DE69533214T2 - 2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme - Google Patents

2,3-Dihydro-1H-isoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hemmer der Serotoninwiederaufnahme Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2,3-Dihydro-1H-isoindol-Derivate, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf deren Verwendung als Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt 2,3-Dihydro-1H-isoindol-Derivate der Formel (I)
    Figure 00010001
    bereit, worin
    R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)alkyl, -(CH2)nNR6R7 steht, R2 Wasserstoff oder OR9 bedeutet;
    oder R1 und R2 zusammengenommen werden können, um eine Carbonylgruppe auszubilden; oder
    Figure 00010002
    R3 Wasserstoff darstellt und R4 Wasserstoff oder OR9 bedeutet;
    oder R3 und R4 zusammengenommen werden können, um eine Carbonylgruppe auszubilden;
    R5 für
    Figure 00010003
    steht,
    R6 (C1-C6)Alkyl, Aryl (C1-C6)alkyl bedeutet;
    R7 (C1-C6)Alkyl, Aryl (C1-C6)alkyl darstellt;
    R8 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder Aryl(C1-C6)alkyl ist;
    R9 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    R10 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl darstellt;
    R11 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist;
    X für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder Cyano steht;
    Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder Cyano bedeutet;
    m 0, 1 oder 2 beträgt;
    n 3 oder 4 beträgt;
    p 2, 3 oder 4 beträgt;
    mit den folgenden Maßgaben:
    wenn R1 und R2 Wasserstoff sind und R5 für 4-Pyridyl steht, können R3 und R4 zusammengenommen keine Carbonylgruppe sein; und
    wenn R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 4-Pyridyl darstellt, können R1 und R2 zusammengenommen keine Carbonylgruppe sein; und
    wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R5 für 4-Pyridyl steht, können R2 und R4 nicht OH darstellen; und
    wenn R3 und R4 zusammengenommen eine Carbonylgruppe ausbilden, R2 OH bedeutet und R5 4-Pyridyl darstellt, kann R1 nicht C6H5 sein;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz hiervon, oder wenn zutreffend, ein geometrisches oder optisches Isomer, oder ein racemisches Gemisch hiervon.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen und auf ein Verfahren zur Verwendung der Verbindungen als Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren nützlich und können als solche für die Behandlung von Depression, obsessiv-kompulsiven Störungen (OCD), Stottern und Trichotillomanie nützlich sein.
  • Soweit nicht anderes angeführt oder angegeben, sollen die folgenden Definitionen in der gesamten Beschreibung und den angeschlossenen Ansprüchen zutreffen.
  • Der Ausdruck (C1-C6)Alkyl soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl und ein geradkettiges und verzweigtkettiges Pentyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck Halogen soll Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeuten.
  • Der Ausdruck Aryl soll eine Phenylgruppe bedeuten, welche mit 0, 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wovon jeder unabhängig (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist.
  • In der gesamten Beschreibung und den angeschlossenen Ansprüchen soll eine angeführte chemische Formel oder ein solcher Name alle Steroisomeren und optischen Isomeren umfassen, wenn derartige Isomeren existieren.
  • Zusätzlich soll eine gegebene chemische Formel oder ein solcher Name die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze hiervon umfassen.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin
    R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Aryl, Aryl(C1-C6)Alkyl oder -(CH2)nNR6R7 steht; worin R6 und R7 (C1-C6)Alkyl sind und n 3 beträgt;
    R2 Wasserstoff oder OR9 darstellt, worin R9 Wasserstoff ist;
    oder R1 und R2 zusammengenommen
    Figure 00040001
    ausbilden,
    R3 Wasserstoff darstellt oder
    R4 Wasserstoff oder OR9 ist, worin R9 Wasserstoff bedeutet; oder
    R3 und R4 zusammengenommen eine Carbonylgruppe ausbilden;
    R5 für
    Figure 00040002
    steht; worin Y Halogen bedeutet und m 1 beträgt; oder R5 für
    Figure 00040003
    steht, worin R8 Aryl (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
    R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl oder -(CH2)nNR6R7 steht, worin R6 und R7 (C1-C6)Alkyl sind, n 3 beträgt;
    R2 Wasserstoff oder OR9 darstellt, worin R9 Wasserstoff ist;
    oder R1 und R2 zusammen
    Figure 00040004
    ausbilden;
    R3 Wasserstoff bedeutet;
    R4 Wasserstoff oder OR9 darstellt, worin R9 Wasserstoff ist; oder
    R3 und R4 zusammengenommen eine Carbonylgruppe ausbilden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden auf die folgende Weise hergestellt. Die Substituenten X, Y, R1 bis R10, m und n sind wie vorstehend definiert, sofern nicht anders angegeben.
  • HERSTELLUNG
  • Syntheseweg A
  • Um die Verbindungen der Formel I herzustellen, worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, wird ein 2,3-Dihydro-1H-isoindol der Formel
    Figure 00050001
    mit einem 4-Chlor-substituierten-Pyridinhydrochlorid umgesetzt, um die Verbindung Ia der Formel
    Figure 00050002
    zu erhalten, worin (Y)m durch den Substituenten am 4-Chlorpyridinhydrochlorid bestimmt wird. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon bei einer Temperatur von etwa 90 bis 150°C während 1 bis 8 Stunden.
  • 2,3-Dihydro-1H-isoindol ist in der Literatur bekannt und kann wie in Organic Synthesis, Sammelband V, S. 406 und S. 1065, beschrieben, hergestellt werden.
  • Syntheseweg B
  • Um Verbindungen der Formel I herzustellen, worin R1, R2, R3 und R4 eine andere Bedeutung als Halogen besitzen, wird eine Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    mit einem primären Amin der Formel
    Figure 00060002
    oder H2N(CH2)7NR6R7 umgesetzt um Verbindungen der Formel II
    Figure 00060003
    zu liefern.
  • Die Verbindung II, worin R5 für
    Figure 00060004
    steht, ist in der Technik bekannt und in J. Het. Chem., 16, 645 (1979), beschrieben.
  • Die Verbindung II kann mit einem (C1-C6)Alkylmagnesiumhalogenid umgesetzt werden, um die Verbindung III der Formel
    Figure 00060005
    zu liefern, worin R für (C1-C6)Alkyl steht. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40°C während 0,5 bis 24 Stunden.
  • Die Verbindung III (R ≠ H) kann ferner durch Behandeln derselben mit Phosphorpentoxid oder anderen Dehydratisierungsmitteln umgesetzt werden, um die Verbindung IV der Formel
    Figure 00070001
    herzustellen, worin A für
    Figure 00070002
    steht. Stereoisomere dieser Verbindung können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt und getrennt werden.
  • In alternativer Weise kann die Verbindung III mit Lithiumaluminiumhydrid oder anderen geeigneten reduzierenden Mitteln in Gegenwart eines Katalysators wie AlCl3 reduziert werden, um Verbindungen der Formel I herzustellen, worin R1, R2, R3 und R4 durch die Ausgangsgruppe an der Precursorverbindung bestimmt werden. Beispielsweise wird die reduzierte Endverbindung Dimethylaminopropyl als R1 besitzen, wenn R3 und R4 zusammen eine Carbonylgruppe ausbilden und R2 für OH steht und R1 Dimethylaminopropyl ist. Diese Reaktionen werden typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40°C während 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt. Es ist erforderlich, das Reaktionsgemisch während einer Dauer von 20 Minuten bis 2 Stunden zu rühren, bevor es mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl oder einer anderen geeigneten Säure versetzt wird.
  • Um Verbindungen der Formel I herzustellen, worin einer der Reste von R1, R2, R3 oder R4 Phenyl ist, wird eine Verbindung III, worin R Phenyl ist, wie zuvor gezeigt reduziert, um die Verbindung V der Formel
    Figure 00080001
    zu liefern. Die Verbindung V wird daraufhin folgend mit Trifluoressigsäure, gefolgt von einem reduzierenden Mittel wie Triethylsilan behandelt, um die OH-Gruppe zu entfernen. Diese Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan unter Rühren durchgeführt.
  • Die Verbindung IV kann ferner durch eine katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators reduziert werden, um die Verbindung VI der Formel
    Figure 00080002
    zu erhalten, worin R1 für (C1-C6)Alkyl, Aryl oder Aryl(C1-C6)alkyl steht. Edelmetallkatalysatoren, welche für diese Reaktion nützlich sind, umfassen Palladium, Platin oder Rhodium, wobei Palladium die bevorzugte Wahl ist. Der Edelmetallkatalysator kann in der Form des Metalls auf einer inerten Oberfläche wie Kohlenstoff als Träger oder als Oxidsalz vorliegen. Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Ethanol in einem Schüttelgefäß bei etwa 25 bis 50°C während 5 bis 10 Stunden.
  • Die Verbindung VI kann ferner umgesetzt werden, um die Carbonylgruppe zu einer OH-Gruppe zu reduzieren, indem sie mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt wird. Die OH-Gruppe kann wie zuvor beschrieben, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Triethylsilan entfernt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können aufgrund ihrer Fähigkeit, die Wiederaufnahme von Serotonin zu inhibieren, zur Behandlung von Depression und/oder OCD nützlich sein. Dies wird im folgenden Assay gezeigt.
  • [3H]-Serotonin-Aufnahme in Ratten-Gesamthirn und Hypothalamussynaptosomen
  • Einige Forscher haben vorgeschlagen, daß Patienten mit einer serotonergen Hypofunktion eine biochemische Subgruppe von depressiven Patienten umfassen. Andere behaupten, daß die veränderte serotonerge Funktion die Veränderung bestimmt, die mit einer obsessiv-kompulsiven Störung verbunden ist.
  • Diese Aktivität wird in einem Assay bestimmt, welches die [3H]-Serotonin-Aufnahme in Ratten-Gesamthirn und Hypothalamussynaptosomen mißt. Das nachstehend beschriebene Assay wird als biochemischer Screen für potentielle Antidepressiva verwendet, welche die Serotonin-Aufnahme (5-Hydroxytryptamin (5HT)-Aufnahme) blockieren.
  • Der [3H]-5HT-Transport wurde in zentralem Nervensystemgewebe charakterisiert und es wurde festgestellt, daß dieser sättigbar, Natrium- und Temperatur-abhängig ist, und durch Ouabain, metabolische Inhibitoren, Tryptaminanaloga und tricyclische Antidepressiva inhibiert wird.
  • Verfahren
  • A. Tiere
  • Männliche CR-Wistar-Ratten (100–125 g)
  • B. Reagenzien
    • 1. Krebs-Henseleit Bicarbonatpuffer, pH 7,4 (KHBB): Man stellt eine 1 Liter Charge her, welche die folgenden Salze enthält.
      Figure 00100001
      Vor der Verwendung setzt man zu 200 ml pro Assay:
      Figure 00100002
      zu. Die Charge wird während 60 Minuten mit 95% O2/5% CO2 belüftet, der pH wird überprüft, um sicherzustellen, daß dieser bei 7,4 ± 0,1 liegt, anschließend wird Rinderserumalbumin (Sigma Kat-Nr. A-7906) 1 mg/ml zugesetzt.
    • 2. Filtrationspuffer: Man stellt eine 4 Liter Charge her, welche die folgenden Salze enthält:
      Figure 00110001
      Man bewahrt diese auf Eis auf.
    • 3. Saccharoselösung: 0,32 M Saccharose, enthaltend 5 mM HEPES und 0,1 mM EDTA; pH auf 7,3 unter Verwendung von Tris-Base.
    • 4. Eine 0,1 mM Ausgangslösung von Serotonincreatinin-SO4 wird in 0,01 N HCl hergestellt. Diese wird verwendet, um die spezifische Aktivität des radioaktiv markierten 5HT zu verdünnen.
    • 5. 5-[1,2-3H(N)]-Hydroxytryptamincreatininsulfat (Serotonin), spezifische Aktivität 20–30 Ci/mMol, wird verwendet. Die gewünschte Endkonzentration von [3H]-5HT im Assay ist 50 nM. Der Verdünnungsfaktor ist 0,8. Das KHBB wird hergestellt, um 62,5 nM [3H]-5HT zu enthalten. Man setzt zu 100 ml KHBB
      A) 56,1 μl von 0,1 mM 5HT = 56,1 nM
      B) 0,64 nMol von [3H]-5HT = 6,4 nM
      62,5 nM
      zu.
    • 6. Für die meisten Assays wird eine 0,5 mM Ausgangslösung der Testverbindung ursprünglich in etwa 10 μl Eisessigsäure, 100 μl DMSO oder 10 μl des Umkristallisationslösungsmittels hergestellt, wozu ungefähr 10 ml distilliertes Wasser zugesetzt werden. Die Verbindungen werden anfänglich im Duplikat bei 3 Konzentrationen (10–8, 10–7 und 10–6 M), hergestellt in Wasser, gescreent. Für jene Verbindungen, welche eine Aktivität bei ≤ 10–7 im ursprünglichen Screen zeigen, werden die EC50-Werte von 7 Konzentrationen ermittelt: 10–9 bis 10–6. Höhere und niedrigere Konzentrationsbereiche können verwendet werden, in Abhängigkeit von der Potenz der Verbindung. Um Konsistenz sicherzustellen, wird der Standard Chlomipramin mit jedem Assay mitlaufen gelassen.
  • C. Gewebepräparation
  • Die Percoll-Methode zur Darstellung von Synaptosomen wurde von Nagy, A., Delgado-Escueta, A. V. J., Neurochem. 43, 1114 (1984), und Dunkley, P. R., Jarvie, R. E., Heath, J. W., Kidd, G. J., Rostas, J. A. P. Brain Research 372, 115 (1986), modifiziert. Männliche Wistar-Ratten werden geköpft und das Gehirn wird schnell entfernt. Das gesamte Gehirn (minus dem Cerebellum) wird abgewogen und in 15 Volumina eiskalter Saccharoselösung homogenisiert, wobei ein Potter-Elvejhem-Homogenisator verwendet wird. Die folgenden Schritte werden auf Eis durchgeführt. Die Homogenisierung sollte mit 4–5 Aufwärts- und Abwärtsbewegungen bei mittleren Geschwindigkeiten (Einstellung 4,5 bis 5) erfolgen, um die Lysis der Synaptosomen zu minimieren. Das Homogenisat wird bei 1000 g (3000 UpM, Sorvall SS-34 Rotor) während 10 Minuten bei 0–4°C zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und ungefähr 10 ml pro Röhrchen werden sorgfältig auf einen diskontinuierlichen Percoll (Sigma Kat.-Nr. P-1644) Gradienten geschichtet: 21% Percoll in Saccharoselösung am Boden (15 ml pro Röhrchen) und 10% Percoll in der Mitte (10 ml; gefärbt mit einigen Tropfen Phenolrot zur Sichtbarmachung).
  • Die Percoll-Gradientenröhrchen werden vorsichtig in einen Beckman SW-28 Rotor mit schwingendem Korb gestellt und in einer Beckman XL90-Ultrazentrifuge unter Verwendung des folgenden Programms zentrifugiert: Geschwindigkeit 11.000 UpM (15.000 g) während 30 Minuten bei 4°C; langsame Beschleunigung und Bremsung (Beschleunigungseinstellung 9; Bremsungseinstellung 3). Die Röhrchen werden vorsichtig entfernt und die obere Schicht und der obere Teil der mittleren (roten) Schicht werden unter Verwendung einer Pasteurpipette verworfen. Die Synaptosome befinden sich im weißen flauschigen Band an der Grenzfläche zwischen der 10% und der 21% Percoll-Schicht. Dieses wird vorsichtig entfernt, in ein Zentrifugenröhrchen übergeführt, mit KHBB verdünnt und bei 21.000 g (13.000 UpM, Sorvall SS-34 Rotor) zentrifugiert. Das Pellet (Synaptosome) wird in KHBB (10 Volumina pro Gramm Originalgehirn-Feuchtgewicht; 1 Gehirn minus Cerebellum wiegt ungefähr 1,2 g; 2,5 Gehirne werden für ein typisches Assay verwendet) resuspendiert. D. Assay
    800 μl KHBB mit [3H]-5HT
    20 μl Träger oder geeignetes Arzneimittel
    200 μl Gewebesuspensionskonzentration
  • 200 μl der Gewebesuspension werden (zu einem Zeitpunkt) zu jedem der 24 Röhrchen auf Eis zugesetzt, welche 20 μl des Trägern oder des Arzneimittels enthalten. Drei Minuten später werden 800 μl KHBB, enthaltend [3H]-5HT, zugesetzt und die Röhrchen werden gewirbelt. Die Vorrichtung, welche die 24 Röhrchen enthält, wird aus dem Eisbad in ein Wasserbad von 37°C übergeführt. Die Röhrchen werden während 5 Minuten unter 95% O2/5% CO2 inkubiert. Die Aufnahme wird durch Filtration durch GF/B Filterstreifen unter Verwendung eines Brandel-Zellenerntegerätes beendet (die Filterstreifen werden in eiskaltem Filtrationspuffer vorgetränkt). Die Röhrchen werden einmal mit 5 ml eiskaltem Filtrationspuffer gewaschen. Die Filterscheiben werden in Scintillationsphiolen gestellt, zu welchen 10 ml Scintillationsflüssigkeit (EcoScint) zugesetzt werden. Die Filter werden über Nacht stehengelassen, bevor sie gezählt werden.
  • Für jedes Assay werden jeweils 3 Röhrchen mit 20 μl Träger bei sowohl 37°C als auch 0°C inkubiert. Die aktive Aufnahme ist die Differenz zwischen den cpm, welche bei 37°C und bei 0°C aufgenommen werden. Die Prozent Inhibierung bei jeder Konzentration sind der Mittelwert von zwei Bestimmungen. Die IC50-Werte werden aus der Log Probit-Analyse unter Verwendung von Nr. 46 Litchfield und Wilcoxon I: Vertrauensgrenzen des IC50-Pharmacologic Calculation System – Version 4.0 erhalten.
    Verbindung 5-HT-Aufnahme IC50 (μM)
    2,3-Dihydro-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat 0,88
    2,3-Dihydro-1-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolfumarat 0,736
    2,3-Dihydro-1-propyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat 0,725
    2,3-Dihydro-1-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat 1,14
    2,3-Dihydro-1-(2-methylpropyl)-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat 0,849
    Standard-Arzneimittel
    Amitriptylin 0,091
    Fluoxetin 0,042
  • Eine Linderung von Depression und/oder OCD wird erzielt, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Verbindungen, welche in vivo Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausbilden, z. B. Bioprecursoren, an einen Patienten verabreicht oder diesem zur Verfügung gestellt werden, welcher einer derartigen Behandlung bedarf, in Form einer wirksamen oralen, parenteralten oder intravenösen Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es wird jedoch klar sein, daß für jeden einzelnen Patienten die spezifischen Dosierungsregime nach den Einzelbedürfnissen und der professionellen Beurteilung der Person, welche die Verabreichung der vorgenannten Verbindung durchführt oder diese überwacht, eingestellt werden sollten. Es wird ferner klar sein, daß die hierin angeführten Dosierungen lediglich exemplarisch sind und in keiner Weise den Rahmen oder die Durchführung der Erfindung einschränken.
  • Wirksame Mengen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder von Verbindungen, welche in vivo Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausbilden, können an einen Patienten durch irgendeine von verschiedenen Methoden, beispielsweise oral wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in der Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, obwohl sie selbst wirksam sind, aus Gründen der Stabilität, der Zweckmäßigkeit der Kristallisation, einer erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht oder bereitgestellt werden.
  • Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Additionssalze umfassen Salze anorganischer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organischer Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
  • Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder die Verbindungen, welche in vivo die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausbilden, können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen sein oder zu Tabletten verpreßt werden. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Exzipientien einverleibt werden und in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblatten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% wirksame Verbindung enthalten oder ausbilden, aber sie können in Abhängigkeit von der jeweiligen Form variiert werden und sie können zweckmäßig von 4% bis etwa 75% des Gewichts der Einheit darstellen. Die Menge an Verbindung, welche in derartigen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist derart, daß eine geeignete Dosierung der wirksamen Verbindung erhalten werden wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden derart hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform von 1,0 bis 300 mg wirksame Verbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u. dgl. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, PrimogelTM, Maisstärke u. dgl.; ein Schmiermitel wie Magnesiumstearat oder Sterotex®; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin, oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma können zugesetzt werden. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen. Tabletten oder Pillen können daher mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den wirksamen Verbindungen, Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser ver schiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Für den Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die wirksamen Verbindungen der Erfindung oder die Verbindungen, welche in vivo die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausbilden, in eine Lösung oder Suspension einverleibt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, sie können aber von 0,5 bis etwa 30 Gew.-% hiervon variiert werden. Die Menge an Verbindung in derartigen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung der wirksamen Verbindung erzielt werden wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden derart hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit 0,5 bis 100 mg wirksame Verbindung enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fette Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie EDTA; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrdosisphiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
  • Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungsformulierungen wie Tabletten, Zäpfchen und Emulsionen sind nachstehend angegeben: PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN TABLETTE
    Bestandteile In jeder Tablette
    wirksamer Bestandteil 300 mg
    Polyvinylpyrrolidon 22,5 mg
    Lactose 61,75 mg
    Alkohol 3A-200 Qualität 4,5 mg
    Stearinsäure 9 mg
    Talk 13,5 mg
    Maisstärke 43,25 mg
  • Man mischt die wirksame Verbindung, Polyvinylpyrrolidon und Lactose und leitet sie durch ein Sieb von 40 Mesh. Man setzt langsam den Alkohol zu und knetet gut. Man siebt die feuchte Masse durch ein Sieb mit 4 Mesh. Man granuliert trocken bei 50°C über Nacht. Man siebt das getrocknete Granulat durch ein Sieb von 20 Mesh. Man siebt die Stearinsäure, Talk und Maisstärke durch ein Sieb von 60 Mesh, bevor sie durch Schleudern mit dem Granulat vermischt werden. Man verpreßt unter Verwendung eines konkaven Standardstempels von 7/16 Inch. 10 Tabletten sollten 4,5 g wiegen. ZÄPFCHEN
    Bestandteile In jedem Zäpfchen
    wirksamer Bestandteil 300 mg
    Glycerin 3000 mg
    gereinigtes Wasser 200 mg
  • Das Glycerin wird in einem geeigneten Behälter auf etwa 120°C erhitzt. Das Arzneimittel wird mit leichtem Rühren im erhitzten Glycerin gelöst, wonach das gereinigte Wasser zugesetzt und damit vermischt wird, und das heiße Gemisch wird sofort in eine geeignete Form geleert. EMULSION
    Bestandteile Menge
    Gelatine Typ A 4 g
    wirksamer Bestandteil 360 mg
    Geschmacksstoff nach Wunsch Alkohol 30 ml
    Öl 250 ml
    gereinigtes Wasser auf 500 ml
  • Man setzt die Gelatine und das Arzneimittel zu etwa 300 ml gereinigtem Wasser hinzu, läßt während einiger Minuten stehen, erhitzt bis die Gelatine gelöst ist, anschließend erhöht man die Temperatur auf etwa 98°C und hält bei dieser Temperatur während etwa 20 Minuten. Man kühlt auf 50°C, setzt den Geschmacksstoff, den Alkohol und ausreichend gereinigtes Wasser hinzu, um 500 ml zu erhalten. Man setzt das Öl hinzu, rührt das Gemisch innig und leitet es durch einen Homogenisator oder eine Kolloidmühle, bis das Öl vollständig und einheitlich dispergiert ist.
  • Beispiele von Verbindungen der Erfindung umfassen:
    2,3-Dihydro-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat;
    2,3-Dihydro-2-(3-fluor-4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat;
    2,3-Dihydro-3-hydroxy-3-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-fumarat;
    2,3-Dihydro-1-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolfumarat;
    2,3-Dihydro-3-hydroxy-3-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat;
    2,3-Dihydro-3-methylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on;
    2,3-Dihydro-3-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat;
    2,3-Dihydro-(E)-3-ethylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat;
    2,3-Dihydro-(Z)-3-ethylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat;
    2,3-Dihydro-3-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat;
    2,3-Dihydro-1-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat;
    2,3-Dihydro-1-propyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat;
    2,3-Dihydro-1-(2-methylpropyl)-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat;
    2,3-Dihydro-1-(dimethylaminopropyl)-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolsesquifumarat;
    2,3-Dihydro-1-hydroxy-1-phenyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol;
    2-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-1-ethyl-1H-isoindoldimaleat; und
    2,3-Dihydro-1-phenyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-maleat.
  • Die folgenden Beispiele dienen Illustrationszwecken und sollen nicht als Einschränkung der hierin beschriebenen Erfindung angesehen werden. Sofern nicht anders angeführt, sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • 2,3-DIHYDRO-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOLMALEAT
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-1H-isoindol (5,87 g) und 4-Chlorpyridinhydrochlorid (8,13 g) in 30 ml N-Methylpyrrolidinon wurde während 2 Stunden bei 130°C erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser geleert und dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit Na2CO3 basisch gestellt und ein Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet. Der Feststoff wurde durch eine Florisil-Säule (5% Methanol/Ethylacetat) geleitet, um 2,78 g eines Feststoffs zu erhalten. Ein 1,60 g Anteil dieses Feststoffs wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,48 g eines Feststoffes, Fp: 223–224°C, zu erhalten. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 1,10 g Kristalle, Fp: 229–230°C (Zers.), zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C13H12N2·C4H4O4: 65,38% C 5,16% H 8,97% N
    gefunden: 65,30% C 5,07% H 8,91% N
  • BEISPIEL 2
  • 2,3-DIHYDRO-2-(3-FLUOR-4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOLMALEAT
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-1H-isoindol (5,27 g) und 4-Chlor-3-fluorpyridinhydrochlorid (8,17 g) in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde während 6 Stunden bei 100°C erhitzt. Die Reaktion wurde in Wasser geleert, mit festem Na2CO3 basisch gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Anteile wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde eingeengt, um ein Öl zu erhalten, welches durch Flashchromatographie (Ethylacetat/DCM) gereingt wurde, um 1,20 g eines Feststoffes, Fp: 124–133°C zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,20 g eines Pulvers, Fp: 204–208°C, zu erhalten. Analyse
    Berechnet für C13H11FN2·C4H4O4: 61,82% C 4,58% H 8,48% N
    gefunden: 61,86% C 4,39% H 8,43% N
  • BEISPIEL 3
  • 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-3-METHYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON-FUMARAT
  • Eine Lösung von 2-(4-Pyridyl)phthalimid (8,08 g) in 250 ml Tetrahydrofuran wurde mit 14,4 ml einer 3,0 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid behandelt. Nach Rühren während 1 Stunde wurde die Reaktion mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Ethylacetat/Wasser verdünnt und die organischen Anteile wurden einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet (gesättigtes NaCl, MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 7,20 g eines Pulvers zu erhalten. Ein 2,1 g Anteil wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und der erhaltene Feststoff wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Fumarsäure behandelt und das Salz wurde aus der Lösung durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,83 g eines Feststoffes, Fp: 213–214°C, zu erhalten. Der Feststoff wurde anschließend aus Ethylacetat/Heptan umkristallisiert, um 1,52 g eines Pulvers zu erhalten, Fp: 213,5–214°C (Zers.). Analyse
    Berechnet für C14H12N2O2·C4H4O4: 60,67% C 4,53% H 7,86% N
    gefunden: 60,74% C 4,35% H 7,78% N
  • BEISPIEL 4
  • 2,3-DIHYDRO-1-METHYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOLFUMARAT
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-1-hydroxy-3-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol (1,19 g) in 20 ml Dichlormethan wurde mit 8 ml Trifluoressigsäure behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Triethylsilan (1,16 ml). Nach Rühren während 10 Minuten wurde die Reaktion zu einer verdünnten K2CO3-Lösung zugesetzt und der wäßrige Anteil wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischem Materialien wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 0,66 g eines Öls zu erhalten. Das Öl wurde in Methanol gelöst und mit 1,1 Äquivalenten Fumarsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 0,60 g eines Feststoffes zu ergeben. Der Feststoff wurde mit einer weiteren Charge vereinigt und aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, um 0,62 g eines Pulvers, Fp: 185–186°C (Zers.), zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C14H14N2·C4H4O4: 66,25% C 5,56% H 8,58% N
    gefunden: 65,99% C 5,49% H 8,42% N
  • BEISPIEL 5
  • 2,3-DIHYDRO-3-HYDROXY-3-ETHYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON-MALEAT
  • Eine Lösung von 2-(4-Pyridyl)phthalimid (6,02 g) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit insgesamt 11,8 ml einer 3,0 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid behandelt. Nach Rühren während 1 Stunde wurde die Reaktion mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt, mit Ethylacetat/Wasser verdünnt und die organischen Anteile wurden zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, um 6,26 g eines Pulvers, Fp: 197–201°C, zu ergeben. Ein 2,23 g Anteil wurde aus Ethylacetat/Heptan umkristallisiert und der erhaltene Feststoff wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher aus Methanol/Ether umkristallisiert wurde, um 1,31 g eines Pulvers, Fp: 130–136°C (Zers.), zu erhalten. Analyse
    Berechnet für C15H14N2O2·C4H4O4: 61,62% C 4,90% H 7,56% N
    gefunden: 61,95% C 4,50% H 7,56% N
  • BEISPIEL 6
  • 2,3-DIHYDRO-3-METHYLEN-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-3-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on (10,20 g) und Phosphorpentoxid (6,03 g) wurde unter Vakuum während 20 Minuten bei 200°C erhitzt. Anschließend wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit K2CO3-Lösung basisch gestellt. Der entstehende Feststoff wurde ab filtriert, getrocknet und durch eine Florisil-Säule (Ethylacetat) durchgeleitet, um 6,23 g eines Feststoffes zu erhalten. Ein 2,0 g Anteil wurde aus Methanol umkristallisiert, um 1,37 g Plättchen, Fp: 173–174°C, zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C14H10N2O: 75,66% C 4,54% H 12,60% N
    gefunden: 75,48% C 4,46% H 12,72% N
  • BEISPIEL 7
  • 2,3-DIHYDRO-3-METHYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON-MALEAT
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-3-methylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on (4,22 g) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 10% Palladium auf Kohle (0,95 g) in 50 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde mit Wasserstoff auf 45 psi unter Druck gesetzt und während 6 Stunden geschüttelt. Das Abfiltrieren des Katalysators und die Einengung des Lösungsmittels ergaben 3,85 g eines Feststoffes. Ein 1,37 g Anteil wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,69 g Plättchen, Fp: 149–151°C (Zers.), zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C14H12N2O·C4H4O4: 63,53% C 4,74% H 8,23% N
    gefunden: 63,95% C 4,50% H 7,56% N
  • BEISPIEL 8a
  • 2,3-DIHYDRO-(E)-3-ETHYLEN-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON-MALEAT
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-3-hydroxy-3-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on (7,37 g) und Phosphorpentoxid (4,11 g) wurde unter Vakuum während 15 Minuten bei 205°C erhitzt. Anschließend wurde Eiswasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit K2CO3- Lösung basisch gestellt. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und durch eine Florisil-Säule (Ethylacetat) durchgeleitet, um 4,91 g eines Feststoffes zu ergeben, welcher ein Gemisch aus Stereoisomeren darstellte. Ein Anteil jedes Isomers wurde durch Reinigung des Gemisches mittels HPLC (25–50% Ethylacetat/DCM) rein erhalten.
  • Ein 1,40 g Anteil des E-Isomers wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Lösungsmittel wurde zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 1,25 g Kristelle, Fp: 147–149°C (Zers.), zu erhalten. Analyse
    Berechnet für C15H12N2O·C4H4O4: 64,77% C 4,58% H 7,95% N
    gefunden: 64,62% C 4,39% H 7,94% N
  • BEISPIEL 8b
  • 2,3-DIHYDRO-(Z)-3-ETHYLEN-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON-MALEAT
  • Ein 1,42 g Anteil des Z-Isomers aus dem im Beispiel 8a hergestellten stereoisomeren Gemisch wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Lösungsmittel wurde zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, um 1,55 g eines Pulvers, Fp: 148–150°C (Zers.), zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C15H12N2O·C4H4O4: 64,77% C 4,58% H 7,95% N
    gefunden: 64,72% C 4,28% H 7,96% N
  • BEISPIEL 9
  • 2,3-DIHYDRO-3-ETHYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-1-ON-MALEAT
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-3-ethylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on (2,90 g) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 10% Palladium auf Kohle (0,95 g) in 50 ml THF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasserstoff auf 50 psi unter Druck gesetzt und während 7 Stunden geschüttelt. Das Abfiltrieren des Katalysators und die Einengung des Lösungsmittels ergaben 2,65 g eines Feststoffes, Fp: 126–130°C. Ein 1,36 g Anteil wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,76 g eines Feststoffes, Fp: 152–153°C (Zers.), zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C15H14N2O·C4H4O4: 64,40% C 5,12% H 7,91% N
    gefunden: 64,56% C 5,21% H 7,90% N
  • BEISPIEL 10
  • 2,3-DIHYDRO-1-ETHYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-MALEAT
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-3-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on (6,15 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde mit 31 ml einer 1 molaren Lösung von Lithiumaluminumhydrid behandelt. Die Lösung wurde während 0,5 Stunden gerührt und anschließend mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl in Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die anorganischen Anteile wurden abfiltriert; die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 5,60 g eines Feststoffes erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-1-hydroxy-3-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol (3,87 g) in 60 ml Dichlormethan wurde mit 24 ml Trifluoressigsäure behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Triethylsilan (3,50 ml). Nach Rühren während 20 Minuten, wurde die Reaktion zu einer verdünnten K2CO3-Lösung zugesetzt und die wäßrigen Anteile wurden dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 3,02 g eines Öls zu erhalten. Ein 1,38 g Anteil wurde in Methanol gelöst und mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,55 g Kristalle, Fp: 138–139°C (Zers.), zu ergeben. Analyse
    Berechnet für C15H16N2·C4H4O4: 67,05% C 5,92% H 8,23% N
    gefunden: 66,84% C 5,95% H 8,18% N
  • BEISPIEL 11
  • 2,3-DIHYDRO-1-PROPYL-2-(4-PYRIDYL)-1H-ISOINDOL-MALEAT
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-3-propyl-2-(4-pyridyl)-isoindol-1-(2H)-on (7,0 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde zu einem Gemisch von Lithiumaluminumhydrid (52,2 ml einer 1 molaren Lösung, verdünnt mit 50 ml THF) zugesetzt, behandelt mit 2,32 g Aluminumchlorid. Die Reaktion wurde während 0,5 Stunden gerührt und anschließend mit gesättigter NH4Cl-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt; die Salze wurden abfiltriert und die organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO4).
  • Die gewünschte Verbindung wurde durch Flashchromatographie (3% Triethylamin/Ethylacetat) gereinigt, um 2,94 g eines Öls zu erhalten. Ein 1,26 g Anteil wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde auskristallisieren gelassen, um 1,35 g eines Pulvers, Fp: 142–144°C (Zers.), zu erhalten. Analyse
    Berechnet für C16H18N2·C4H4O4: 67,78% C 6,26% H 7,90% N
    gefunden: 67,63% C 6,08% H 7,76% N
  • Unter Nachvollziehen eines Verfahrens, welches jenem im Beispiel 11 beschriebenen ähnlich ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Figure 00280001
  • BEISPIEL 12
  • 2,3-DIHYDRO-1-PHENYL-2-(4-PYRIDINYL)-1H-ISOINDOL-MALEAT
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-1-hydroxy-3-phenyl-2-(4-pyridinyl)-1H-isoindol (2,80 g) in 60 ml Dichlormethan wurde mit 15 ml Trifluoressigsäure behandelt, gefolgt von einer Behandlung mit Triethylsilan (2,20 ml). Nach Rühren während 20 Minuten wurde die Reaktion zu verdünnter K2CO3-Lösung zugesetzt und die wäßrigen Anteile wurden zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um einen halbfesten Stoff zu erhalten, welcher mit Ether digeriert wurde, um 1,70 g eines Pulvers, Fp: 187–191°C, zu erhalten. Das Pulver wurde in Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt Methanol gelöst, mit 1,1 Äquivalenten Maleinsäure behandelt und das Salz wurde durch Zugabe von Ether auskristallisiert, um 1,80 g eines Pulvers, Fp: 164–166°C (Zers.), zu erhalten. Analyse
    Berechnet für C19H16N2·C4H4O4: 71,12% C 5,19% H 7,21% N
    gefunden: 71,01% C 5,24% H 7,25% N

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00300001
    worin R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C6)alkyl, -(CH2)nNR6R7 steht, R2 Wasserstoff oder OR9 bedeutet; oder R1 und R2 zusammengenommen werden können, um eine Carbonylgruppe auszubilden; oder
    Figure 00300002
    R3 Wasserstoff darstellt und R4 Wasserstoff oder OR9 bedeutet; oder R3 und R4 zusammengenommen werden können, um eine Carbonylgruppe auszubilden; R5 für
    Figure 00300003
    steht, R6 (C1-C6)Alkyl, Phenyl(C1-C6)alkyl bedeutet; R7 (C1-C6)Alkyl, Phenyl(C1-C6)alkyl darstellt; R8 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl(C1-C6)alkyl ist; R9 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl bedeutet; R10 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl darstellt; R11 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; X für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder Cyano steht; Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy oder Cyano bedeutet; m 0, 1 oder 2 beträgt; n 3 oder 4 beträgt; p 2, 3 oder 4 beträgt; mit den folgenden Maßgaben: wenn R1 und R2 Wasserstoff sind und R5 für 4-Pyridyl steht, können R3 und R4 zusammengenommen keine Carbonylgruppe sein; und wenn R3 und R4 Wasserstoff sind und R5 4-Pyridyl darstellt, können R1 und R2 zusammengenommen keine Carbonylgruppe sein; und wenn R1 und R3 Wasserstoff sind und R5 für 4-Pyridyl steht, können R2 und R4 nicht OH darstellen; und wenn R3 und R4 zusammengenommen eine Carbonylgruppe ausbilden, R2 OH bedeutet und R5 4-Pyridyl darstellt, kann R1 nicht C6H5 sein; wenn R3 und R4 zusammengenommen Carbonyl sind und wenn R5 für -(CH2)pNR6R7 steht, kann R1 nicht Phenyl, Phenyl (C1-C6)alkyl oder -(CH2)pNR6R7 sein, worin R6 und R7 jeweils (C1-C6)Alkyl sind, wenn R2 für OH bzw. Wasserstoff steht; wenn R1 und R2 jeweils Wasserstoff sind und R5 für -(CH2)pNR6R7 steht, worin R6 und R7 jeweils (C1-C6)Alkyl sind und p 2 beträgt, oder R5 für
    Figure 00310001
    steht, worin R8 Wasserstoff bedeutet, können R3 und R4 jeweils nicht Wasserstoff sein; wenn R3, R4 und R2 jeweils Wasserstoff sind und R5 für -(CH2)pNR6R7 steht, worin R6 und R7 jeweils (C1-C6)Alkyl sind und p 2 bis 3 beträgt, kann R1 nicht Phenyl (C1-C6)alkyl sein; wobei "Phenyl" in jedem Fall wahlweise mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, wovon jeder unabhängig (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz hiervon, oder wenn zutreffend, ein geometrisches oder optisches Isomer, oder ein racemisches Gemisch hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C6)alkyl oder (CH2)nNR6R7 darstellt, worin R6 und R7 (C1-C6)Alkyl bedeuten und Phenyl wie in Anspruch 1 definiert ist; R2 Wasserstoff oder OH darstellt; oder R1 und R2 zusammengenommen
    Figure 00320001
    ausbilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz hiervon oder wenn zutreffend ein geometrisches oder optisches Isomer oder ein racemisches Gemisch hiervon; R3 Wasserstoff bedeutet; R4 Wasserstoff oder OH darstellt; oder R3 und R4 zusammengenommen eine Carbonylgruppe ausbilden.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl sind; und R8 für Benzyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, welche 2,3-Dihydro-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat, 2,3-Dihydro-1-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolfumarat, 2,3-Dihydro-1-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat, 2,3-Dihydro-1-propyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat oder 2,3-Dihydro-1-(2-methylpropyl)-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, welche 2,3-Dihydro-2-(3-fluoro-4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat, 2,3-Dihydro-3-hydroxy-3-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-fumarat, 2,3-Dihydro-3-ethyl-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat, 2,3-Dihydro-3-methylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on, 2,3-Dihydro-3-methyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat, 2,3-Dihydro-(E)-3-ethylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat, 2,3-Dihydro-(Z)-3-ethylen-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat, 2,3-Dihydro-3-ethyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-1-on-maleat, 2,3-Dihydro-1-(3-dimethylaminopropyl)-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol-sesquifumarat, 2,3-Dihydro-1-hydroxy-1-phenyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindol, 2,3-Dihydro-1-phenyl-2-(4-pyridyl)-1H-isoindolmaleat oder 2-(1-Benzyl-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-1-ethyl-1H-isoindol-dimaleat ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge einer Verbindung, wie sie in einem der vorstehenden Ansprüche beansprucht wird, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür umfaßt.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, welcher durch die Verwendung eines Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitors verbessert wird.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Persönlichkeitsstörungen, wie obsessiv-kompulsiven Störungen.
  9. Verfahren zur Synthetisierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00340002
    worin R1 wie definiert ist, mit einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid in Tetrahydrofuran bei 0 bis 40°C während 0,5 bis 24 Stunden umfaßt.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0956287T3 (da) * 1996-12-23 2003-11-24 Aventis Pharma Inc 3-Aryl-2-(1-substituerede-4-piperidinyl)-1(1-di)oxo-3H-benzo[D]-isothiazol-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse som modulatorer af neurotransmitterfunktion
US6004977A (en) * 1996-12-27 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-(pyridinylamino) isoindolines and related compounds
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
US20060079554A1 (en) * 2002-12-06 2006-04-13 Barry Peter C Inhibitors of monomine uptake
BRPI0618523A2 (pt) * 2005-11-11 2011-09-06 Hoffmann La Roche compostos de aminas cìclicas fundidas carbocìclicas, composições farmacêuticas e usos dos mesmos
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
EP2215074B1 (de) * 2007-09-27 2014-02-19 The United States of America, as Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Isoindolinverbindungen zur behandlung von spinaler muskelatrophie und für andere anwendungen

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3084167A (en) * 1954-12-09 1963-04-02 Geschickter Fund Med Res Isoindoles
US2957872A (en) * 1957-10-21 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Phthalimidines and process for manufacturing same
US3031458A (en) * 1958-02-05 1962-04-24 Ciba Pharm Prod Inc Isoindolines
DE1135461B (de) * 1959-05-08 1962-08-30 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phthalimidinen
US3322631A (en) * 1965-06-30 1967-05-30 Merck & Co Inc Method of treatment of hypertension
SE368009B (de) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
BE795730A (fr) * 1972-04-01 1973-08-21 Knoll Ag Composition antiarythmique
US3875165A (en) * 1973-02-22 1975-04-01 Wyeth John & Brother Ltd (4-Quinolylamino)-(N-piperidyl)benzamides and N-{8 (quinolylamino)-benzoyl{9 piperidines
GB1425578A (en) * 1972-10-21 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
US4053615A (en) * 1972-10-21 1977-10-11 John Wyeth & Brother Limited Phthalimidopiperidines and anti-convulsant compositions thereof
DK141752B (da) * 1974-07-31 1980-06-09 Ciba Geigy Ag Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
US4000287A (en) * 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines
AT345806B (de) * 1975-03-06 1978-10-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine und deren salze
DD123741A5 (de) * 1975-03-06 1977-01-12
BR7708544A (pt) * 1976-12-22 1978-08-15 Monsanto Co Processo para alterar o desenvolvimento dos componentes reprodutivos de uma planta de milho,e composicao utilizada no mesmo
US4072499A (en) * 1976-12-22 1978-02-07 Monsanto Company Use of pyridyl phthalimides as plant growth regulants
US4115398A (en) * 1977-01-05 1978-09-19 Kowa Company Ltd. Isoindoline derivatives and the acid addition salts thereof and process for the preparation of same
US4124375A (en) * 1977-10-12 1978-11-07 Monsanto Company Substituted phthalimides for regulating the growth of plants
US4309541A (en) * 1978-09-20 1982-01-05 Ciba-Geigy Corporation Piperidinyl-lactams
US4291042A (en) * 1979-01-26 1981-09-22 John Wyeth & Brother Limited Antidepressant piperidine derivatives
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
DE3030695A1 (de) * 1980-08-14 1982-03-18 Farmigea S.P.A., Pisa (beta) -diaethylaminoaethylphthalimide mit lokalanaesthetischer und antiarrytmischer akktivitaet, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
GB2082569A (en) * 1980-08-21 1982-03-10 Farmigea Spa Phthalimides
US4724235A (en) * 1981-05-20 1988-02-09 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas useful in the treatment of arrhythmia
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
AU2881289A (en) * 1988-01-25 1989-07-27 Henning Morgan Henderson Cooking apparatus for steam cooking food
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
FR2628425B1 (fr) * 1988-03-08 1992-04-03 Rhone Poulenc Sante Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
US5026707A (en) * 1988-05-23 1991-06-25 Eli Lilly And Company Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
US5053413A (en) * 1989-09-05 1991-10-01 G. D. Searle & Co. N-benzylpiperidineisoindolinones
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
CA2189963A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Haruhiko Kikuchi Novel pyrimidine derivative

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Publication number Publication date
CA2155796C (en) 2004-10-19
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