JP2656720B2 - 光学活性アミノクマラン誘導体 - Google Patents
光学活性アミノクマラン誘導体Info
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- JP2656720B2 JP2656720B2 JP30781693A JP30781693A JP2656720B2 JP 2656720 B2 JP2656720 B2 JP 2656720B2 JP 30781693 A JP30781693 A JP 30781693A JP 30781693 A JP30781693 A JP 30781693A JP 2656720 B2 JP2656720 B2 JP 2656720B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬、特に脳卒中およ
び頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療および予防に
有効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性塩に
関する。
び頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療および予防に
有効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性塩に
関する。
【０００２】
【従来技術および課題】体内での過酸化脂質の生成およ
びそれに付随したラジカル反応が、膜障害や酵素障害等
を介して生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかにな
るにつれて、抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤の医薬への
応用が種々試みられるようになってきた。現在、医薬分
野で用いられる抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤は、主と
して、ビタミンＣやビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導
体およびフェノール誘導体である（福沢健治著、日本臨
床４６巻、２２６９〜２２７６頁（１９８８年））が、
作用が弱かったり、副作用があったりするので実用的に
必ずしも満足できるものではない。一方、本発明者ら
は、すでに、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有する下
記一般式(Ａ)で示されるアミノクマラン誘導体を見いだ
し、特許出願している[特願平３−２８２８８０号(ＥＰ
−Ａ−０４８３７７２)]。
びそれに付随したラジカル反応が、膜障害や酵素障害等
を介して生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかにな
るにつれて、抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤の医薬への
応用が種々試みられるようになってきた。現在、医薬分
野で用いられる抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤は、主と
して、ビタミンＣやビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導
体およびフェノール誘導体である（福沢健治著、日本臨
床４６巻、２２６９〜２２７６頁（１９８８年））が、
作用が弱かったり、副作用があったりするので実用的に
必ずしも満足できるものではない。一方、本発明者ら
は、すでに、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有する下
記一般式(Ａ)で示されるアミノクマラン誘導体を見いだ
し、特許出願している[特願平３−２８２８８０号(ＥＰ
−Ａ−０４８３７７２)]。
【０００３】
【化１】
【０００４】[式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なっ
て、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基また
は芳香環基を、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異な
って、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換
基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂
肪族基であるか、またはＲ3、Ｒ4およびＲ5のうち二つ
が置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していて
もよく、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、置換基
を有していてもよい脂肪族であり、しかも、Ｒ6および
Ｒ7の少なくとも一つはα位がメチレン基であり、Ｒ8お
よびＲ9は、同一または異なって、水素原子またはそれ
ぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基
を示す]ところで、一般式（Ａ）で表されるアミノクマ
ラン誘導体のうち、式(Ｂ)：
て、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基また
は芳香環基を、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異な
って、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換
基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂
肪族基であるか、またはＲ3、Ｒ4およびＲ5のうち二つ
が置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していて
もよく、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、置換基
を有していてもよい脂肪族であり、しかも、Ｒ6および
Ｒ7の少なくとも一つはα位がメチレン基であり、Ｒ8お
よびＲ9は、同一または異なって、水素原子またはそれ
ぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基
を示す]ところで、一般式（Ａ）で表されるアミノクマ
ラン誘導体のうち、式(Ｂ)：
【０００５】
【化２】
【０００６】で示される５−アミノ−２,４,６,７−テ
トラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランについては、上記明細
書には水に難溶性の遊離体として記載されている。ま
た、上記誘導体(Ｂ)は、分子内に不斉炭素を有してお
り、２種類の光学異性体、(Ｒ)体と(Ｓ)体が存在する
が、上記明細書ではかかる光学活性体の混合物（ラセミ
体）として記載されているが、不安定であるので、医薬
製剤として適していない。また、作用、水溶性、安定性
（または保存性）等の点から、注射剤として十分満足で
きる過酸化脂質生成抑制剤は未だ見いだされておらず、
その開発が望まれている。
トラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランについては、上記明細
書には水に難溶性の遊離体として記載されている。ま
た、上記誘導体(Ｂ)は、分子内に不斉炭素を有してお
り、２種類の光学異性体、(Ｒ)体と(Ｓ)体が存在する
が、上記明細書ではかかる光学活性体の混合物（ラセミ
体）として記載されているが、不安定であるので、医薬
製剤として適していない。また、作用、水溶性、安定性
（または保存性）等の点から、注射剤として十分満足で
きる過酸化脂質生成抑制剤は未だ見いだされておらず、
その開発が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、脳卒中および頭部
外傷等に伴う脳機能障害の改善、治療および予防に有用
な上記化合物（Ａ）の中から、５−アミノ−２,４,６,
７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチ
ル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの化合物（Ｂ）
を特に選定し、さらに光学異性体の分離および塩形成を
行い、一般常識「ある化合物を最初に結晶化するのは困
難である」にもかかわらず、化合物（Ｂ）の光学活性体
の結晶性塩の創製にはじめて成功し、さらにこれが予想
外にも、安定かつ水溶性であり注射剤として極めて有用
であることを見いだし、本発明を完成した。
を解決するために鋭意研究した結果、脳卒中および頭部
外傷等に伴う脳機能障害の改善、治療および予防に有用
な上記化合物（Ａ）の中から、５−アミノ−２,４,６,
７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチ
ル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの化合物（Ｂ）
を特に選定し、さらに光学異性体の分離および塩形成を
行い、一般常識「ある化合物を最初に結晶化するのは困
難である」にもかかわらず、化合物（Ｂ）の光学活性体
の結晶性塩の創製にはじめて成功し、さらにこれが予想
外にも、安定かつ水溶性であり注射剤として極めて有用
であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン（化合物
（Ｂ））の光学活性体の結晶性塩、特に、その２塩酸塩
およびフマル酸塩、それらの製造法およびそれらを含有
する過酸化脂質生成抑制剤を提供するものである。
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン（化合物
（Ｂ））の光学活性体の結晶性塩、特に、その２塩酸塩
およびフマル酸塩、それらの製造法およびそれらを含有
する過酸化脂質生成抑制剤を提供するものである。
【０００９】本発明の結晶性塩は、具体的には次式(Ｉ)
で表される化合物（光学活性体）の結晶性塩である。
で表される化合物（光学活性体）の結晶性塩である。
【００１０】
【化３】
【００１１】本発明の結晶性塩は、５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体
（Ｉ）と薬理学的に許容される酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、例えば酢酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有
機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミ
ノ酸などとの塩の結晶である。本発明の結晶性塩は、モ
ノ酸塩またはジ酸塩のいずれでもよい。本発明の結晶性
塩として、好ましくは、２塩酸塩またはフマル酸塩など
である。
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体
（Ｉ）と薬理学的に許容される酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、例えば酢酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有
機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミ
ノ酸などとの塩の結晶である。本発明の結晶性塩は、モ
ノ酸塩またはジ酸塩のいずれでもよい。本発明の結晶性
塩として、好ましくは、２塩酸塩またはフマル酸塩など
である。
【００１２】本発明の結晶性塩は、（１）５−アミノ−
２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリ
ジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン(化合物
(Ｂ))と光学活性有機酸とを反応させるか、または、
（２）化合物（Ｂ）の光学活性体と酸とを反応させるこ
とによって製造される。
２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリ
ジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン(化合物
(Ｂ))と光学活性有機酸とを反応させるか、または、
（２）化合物（Ｂ）の光学活性体と酸とを反応させるこ
とによって製造される。
【００１３】以下、各製法を順に説明する。第（１）法
では、化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを反応させるこ
とによって、本発明の結晶性塩を生成させるが、具体的
には、 （ａ）化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを溶媒中で混合
させ、均一溶液とする、または （ｂ）化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを常法（例、酸
クロリド法）によって縮合させてアミド体のジアステレ
オマー混合物とし、これを分別結晶法やシリカゲルクロ
マトグラフィーなどの分離精製手段を使って分離精製し
た後、酸性加水分解（塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸、メタンスルホン酸などの有機酸または酸性イオン交
換樹脂を用いる）あるいは塩基性加水分解（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの塩基と水単独あるいはメ
タノール、エタノールなどの有機溶媒との混合系を用い
る）により本発明の結晶性塩を製造できる。上記（ａ）
および（ｂ）法において、代表的な光学活性有機酸とし
ては、分子内に不斉中心を有する有機カルボン酸、有機
リン酸、有機スルホン酸などが用いられ、具体的には例
えば、置換(＋)−酒石酸（例、(＋)−ジアセチル酒石
酸、(＋)−ジトルイル酒石酸、(＋)−ジベンゾイル酒石
酸など）、(＋)−酒石酸、(＋)−リンゴ酸、(＋)−マン
デル酸、(＋)−乳酸、(＋)−カンファー−１０−スルホ
ン酸、(＋)−３−ブロモカンファー−１０−スルホン
酸、ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチ
ル）フェニル酢酸）、メントキシ酢酸などが挙げられ
る。このうち、好ましくは、（ａ）法では(＋)−マンデ
ル酸などが、（ｂ）法ではＭＴＰＡ、メントキシ酢酸な
どが用いられる。
では、化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを反応させるこ
とによって、本発明の結晶性塩を生成させるが、具体的
には、 （ａ）化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを溶媒中で混合
させ、均一溶液とする、または （ｂ）化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを常法（例、酸
クロリド法）によって縮合させてアミド体のジアステレ
オマー混合物とし、これを分別結晶法やシリカゲルクロ
マトグラフィーなどの分離精製手段を使って分離精製し
た後、酸性加水分解（塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸、メタンスルホン酸などの有機酸または酸性イオン交
換樹脂を用いる）あるいは塩基性加水分解（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの塩基と水単独あるいはメ
タノール、エタノールなどの有機溶媒との混合系を用い
る）により本発明の結晶性塩を製造できる。上記（ａ）
および（ｂ）法において、代表的な光学活性有機酸とし
ては、分子内に不斉中心を有する有機カルボン酸、有機
リン酸、有機スルホン酸などが用いられ、具体的には例
えば、置換(＋)−酒石酸（例、(＋)−ジアセチル酒石
酸、(＋)−ジトルイル酒石酸、(＋)−ジベンゾイル酒石
酸など）、(＋)−酒石酸、(＋)−リンゴ酸、(＋)−マン
デル酸、(＋)−乳酸、(＋)−カンファー−１０−スルホ
ン酸、(＋)−３−ブロモカンファー−１０−スルホン
酸、ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチ
ル）フェニル酢酸）、メントキシ酢酸などが挙げられ
る。このうち、好ましくは、（ａ）法では(＋)−マンデ
ル酸などが、（ｂ）法ではＭＴＰＡ、メントキシ酢酸な
どが用いられる。
【００１４】（ａ）法において、溶媒としては、例え
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、
エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、
酢酸メチルなど）、ケトン類（例、アセトンなど）、ニ
トリル類（例、アセトニトリルなど）、アミド類（例、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、
ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらを単独あ
るいは混合して用いることができる。このうち、好まし
くは、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、エー
テルなどからなる混合溶媒などが用いられる。（ａ）法
において、通常、化合物（Ｂ）１当量に対し、０.５〜
５当量程度、好ましくは０.５〜２当量程度の光学活性
有機酸が用いられる。化合物（Ｂ）に対する溶媒の量
は、溶媒の種類によっても異なるが、例えば、メタノー
ル−アセトニトリルの場合、化合物（Ｂ）１重量部に対
し５〜３０重量部程度が用いられる。（ａ）法は０〜１
００℃、好ましくは２０〜５０℃で行い、化合物（Ｂ）
と光学活性有機酸とを混合させると瞬時に結晶性塩が形
成される。
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、
エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、
酢酸メチルなど）、ケトン類（例、アセトンなど）、ニ
トリル類（例、アセトニトリルなど）、アミド類（例、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、
ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらを単独あ
るいは混合して用いることができる。このうち、好まし
くは、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、エー
テルなどからなる混合溶媒などが用いられる。（ａ）法
において、通常、化合物（Ｂ）１当量に対し、０.５〜
５当量程度、好ましくは０.５〜２当量程度の光学活性
有機酸が用いられる。化合物（Ｂ）に対する溶媒の量
は、溶媒の種類によっても異なるが、例えば、メタノー
ル−アセトニトリルの場合、化合物（Ｂ）１重量部に対
し５〜３０重量部程度が用いられる。（ａ）法は０〜１
００℃、好ましくは２０〜５０℃で行い、化合物（Ｂ）
と光学活性有機酸とを混合させると瞬時に結晶性塩が形
成される。
【００１５】さらに所望により、第（１）法で得られた
結晶性塩を含有する溶液に、１〜５０倍量（重量）程
度、好ましくは３〜１０倍量程度の、塩が難溶性の有機
溶媒（例、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等）を加
え、０.５〜２４時間程度、０〜３０℃程度で放置し、
生じた沈殿物（光学活性有機酸塩）をろ取してもよい。
また、あらかじめ第（１）法で得られた結晶性塩を含有
する溶液を容積が１／２〜１／４程度になるまで２０〜
１００℃程度で濃縮（減圧濃縮等）してから塩が難溶性
の有機溶媒を加えてもよい。
結晶性塩を含有する溶液に、１〜５０倍量（重量）程
度、好ましくは３〜１０倍量程度の、塩が難溶性の有機
溶媒（例、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等）を加
え、０.５〜２４時間程度、０〜３０℃程度で放置し、
生じた沈殿物（光学活性有機酸塩）をろ取してもよい。
また、あらかじめ第（１）法で得られた結晶性塩を含有
する溶液を容積が１／２〜１／４程度になるまで２０〜
１００℃程度で濃縮（減圧濃縮等）してから塩が難溶性
の有機溶媒を加えてもよい。
【００１６】第（２）法では、化合物(Ｂ)の光学活性体
と酸、例えば上記の薬理学的に許容される酸とを反応さ
せる、具体的には例えば、両者を溶媒中で混合させ、均
一溶液とすることによって、目的物の結晶性塩を形成さ
せる。ここで用いられる溶媒としては、第（１）法で用
いられる溶媒と同様のものが用いられる。また、本法に
おける温度および時間は、第（１）法と同様である。さ
らに所望により、第（１）法と同様、第（２）法で得ら
れた目的物の結晶性塩を含有する溶液から目的物を分離
してもよい。
と酸、例えば上記の薬理学的に許容される酸とを反応さ
せる、具体的には例えば、両者を溶媒中で混合させ、均
一溶液とすることによって、目的物の結晶性塩を形成さ
せる。ここで用いられる溶媒としては、第（１）法で用
いられる溶媒と同様のものが用いられる。また、本法に
おける温度および時間は、第（１）法と同様である。さ
らに所望により、第（１）法と同様、第（２）法で得ら
れた目的物の結晶性塩を含有する溶液から目的物を分離
してもよい。
【００１７】化合物（Ｂ）の光学活性体は、第（１）法
で得られた光学活性有機酸塩に炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩ま
たは水酸化物などの無機塩基の水溶液を混合し、例えば
濾過、溶媒抽出等の分離手段により分離できる。塩基の
使用量は、塩１重量部に対し１〜１０重量部程度であ
る。
で得られた光学活性有機酸塩に炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩ま
たは水酸化物などの無機塩基の水溶液を混合し、例えば
濾過、溶媒抽出等の分離手段により分離できる。塩基の
使用量は、塩１重量部に対し１〜１０重量部程度であ
る。
【００１８】また、別法として、化合物（Ｂ）またはそ
の塩（上記薬理学的に許容される酸との塩など）を、光
学活性体分離用カラム（キラルカラム）、例えばENANTI
O-OVM（トーソー社）やCHIRALCELシリーズ（ダイセル
社）などを用いるクロマトグラフィーに付し、水、種々
の緩衝液（例、リン酸緩衝液など）、アルコール類
（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリルなど）、エーテル類（例、テトラ
ヒドロフランなど）、炭化水素類（例、ヘキサンなど）
の有機溶媒などを単独あるいは混合液で展開させること
によって、化合物（Ｂ）の光学活性体を製造できる。
の塩（上記薬理学的に許容される酸との塩など）を、光
学活性体分離用カラム（キラルカラム）、例えばENANTI
O-OVM（トーソー社）やCHIRALCELシリーズ（ダイセル
社）などを用いるクロマトグラフィーに付し、水、種々
の緩衝液（例、リン酸緩衝液など）、アルコール類
（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリルなど）、エーテル類（例、テトラ
ヒドロフランなど）、炭化水素類（例、ヘキサンなど）
の有機溶媒などを単独あるいは混合液で展開させること
によって、化合物（Ｂ）の光学活性体を製造できる。
【００１９】本発明の結晶性塩の原料となる化合物
（Ｂ）は、ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７に記
載された方法に従って製造される。
（Ｂ）は、ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７に記
載された方法に従って製造される。
【００２０】本発明の結晶性塩は、多価不飽和脂肪酸
(リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸)の代謝改善、特に、過酸化脂質生成反応を抑制す
る作用(抗酸化作用)、５−リポキシゲナーゼ系代謝産物
[例、ロイコトリエン類、５−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸(ＨＰＥＴＥ)、５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸(ＨＥＴＥ)、リポキシン類、ロイコトキシ
ン類など]の生成抑制作用、トロンボキサンＡ2合成酵素
の阻害作用、プロスタグランジンＩ2合成酵素保持促進
作用、ＬＴＤ4受容体拮抗作用、活性酸素種の消去作用
などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有する。上
記のこれらの作用のうち、とりわけ、本発明の結晶性塩
は、過酸化脂質生成反応抑制作用(抗酸化作用)を顕著に
示す。
(リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸)の代謝改善、特に、過酸化脂質生成反応を抑制す
る作用(抗酸化作用)、５−リポキシゲナーゼ系代謝産物
[例、ロイコトリエン類、５−ヒドロペルオキシエイコ
サテトラエン酸(ＨＰＥＴＥ)、５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸(ＨＥＴＥ)、リポキシン類、ロイコトキシ
ン類など]の生成抑制作用、トロンボキサンＡ2合成酵素
の阻害作用、プロスタグランジンＩ2合成酵素保持促進
作用、ＬＴＤ4受容体拮抗作用、活性酸素種の消去作用
などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有する。上
記のこれらの作用のうち、とりわけ、本発明の結晶性塩
は、過酸化脂質生成反応抑制作用(抗酸化作用)を顕著に
示す。
【００２１】また、本発明の結晶性塩の毒性、副作用は
低い。したがって、本発明の結晶性塩は哺乳動物(例、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど)にお
ける血小板凝集による血栓症、心、肺、脳、腎における
動脈血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性
疾患(例、心筋梗塞、脳卒中)、神経変性疾患(例、パー
キンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリッヒ氏
病、筋ジストロフィ)、頭部外傷、脊髄外傷など中枢損
傷にともなう機能障害、記憶障害や情動障害(酸欠、脳
損傷、脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起される神経
細胞壊死などにともなう障害)、脳卒中、脳梗塞後や脳
外科手術、頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんか
ん、腎炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、アテ
ローム変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過敏症
肝臓炎、免疫不全症、活性酸素種(スーパーオキサイ
ド、水酸化ラジカルなど)による酵素、生体組織、細胞
などの障害によって引き起こされる循環器系疾患(心筋
梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象や
発癌などの諸疾患に対して治療および予防効果を有し、
例えば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、肝炎
治療剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキ
ドン酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として有用
である。
低い。したがって、本発明の結晶性塩は哺乳動物(例、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど)にお
ける血小板凝集による血栓症、心、肺、脳、腎における
動脈血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性
疾患(例、心筋梗塞、脳卒中)、神経変性疾患(例、パー
キンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリッヒ氏
病、筋ジストロフィ)、頭部外傷、脊髄外傷など中枢損
傷にともなう機能障害、記憶障害や情動障害(酸欠、脳
損傷、脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起される神経
細胞壊死などにともなう障害)、脳卒中、脳梗塞後や脳
外科手術、頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんか
ん、腎炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、アテ
ローム変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過敏症
肝臓炎、免疫不全症、活性酸素種(スーパーオキサイ
ド、水酸化ラジカルなど)による酵素、生体組織、細胞
などの障害によって引き起こされる循環器系疾患(心筋
梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象や
発癌などの諸疾患に対して治療および予防効果を有し、
例えば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、肝炎
治療剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキ
ドン酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として有用
である。
【００２２】本発明の結晶性塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
た医薬組成物（例、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、
坐剤）として経口的もしくは非経口的に安全に投与する
ことができる。本発明の結晶性塩は水溶性であり、特に
注射剤として有利に投与される。投与量は投与対象、投
与ルート、症状などによっても異なるが、例えば、成人
の循環器系疾患の患者に対して非経口投与するときは、
通常１回量として約０.０１mg／kg〜２０mg／kg体重程
度、好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程度、さ
らに好ましくは０.５mg／kg〜１０mg／kg体重程度を１
日１〜３回程度投与するのが好都合である。
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
た医薬組成物（例、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、
坐剤）として経口的もしくは非経口的に安全に投与する
ことができる。本発明の結晶性塩は水溶性であり、特に
注射剤として有利に投与される。投与量は投与対象、投
与ルート、症状などによっても異なるが、例えば、成人
の循環器系疾患の患者に対して非経口投与するときは、
通常１回量として約０.０１mg／kg〜２０mg／kg体重程
度、好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程度、さ
らに好ましくは０.５mg／kg〜１０mg／kg体重程度を１
日１〜３回程度投与するのが好都合である。
【００２３】
【実施例】つぎに、実施例、分析例および試験例により
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
【００２４】実施例１ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩 (±)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン３５.４gのクロロホルム５００ml溶液
に、(Ｓ)−(＋)−マンデル酸１４.７８gのメタノール３
００ml溶液を加えて濃縮した。残渣に約５００mlのエー
テルを加え、生じた沈澱を濾過してエーテルで洗浄し
た。得られた粗結晶３５.４gを、以下の再結晶操作に２
回供した。即ち、粗結晶をメタノールアセトニトリル
(２:１)(１リットル)に溶解し濃縮した。およそ１００m
l溶まで濃縮し、エーテル約５００mlを加え、２時間２
０℃で放置後、生じた沈澱物をよく砕いた後濾過し、エ
ーテルで洗浄した。以上の操作を２回行って(１回目収
量２１.９６g)、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)
−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マン
デル酸塩１９.９０gを得た。 融点 １８６−１９０℃ [α]D 27 ＋５７.１°(c＝１.２３０, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ3として 計算値: Ｃ,７４.３９; Ｈ,７.８０; Ｎ,５.４２ 実験値: Ｃ,７４.３１; Ｈ,７.８３; Ｎ:５.３８.
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩 (±)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン３５.４gのクロロホルム５００ml溶液
に、(Ｓ)−(＋)−マンデル酸１４.７８gのメタノール３
００ml溶液を加えて濃縮した。残渣に約５００mlのエー
テルを加え、生じた沈澱を濾過してエーテルで洗浄し
た。得られた粗結晶３５.４gを、以下の再結晶操作に２
回供した。即ち、粗結晶をメタノールアセトニトリル
(２:１)(１リットル)に溶解し濃縮した。およそ１００m
l溶まで濃縮し、エーテル約５００mlを加え、２時間２
０℃で放置後、生じた沈澱物をよく砕いた後濾過し、エ
ーテルで洗浄した。以上の操作を２回行って(１回目収
量２１.９６g)、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)
−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マン
デル酸塩１９.９０gを得た。 融点 １８６−１９０℃ [α]D 27 ＋５７.１°(c＝１.２３０, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ3として 計算値: Ｃ,７４.３９; Ｈ,７.８０; Ｎ,５.４２ 実験値: Ｃ,７４.３１; Ｈ,７.８３; Ｎ:５.３８.
【００２５】実施例２ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩１９.
８gを酢酸エチル５００mlと０.５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５００mlに分配した。有機層を０.５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。濃
縮乾固して得られた残渣およそ１５gをメタノール１４
０mlに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液２３.３mlを加
えた。濃縮乾固して得られた残渣を、酢酸エチルから結
晶化して粗結晶を得た。メタノール−酢酸エチルから再
結晶を行い、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩１３.８４g
を得た。 融点 ２２６℃(分解) [α]D 26 ＋２７．８°(c＝１.０５４, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｈ2Ｃl2として 計算値: Ｃ,６５.９０; Ｈ,７.８３; Ｎ,６.４０; Ｃl,１６.２１ 実験値: Ｃ,６５.６０; Ｈ,７.８９; Ｎ,６.３７; Ｃl,１６.０１.
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩１９.
８gを酢酸エチル５００mlと０.５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５００mlに分配した。有機層を０.５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。濃
縮乾固して得られた残渣およそ１５gをメタノール１４
０mlに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液２３.３mlを加
えた。濃縮乾固して得られた残渣を、酢酸エチルから結
晶化して粗結晶を得た。メタノール−酢酸エチルから再
結晶を行い、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩１３.８４g
を得た。 融点 ２２６℃(分解) [α]D 26 ＋２７．８°(c＝１.０５４, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｈ2Ｃl2として 計算値: Ｃ,６５.９０; Ｈ,７.８３; Ｎ,６.４０; Ｃl,１６.２１ 実験値: Ｃ,６５.６０; Ｈ,７.８９; Ｎ,６.３７; Ｃl,１６.０１.
【００２６】実施例３ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩８００mgを酢酸エチル
（１０ml）と０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０m
l）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥した。濃縮乾固して得られた残渣とメタンスルホン酸
３５１mgをメタノールに溶解した後、濃縮乾固した。残
渣に酢酸エチルを加えて生じた結晶性の沈澱物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄することにより、結晶性の(Ｓ)−
(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩９５０mgを得
た。 融点 ２０２−２１１℃ [α]D 25 ＋２１.４°(c＝１.３４０, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ8Ｓ2Ｏ6として 計算値: Ｃ,５６.０９; Ｈ,７.２４; Ｎ,５.０３; Ｓ,１１.５２ 実験値: Ｃ,５５.９１; Ｈ,７.２５; Ｎ,４.９５; Ｓ,１１.２３.
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩８００mgを酢酸エチル
（１０ml）と０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０m
l）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥した。濃縮乾固して得られた残渣とメタンスルホン酸
３５１mgをメタノールに溶解した後、濃縮乾固した。残
渣に酢酸エチルを加えて生じた結晶性の沈澱物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄することにより、結晶性の(Ｓ)−
(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩９５０mgを得
た。 融点 ２０２−２１１℃ [α]D 25 ＋２１.４°(c＝１.３４０, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ8Ｓ2Ｏ6として 計算値: Ｃ,５６.０９; Ｈ,７.２４; Ｎ,５.０３; Ｓ,１１.５２ 実験値: Ｃ,５５.９１; Ｈ,７.２５; Ｎ,４.９５; Ｓ,１１.２３.
【００２７】実施例４ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・フマル酸塩 実施例３と同様にして、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,
４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジ
ノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸
塩８００mgとフマル酸２１２mgより(Ｓ)−(＋)−５−ア
ミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニル
ピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン
・フマル酸塩５４３mgを得た。 融点 １７７−１８０℃ [α]D 25 ＋３２.２°(c＝１.０７０, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値: Ｃ,６９.９８; Ｈ,７.５５; Ｎ,５.８３ 実験値: Ｃ,６９.９７; Ｈ,７.５４; Ｎ,６.０７.
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・フマル酸塩 実施例３と同様にして、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,
４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジ
ノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸
塩８００mgとフマル酸２１２mgより(Ｓ)−(＋)−５−ア
ミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニル
ピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン
・フマル酸塩５４３mgを得た。 融点 １７７−１８０℃ [α]D 25 ＋３２.２°(c＝１.０７０, メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値: Ｃ,６９.９８; Ｈ,７.５５; Ｎ,５.８３ 実験値: Ｃ,６９.９７; Ｈ,７.５４; Ｎ,６.０７.
【００２８】実施例５ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２臭化水素酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８６０mgをメタノールに溶解した
後、２５％臭化水素酢酸溶液０.５mlを加え、濃縮し
た。残渣をエタノールに溶解、放置し、析出した結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)
−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−
フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ
[b]フラン・２臭化水素酸塩８１０mgを得た。 融点 ２２０.５℃（分解） [α]D 20 ＋２３.６°(c＝０.８６，メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＢrとして 計算値: Ｃ,５４.７７; Ｈ,６.５１; Ｎ,５.３２ 実験値: Ｃ,５４.４７; Ｈ,６.６０; Ｎ:５.１７
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２臭化水素酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８６０mgをメタノールに溶解した
後、２５％臭化水素酢酸溶液０.５mlを加え、濃縮し
た。残渣をエタノールに溶解、放置し、析出した結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)
−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−
フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ
[b]フラン・２臭化水素酸塩８１０mgを得た。 融点 ２２０.５℃（分解） [α]D 20 ＋２３.６°(c＝０.８６，メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＢrとして 計算値: Ｃ,５４.７７; Ｈ,６.５１; Ｎ,５.３２ 実験値: Ｃ,５４.４７; Ｈ,６.６０; Ｎ:５.１７
【００２９】実施例６ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８７０mgとＬ−酒石酸３５４mgを
メタノールに溶解した後、濃縮した。残渣をエタノール
に溶解、放置し、析出した結晶をろ過し、エタノールで
洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸
塩・１エタノール９７０mgを得た。 融点 １３０.５℃ [α]D 20 ＋３５.０°(c＝０.７５５，メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・Ｃ2Ｈ5ＯＨと
して 計算値: Ｃ,６４.２６; Ｈ,７.９０; Ｎ,５.００ 実験値: Ｃ,６４.３２; Ｈ,８.１１; Ｎ:４.９２
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８７０mgとＬ−酒石酸３５４mgを
メタノールに溶解した後、濃縮した。残渣をエタノール
に溶解、放置し、析出した結晶をろ過し、エタノールで
洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸
塩・１エタノール９７０mgを得た。 融点 １３０.５℃ [α]D 20 ＋３５.０°(c＝０.７５５，メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・Ｃ2Ｈ5ＯＨと
して 計算値: Ｃ,６４.２６; Ｈ,７.９０; Ｎ,５.００ 実験値: Ｃ,６４.３２; Ｈ,８.１１; Ｎ:４.９２
【００３０】分析例１ ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化合物と実施
例１の化合物の遊離塩基を光学分割カラムを用いて高速
液体クロマトグラフィーで分析した。 分析条件 カラム：キラルセルＯＤ(４.６×２５０mm) 移動相：n−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン(１
００:０.５:０.１,v／v) 流速：１ml／min 検出：ＵＶ２５４nm 分析結果を図１および図２に示す。
例１の化合物の遊離塩基を光学分割カラムを用いて高速
液体クロマトグラフィーで分析した。 分析条件 カラム：キラルセルＯＤ(４.６×２５０mm) 移動相：n−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン(１
００:０.５:０.１,v／v) 流速：１ml／min 検出：ＵＶ２５４nm 分析結果を図１および図２に示す。
【００３１】分析例２ 実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折（ＣuＫα，４０kＶ，
４０mＡ）を行った。回折図を図３に示す。図３より、
実施例２の化合物は、格子面間隔（d）が１３.８９、
７.１２、５.３６、４.２６、４.０５、４.００、３.３
１、３.２１に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パタ
ーンを有する結晶形を有することがわかる。
４０mＡ）を行った。回折図を図３に示す。図３より、
実施例２の化合物は、格子面間隔（d）が１３.８９、
７.１２、５.３６、４.２６、４.０５、４.００、３.３
１、３.２１に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パタ
ーンを有する結晶形を有することがわかる。
【００３２】試験例１ 脊髄くも膜下腔内に塩化第１鉄を投与されたマウスの行
動変化に対する薬物の作用 １群１０匹の５週令雄性ＳＩc:ＩＣＲマウスを使用し
た。５０mＭ塩化第１鉄を溶解した生理的食塩水５μl／
マウスを第６腰髄から第１仙髄のくも膜下腔内に注入し
た後、１５分から１時間まで行動観察を行い、行動変化
の評点は以下の基準で行った。 評点 行動変化 ０点: 正常 １点: 下肢、下腹部をしきりに噛む。 ２点: a)激しく時には転げ回りながら下半身を噛む。 b)外部刺激に対する過敏反応が認められ、攻撃的になる。 c)振顫が起こる。 以上３つの反応のいずれかが認められる。 ３点: 間代性痙攣が認められる。 ４点: 強直性痙攣が認められる。もしくは片側または両側肢の麻痺が認められ る。 ５点: 死亡する。 以上の基準で評価した点数をもとに抑制率（抑制率＝
[(５−評点)／５]×１００）で示した。被験化合物塩は
塩化第１鉄投与３０分間に経口投与した。実施例２の化
合物２５mg／kgを１回経口投与したときの平均スコアー
および抑制率を表１に示す。
動変化に対する薬物の作用 １群１０匹の５週令雄性ＳＩc:ＩＣＲマウスを使用し
た。５０mＭ塩化第１鉄を溶解した生理的食塩水５μl／
マウスを第６腰髄から第１仙髄のくも膜下腔内に注入し
た後、１５分から１時間まで行動観察を行い、行動変化
の評点は以下の基準で行った。 評点 行動変化 ０点: 正常 １点: 下肢、下腹部をしきりに噛む。 ２点: a)激しく時には転げ回りながら下半身を噛む。 b)外部刺激に対する過敏反応が認められ、攻撃的になる。 c)振顫が起こる。 以上３つの反応のいずれかが認められる。 ３点: 間代性痙攣が認められる。 ４点: 強直性痙攣が認められる。もしくは片側または両側肢の麻痺が認められ る。 ５点: 死亡する。 以上の基準で評価した点数をもとに抑制率（抑制率＝
[(５−評点)／５]×１００）で示した。被験化合物塩は
塩化第１鉄投与３０分間に経口投与した。実施例２の化
合物２５mg／kgを１回経口投与したときの平均スコアー
および抑制率を表１に示す。
【００３３】
【表１】 平均スコアー ２５mg／kg投与 生理食塩水投与 抑制率（％） 実施例２ ０.２ ５.０ ９６
【００３４】以上の結果から、本発明の結晶性塩は塩化
第１鉄による過酸化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑
制作用がすぐれていることがわかる。
第１鉄による過酸化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑
制作用がすぐれていることがわかる。
【００３５】
【発明の効果】本発明によれば、過酸化脂質生成抑制
剤、特に、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改
善、治療および予防剤として有用な５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フランの光学活性体
の結晶性塩が提供される。本発明の結晶性塩は、該化合
物の遊離体と比較して高い水溶性を有し、かつ、安定で
ある。
剤、特に、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改
善、治療および予防剤として有用な５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フランの光学活性体
の結晶性塩が提供される。本発明の結晶性塩は、該化合
物の遊離体と比較して高い水溶性を有し、かつ、安定で
ある。
【図１】 分析例で得られた高速液体クロマトグラフィ
ーの結果(ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化
合物を用いた時)を示す。横軸は保持時間（分）を示
す。ピーク１は(Ｓ)−(＋)体、ピーク２は(Ｒ)−(−)体
のピークをそれぞれ示す。
ーの結果(ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化
合物を用いた時)を示す。横軸は保持時間（分）を示
す。ピーク１は(Ｓ)−(＋)体、ピーク２は(Ｒ)−(−)体
のピークをそれぞれ示す。
【図２】 分析例で得られた高速液体クロマトグラフィ
ーの結果(実施例１の化合物の遊離塩基を用いた時)を示
す。横軸は保持時間（分）を示す。ピーク１は(Ｓ)−
(＋)体のピークを示す。
ーの結果(実施例１の化合物の遊離塩基を用いた時)を示
す。横軸は保持時間（分）を示す。ピーク１は(Ｓ)−
(＋)体のピークを示す。
【図３】 実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折図を示す。
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ｓ）−（＋）−５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの結晶性塩。 - 【請求項２】 塩が２塩酸塩である請求項１記載の結晶
性塩。 - 【請求項３】 塩がフマル酸塩である請求項１記載の結
晶性塩。 - 【請求項４】 請求項１記載の結晶性塩を含有する過酸
化脂質生成抑制剤。 - 【請求項５】 脳機能障害予防治療剤として用いられる
請求項４記載の過酸化脂質生成抑制剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP30781693A JP2656720B2 (ja) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | 光学活性アミノクマラン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| JP4-329683 | 1992-12-09 | ||
| JP32968392 | 1992-12-09 | ||
| JP30781693A JP2656720B2 (ja) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | 光学活性アミノクマラン誘導体 |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP273497A Division JPH09176157A (ja) | 1992-12-09 | 1997-01-10 | 光学活性アミノクマラン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06228136A JPH06228136A (ja) | 1994-08-16 |
| JP2656720B2 true JP2656720B2 (ja) | 1997-09-24 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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-
1993
- 1993-12-08 JP JP30781693A patent/JP2656720B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06228136A (ja) | 1994-08-16 |
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