasedomäne (1 bis 477 Aminosäuren) mit der an den C-Terminus angefügten His-Tag-Sequenz von 1 exprimiert, hergestellt wurde.
  • Der vorstehend hergestellte Kinasedomäne-Expressionsvektor wurde zum Herstellen eines rekombinanten Baculovirus zur Kinasedomänenexpression unter Verwenden von BacVector-1000 Transfection Kits (Novagen) verwendet. Zur Expression eines Proteins wurden Sf9-Zellen so mit einem rekombinanten Virus infiziert, daß MOI = 10, und in einem im Handel erhältlichen Medium (Sf-900II SEM + 5% FEBS + Penicillin-Streptomycin, GIBCO BRL) 3 Tage bei 28°C inkubiert.
  • Nach der Inkubation wurden die Zellen durch Zentrifugentrennung isoliert, in einem Lysispuffer (20 mM Tris-Cl, pH = 8,0, 0,5 mM DTT, 0,1% Triton X-100, 300 mM NaCl, 2 mM Imidazol, 0,5 mM EDTA, 1 mM Benzamidin, 1 μg/Leupeptin, 1 μg/ml Pepstatin A, 1 μg/ml Aprotinin, 0,1 mM PMSF) homogenisiert und der Zentrifugentrennung unter Ergeben eines Überstandes unterzogen. Das exprimierte Protein wurde aus dem Überstand mittels einer Ni-Chelat-Affinitätssäule (Qiagen) unter Verwenden der der C-terminalen Seite des exprimierten Proteins angefügten His-Tag-Sequenz gereinigt.
  • Die humane Rho-Kinasebestimmung wurde wie folgt ausgeführt. Eine mit einem Kunststoffszintillator überzogene 96-Näpfchen-Mikroplatte (Handelsname: Flash Plate, NEN) wurde als Reaktionsgefäß verwendet. Zum Auftragen des als Substrat verwendeten Histons wurden 100 μl Histon enthaltende (Histonendkonzentration 2,5 μg/ml) phosphatgepufferte Kochsalzlösung zugesetzt und man ließ das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung in der Platte wurde verworfen und 300 μl 0,01% Rinderserumalbumin enthaltende phosphatgepufferte Kochsalzlösung wurden zugesetzt und verworfen. Dies wurde drei Mal wieder holt.
  • Man ließ ein 20 mM (N-Morpholino)propansulfonsäure-NaOH (pH 7,2), 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin, 5 mM Dithiothreit, 10 mM β-Glycerophosphorsäure, 50 μM Natriumvanadat, 10 mM Magnesiumchlorid, 1 μM [32P]ATP, durch das vorstehend angeführte Verfahren hergestellte Rho-Kinase und die Testverbindung enthaltendes Reaktionsgemisch (Gesamtmenge 100 μl) 20 min bei Raumtemperatur reagieren. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 0,7% Phosphorsäurelösung (100 μl) abgebrochen und die Platte wurde drei Mal gewaschen. Anschließend wurde die in das Substrat eingebaute Radioaktivität mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen. Die Hemmaktivität (% Hemmung) der Testverbindung wurde aus der folgenden Formel berechnet, worin die Prozent Hemmung, als keine Testverbindung zugesetzt worden war, 0% war und die Prozent Hemmung, als das Enzym nicht zugeführt worden war, 100% war. Außerdem wurde der IC50-Wert unter Verwenden von 4 oder 5 Punkten mit den dazwischenliegenden 50% Hemmung der erhaltenen Prozent Enzymhemmung durch nichtlineare Regression (Rechenformel 1) bestimmt. Prozent Hemmung (%)= {1 – (Testwert der Verbindung – Testwert ohne Enzymzusatz)/(Testwert ohne Enzymhemmer – Testwert ohne Enzym)} × 100
  • Tabelle 1
    Figure 01440001
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Ergebnisse der vorstehend angeführten pharmakologischen Tests haben gezeigt, daß die Verbindung der Formel (I) eine überlegene Rho-Kinase-Hemmwirkung aufweist. Daher ist die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, ein Isomer davon und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als ein Krebsbekämpfungsmedikament, ein Krebsmetastasen unterdrückendes Mittel, ein die Angiogenese unterdrückendes Mittel, ein Antihypertonikum, ein Medikament gegen pulmonalen Hochdruck, ein Medikament gegen Angina pectoris, ein Mittel zur Unterdrückung der zerebrovaskulären Kontraktion, ein Antiasthmatikum, ein den periphären Kreislauf verbesserndes Medikament, ein Mittel zur Verhinderung einer Frühgeburt, ein Medikament gegen Arteriosklerose, ein Angiostenose unterdrückendes Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein Analgetikum, ein Immunosuppressivum, ein Autoimmunstörungen unterdrückendes Mittel, ein Medikament gegen AIDS, ein Inhibitor der Befruchtung und der Implantation eines befruchteten Eis, ein die Knochenbildung förderndes Mittel, ein Knochenresorptionsinhibitor, ein Retinopathietherapeutikum, ein Glaukomtherapeutikum, ein Nervenaxone regenerierendes Medikament, ein die Gehirnfunktion verbesserndes Medikament, ein Mittel zur Verhütung einer Zellinfektion des Verdauungstrakts, ein Mittel zur Unterdrückung einer Fibrose verschiedener Organe, ein Therapeutikum von Erektionsstörungen und ein Mittel zur Prophylaxe oder Therapie von Ischämie-Reperfusionsverletzungen brauchbar.
  • Diese Anmeldung beruht auf der in Japan eingereichten Patentanmeldung Nr. 2000-074764, deren Inhalt hiermit durch Verweis inbegriffen ist. SEQUENZLISTE FREITEXT
    Sequenzliste SEQ ID Nr. 1: um als Primer für die PCR zu dienen konzipiertes Oligonukleotid
    Sequenzliste SEQ ID Nr. 2: um als Primer für die PCR zu dienen konzipiertes Oligonukleotid
    Sequenzliste SEQ ID Nr. 3: DNA-Sequenz eines Teils des Expressionsvektors der humanen ROCK-1-Kinasedomäne mit einer an den C-Terminus angefügten His-Tag-Sequenz
    Sequenzliste SEQ ID Nr. 4: zur DNA-Sequenz der Sequenzliste SEQ ID Nr. 3 komplementärer Strang
    Sequenzliste SEQ ID Nr. 5: Aminosäuresequenz eines Teils des Expressionsvektors der humanen ROCK-1-Kinasedomäne mit einer an den C-Terminus angefügten His-Tag-Sequenz

Claims (11)

  1. Amidverbindung der Formel
    Figure 01460001
    wobei R1 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Aralkyl, ein aus der aus einem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe ausgewähltes Acyl, Benzoyl und Phenylalkanoyl, wobei der Alkanoylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Carbamoyl, das durch das Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, ein Alkylsulfon mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, ein Amino gegebenenfalls mit Substituenten, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl, Cyan oder Phenyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist; R2 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder ein Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine Gruppe, die durch die Formel (II)
    Figure 01470001
    veranschaulicht ist, ist, wobei in der Formel (II) R3 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Amino ist, das gegebenenfalls Substituenten hat, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und R4 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, Phenyl, Nitro oder Cyan ist, oder R3 und R4 miteinander verbunden sein können, wodurch ein heterocyclischer Ring gebildet wird, der aus der aus Imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, Oxazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyridin-2-yl, 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl, 1,3-Oxazolin-2-yl, 1,3-Thiazolin-2-yl und Benzoimidazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl und Benzoxazol-2-yl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, der Substituenten haben kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen, einem Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einem Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Phenyl und einem Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X CH2, O, S, SO2 oder NR7 ist, wobei R7 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl, das aus der aus Benzyl, 1-Phenylethyl und 2-Phenylethyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, ein Haloalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Acyl, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzoyl und einem Phenylalkanoyl, wobei der Alkanoylrest 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist, und Y eine Gruppe der Formel (III), (IV), (V) oder (VI) ist:
    Figure 01480001
    wobei in den Formeln (III), (IV), (V) und (VI) R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkyl, wobei der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, Nitro, ein Amino, das gegebenenfalls Substituenten hat, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl oder Cyan bestehenden Gruppe ausgewählt sind, sind, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Amidverbindung nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) R1 Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, ein Amino, das gegebenenfalls Substituenten hat, die aus der aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl oder Cyan bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist, R2 Wasserstoff ist, a eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, X CH2, S, O oder SO2 ist und Y eine Gruppe der Formel (III), (IV) oder (V) ist, wobei R5 und R6 in den Formeln (III), (IV) und (V) gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Halogen, Hydroxyl, ein Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, ein Amino, das gegebenenfalls Substituenten hat, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl oder Cyan, sind, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Amidverbindung nach Anspruch 2, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-N-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid und (S)-4-Amino-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Amidverbindung nach Anspruch 2, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-6-methyl-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-6-chlor-N-(4-pyridyl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl) thiochroman-7-carboxamid, (S)-4-Amino-8-methyl-N-(4-pyridyl)thiochrotnane-7-carboxamid-1,1-dioxid, (S)-4-Amino-6-methyl-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid und (S)-4-Amino-6-chlor-N-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)thiochroman-7-carboxamid-1,1-dioxid, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Pharmazeutikum, umfassend die Amidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Amidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  7. Pharmazeutikum nach Anspruch 5, wobei das Pharmazeutikum wenigstens ein Element ist, das aus der aus einem Krebsbekämpfungsmedikament, einem Krebsmetasthasen unterdrückenden Mittel, einem die Angiogenese unterdrückenden Mittel, einem Antihypertonikum, einem Medikament gegen pulmonalen Hochdruck, einem Medikament gegen Angina pectoris, einem Mittel zur Unterdrückung der zerebrovaskulären Kontraktion, einem Antiasthmatikum, einem den periphären Kreislauf verbessernden Medikament, einem Mittel zur Verhinderung einer Frühgeburt, einem Medikament gegen Arteriosklerose, einem Angiostenose unterdrückenden Mittel, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Analgetikum, einem Immunosuppressivum, einem Autoimmunstörungen unterdrückenden Mittel, einem Medikament gegen AIDS, einem Inhibitor der Befruchtung und der Implantation eines befruchteten Eis, einem die Knochenbildung fördernden Mittel, einem Knochenresorptionsinhibitor, einem Retinopathietherapeutikum, einem Glaukomtherapeutikum, einem Nervenaxone regenerierenden Medikament, einem die Gehirnfunktion verbessernden Medikament, einem Mittel zur Verhütung einer Zellinfektion des Verdauungstrakts, einem Mittel zur Unterdrückung einer Fibrose verschiedener Organe, einem Therapeutikum von Erektionsstörungen und einem Mittel zur Pro phylaxe oder Therapie von Ischämie-Reperfusionsverletzungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  8. Inhibitor der Rho-Kinase, umfassend die Amidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Therapeutikum für eine Krankheit, an der Rho-Kinase beteiligt ist, umfassend die Amidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Reagens, umfassend die Amidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Diagnostikum, umfassend die Amidverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ein geometrisches Isomer davon oder ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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