DE69002248T2 - 1,2-Cyclohexylaminoarylamide zu Verwendung als Analgetika. - Google Patents
1,2-Cyclohexylaminoarylamide zu Verwendung als Analgetika.Info
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Description
- Die Suche nach starken Analgetika, die ein minimales Potenial zur Erzeugung von Abhängigkeit besitzen, gehört zu den Anstrengungen mit höchster Priorität in der pharmakologischen Forschung. Diese Anstrengungen in der Forschung schliessen, in grossem Umfang, chemische Modifizierungen der Opiat-Struktur und die Entdeckung neuartiger chemischer Verbindungen mit morphinähnlicher Aktivität ein.
- Das Konzept multipeler Opioid-Rezeptoren wurde auf Untersuchungen mit Nalorphin und einer Reihe von Benzomorphanen, die ungewöhnliche pharmakologische Eigenschaften zeigen, welche sich von denjenigen von Morphin unterscheiden, jedoch durch die Opioid-Antagonisten blockiert werden. [Vgl. beispielsweise W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197: 517-531 (1976)].
- Die Existenz multipeler Typen von Opioid-Rezeptoren ist von Bedeutung, da sie die Möglichkeit der Trennung der erwünschten analgetischen und psychotherapeutischen Effekte eines Arzneimittelwirkstoffes von dem unerwünschten Missbrauchspotenial oder Gewöhnungseffekt vermuten lässt.
- In der Us-Ps 4'145'435 sind bestimmte 2-amino-cyclo-aliphatische Amide als Analgetika beschrieben. Insbesondere wurde von trans-3,4-Dichlor-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]- benzolacetamid berichtet, dass es eine selektive Aktivität als kappa-Opioid-Agonist besitzt, und dementsprechend eine analgetische Wirkung besitzt, ohne eine damit verbundene Neigung, eine Abhängigkeit zu bewirken. [Vgl. P.V. Vonvoigtländer et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 224: 7-12 (1983)].
- Kürzlich wurde die diuretische Wirkung verschiedener Opioid- Agonisten und -Antagonisten untersucht, wobei gezeigt wurde, dass kappa-Agonisten eine Tendenz zu einer Zunahme des Harnflusses zeigten, während my-Agonisten eine Abnahme des Harnflusses bewirkten. [Vgl. J.D. Leander, J. Pharmacol. Exp.Ther.., 227:35-41 (1983)]. Diese Entdeckungen legen den Schluss nahe, dass Opioid-Agonisten und -Antagonisten auch eine Wirksamkeit als Diuretika besitzen.
- In der US-Ps 4'656'182 sind bestimmte trans-1,2-Diaminocyclohexylamide beschrieben, die als Analgetika, Diuretika und Psychotherapeutika verwendbar sind.
- In der US-PS-4'463'013 sind bestimmte sauerstoff-substituierte Aminocyclohexyl-benzolacetamide als Diuretika beschrieben.
- Die US-PS 4'438'130 offenbart bestimmte einen Monooxa- und Thiospira-Ring tragende Benzolacetamide als Verbindungen zur Verwendung als Analgetika.
- Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I
- und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindung, worin R¹, R², R³, R&sup4; und Ar wie weiter unten angegeben definiert sind.
- Bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R¹. R², R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten.
- Andere bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R¹, R², R³ und R&sup4; für OCH&sub3; steht oder worin R¹ und R&sup4; beide für OCH3 stehen.
- Noch andere bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin R¹ und R² zusammen eine Gruppe
- bilden und R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, worin Ar für
- steht, worin X Wasserstoff bedeutet. Das Sternchen zeigt ein chirales Zentrum an. Sowohl die Enantiomere (Isomere I und II) als auch die Racemate sind bevorzugt.
- Die gestrichelte Linie in der Formel Ia zeigt an, dass die C&sub1;-C&sub8;-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, worin Ar für
- oder
- steht, worin X Wasserstoff bedeutet.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I, worin Ar für
- steht und X Wasserstoff bedeutet.
- Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind:
- 1,2-Dihydro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1- acenaphthylencarboxamid, Monohydrochlorid (Isomer I, Mischung aus (1α,2ß)- und (1β,2α)-Formen);
- 1,2-Dihydro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1- acenaphthylencarboxamid, Monohydrochlorid (Isomer II, Mischung aus (1α,2β) und (1β,2α)-Formen);
- N-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1,2-dihydro- N-methyl-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid (Isomer I, Mischung aus (1α,2β,4β,5β)- und (1β,2α,4α,5α)- Formen);
- N-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1,2-dihydro- N-methyl-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid (Isomer II, Mischung aus (1α,2β,4β,5β)- und (1β,2α,4α,5α)- Formen);
- 1,2-Dihydro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]- dec-8-yl]-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid (Isomer I, (5α,7α,8β)-Form); und
- 1,2-Dihydro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]- dec-8-yl]-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid (Isomer II, (5α,7α,8β)-Form).
- Dabei bedeuten Isomer I und Isomer II die beiden Enantiomere der 1-Naphthalincarbonsäure.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung als Analgetikum, Diuretikum, als entzündunghemmendes Mittel, als neuroprotektives oder psychotherapeutisches Mittel mit einem Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff.
- Noch eine weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Linderung von Schmerzen bei Säugetieren.
- Ferner betrifft die vorliegende Erfindung gemäss einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie weiter unten beschrieben wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Reihe von Verbindungen der Formel I
- und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, worin Ar, R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung schliessen Solvate, Hydrate und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der basischen Verbindungen der obenstehenden Formel I ein.
- Der Ausdruck "Alkyl" bezeichnet eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nicht anders angegeben. Dabei werden sowohl geradkettige wie auch verzweigte Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und ähnliche, umfasst.
- Dank des basischen Stickstoffatomes an der Cyclohexangruppierung können pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Umsetzung mit geeigneten Säuren hergestellt werden. Für die Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung geeignete Säuren bilden eine Klasse von Verbindungen, die einem in der pharmazeutischen Konfektionierungstechnik bewanderten Fachmann wohl bekannt ist [vgl. S.M Berge et al. "Pharmaceutical Salts", in J. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977)]. Beispiele für derartige Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Benzoe-, Citronen-, Malein-, Wein-, Bernstein-, Glucon-, Ascorbin-, Sulfamid-, Embon-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfonsäure und verwandte Säuren und deren Gemische.
- Die Salze werden im allgemeinen hergestellt, indem man die freie Base mit einem Aequivalent der gewünschten Säure in einem geeigneten nichtreaktiven Lösungsmittel umsetzt, danach das Salz durch Filtrieren sammelt oder durch Entfernen des Lösungsmittels gewinnt. Die freie Base kann, falls erwünscht, wiederhergestellt werden, indem man das Salz mit einem Aequivalent einer Base, wie Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und ähnliche basische Verbindungen, umsetzt. Die Salze können sich von den in Form der freien Base vorliegenden Verbindungen gemäss dieser Erfindung hinsichtlich einiger Eigenschaften, wie Schmelzpunkt und Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, unterscheiden, sind aber hinsichtlich ihrer erfindungsgemässen Zweckbestimmung als diesen äquivalent zu vetrachten.
- Die Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und existieren in verschiedenen stereo- und regio-isomeren Formen der obenstehenden Formel I. Die (+)-, (-)- und (±)-Formen sollen sämtlich von der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
- Die individuellen Stereo-Verbindungen oder Enantiomere werden, sofern erwünscht, aus einer Mischung von verschiedenen Formen mittels bekannter Aufspaltungsmethoden, wie Bildung von Diastereomeren und anschliesende Umkristallisation, erhalten.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man ein geeignet substituiertes Cyclohexyldiamin der Formel II
- mit einer aktivierten Carbonsäure der Formel
- oder
- oder einem reaktiven Derivat einer derartigen Carbonsäure umsetzt.
- Zunächst wird eine Arylcarbonsäure durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt. Das entsprechende Diamin wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei niedriger Temperatur gelöst. Danach werden äquivalente Mengen des Säurehalogenides und des Diamins miteinander umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu bilden. Diese wird durch Ausfällen aus dem gemischten Lösungsmittel gewonnen. Das Produkt kann mittels bekannter Methoden in Diastereomere aufgetrennt werden. Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, worin Aryl
- oder
- bedeutet, werden hergestellt, indem man die Arylcarbonsäure durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol in das entsprechende Imidazolderivat überführt. Das entsprechende Diamin wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei niedriger Temperatur gelöst. Danach werden das Imidazolderivat und das Diamin miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser abgeschreckt, worauf die wässrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert wird.
- Die neuartigen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung besitzen eine sehr hohe kappa-Opioid-Affinität, -Selektivität und -Potenz. So erweist sich beispielsweise die Verbindung Ie, Ki = 0,18 nMol mit einem my/kappa-Verhältnis von 1416 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit im Rattenpfoten-Druck-Test als besser als alle den Erfindern bekannten Verbindungen mit MPE&sub5;&sub0; 0,014 mg/kg (i.v.) und 0,28 mg/kg (p.o.).
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung besitzen dank ihrer selektiven kappa-Opiodrezeptoreigenschaften eine signifikante analgetische Wirksamkeit verbunden mit einem Potential für eine minimale Neigung zur Erzeugung von Abhängigkeit. Zusätzlich zu ihrer Wirkung als Analgetika verursachen selektive kappa-Opioid-Agonisten ausserdem eine Opioidrezeptor vermittelte Sedierung, Diurese und Anhebung der Corticosteroide. Dementsprechend können die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung auch als Diuretika, entzündungshemmende Mittel und psychotherapeutische Mittel sowie als Analgetika verwendet werden.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung finden ausserdem Anwendung bei congestiver Herzinsuffizienz, fortgeschrittener Zirrhose, Nephrose-Syndrom, chronischer Niereninsuffizienz, Traumata im Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen, emotionalem und physischem Stress, endocrinen Störungen, Syndrom unangepasster Sekretion von antidiuretischem Hormon und bei Störungen, die im Zusammenhang mit der Therapie mit bestimmten pharmakologischen Arzneimittelwirkstoffen, wie bestimmten Sulfonylharnstoffen, Clofibrat, bestimmten tricyclischen Verbindungen, wie Carbamazipin, Amitriptylin, Thiothixen, Flubenazin und Thioridazin, bestimmten antineoplastischen Mitteln, bestimmten Analgetika und bestimmten natriuretischen Diuretika auftreten.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung besitzen ausserdem neuroprotektive Indikationen. Dementsprechend sind sie bei der Behandlung von Schlaganfällen und der Behandlung von Blutleere im Gehirn nützlich. [P.F. Vonvoigtlander in Brain Research, 435: 174-180 (1987) und A.H. Tang et al. in Brain Research, 403: 52-57 (1987)].
- Repräsentative Beispiele von Verbindungen gemäss dieser Erfindung haben in Standard-Labortests zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit, beispielsweise dem Rattenpfotendruck-Test, eine Aktivität gezeigt, wie aus den in Tabelle 1 aufgeführten Daten ersichtlich ist [M.B. Tyers in Brit. J. Pharmacol., 69: 503-512 (1980)].
- Darüberhinaus wurde gefunden, dass repräsentative Beispiele von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung, wenn sie einem Test in vitro zur Bestimmung des Ausmasses der Opiodrezeptor- Wirkung unterworfen wurden, selektiv an die kappa-Opioidrezeptor-Bindungsstellen gebunden werden, während die Bindung an die my-Opioidrezeptor-Bindungsstellen wesentlich schwächer ist. Die Vorteile dieser Selektivität hinsichtlich der Bindung an Opioid-Rezeptor-Bindungsstellen wurde vorstehend diskutiert und sind ausserdem in [M.B. Tyers, Br. J. Pharmacol., 69: 503-512 (1980)] beschrieben.
- Die Messung der kappa-Opioidrezeptor-Bindungsaktivität von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung wurde unter Anwendung der folgenden Methode durchgeführt. Homogenate von Meerschweinchen-Gehirnen wurden täglich frisch nach der von Gillan et al. [Br. J Pharmacol., 70: 481-490 (1980)] beschriebenen Methode zubereitet.
- Die Bindung von mit Tritium markiertem Etorphin an Gehirn- Homogenate wurde in Anwesenheit von nicht markierten Konkurrenz-Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung mit 200 nanomolarem D-Alanin-D-leucin-enkephalin (Akronym DADLE) und 200 nanomolarem D-Ala-MePheGly-ol-enkephalin (Akronym DAGO), welche zugesetzt wurden, um die delta- bzw. my-Opioidrezeptoren abzusättigen, gemessen. Die Reaktion wurde durch rasches Filtrieren beendet und die Bindung der Radioaktivität an die Filter mittels Flüssigkeits-Szintillations-Spektrometrie ausgezählt.
- Die Messung der my- und delta-Opioidrezeptor-Bindungsaktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Anwendung der folgenden Methode durchgeführt. Homogenate von Meerschweinchen-Gehirnen wurden täglich frisch nach der von Gillan et al., [l.c.] beschriebenen Methode zubereitet.
- Die Homogenate wurden während 150 Minuten bei 0ºC inkubiert, wobei zur Messung der my-Rezeptor-Bindungsaktivität die Inkubation in Gegenwart von mit Tritium markiertem DAGO und zur Messung der delta-Rezeptor-Bindungsaktivität in Gegenwart von mit Tritium markiertem DADLE in Gegenwart eines 10-fachen Ueberschusses von nicht markiertem DAGO durchgeführt wurde. Nichtspezifische Bindungen wurden in Gegenwart von 10&supmin;&sup6;-molarem DAGO und 10&supmin;&sup6;-molarem DADLE durchgeführt.
- Die Reaktionen wurden durch rasches Filtrieren beendet, worauf die radioaktive Bindung an die Filter mittels Flüssigkeits- Szintillations-Spektrometrie ausgezählt wurde.
- Die erhaltenen Daten wurden mit Hilfe der Methoden von Scatchard [Ann. NY. Acad. Sci., 51:660- 672 (1949)] und J. Hill [Physiol., 40:IV-VIII (1910)] analysiert. Die Hemmung der Bindung von mit Tritium markiertem Etorphin, DAGO und DADLE durch nicht-radioaktive Liganden (englisch: cold ligands) wurde aus der Regression des Logarithmus der prozentualen Hemmung der spezifischen Bindung oder des Logarithmus der Konzentration nicht-radioaktiver Liganden bestimmt. Die Hemmkonstante Ki wurde nach der Gleichung
- Ki = IC&sub5;&sub0; / 1 + [L]/KD
- berechnet, worin [L] die Konzentration der markierten Liganden und KD die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante bezeichnen.
- Die Ergebnisse dieser Tests sind in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1 Rattenpfote-Druck Verbindung Nummer Opioid-Bindung Ki nM (Isomer) Die Ki-Werte stellen die Mittelwerte aus Konzemntrations- Antwort-Kurven, die 3-fach in mindestens zwei getrennten Versuchen ermittelt wurden, dar.
- Die MPE&sub5;&sub0;-Werte stellen die zur Erzielung der maximal möglichen analgetischen Wirkung erforderliche Dosis dar. Sie wurden aus einem einzigen Versuch mit sechs Tieren je Dosis-Spiegel abgeleitet.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung und/oder ihr nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können Säugetieren in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen gemäss dieser Erfindung und/oder deren Salze in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Trägerstoff enthalten, verabreicht werden.
- Als parenteral zu verabreichende Zubereitungen können die Verbindungen gemäss dieser Erfindung zusammen mit konventionellen injizierbaren flüssigen Trägerstoffen, wie steriles pyrogen-freies Wasser, steriles peroxid-freies Ethyloleat, dehydratisierte Alkohole, Propylenglycol und deren Gemische, verabreicht werden.
- Geeignete pharmazeutische Adjuvantien für die injizierbaren Lösungen schliessen Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Puffer und Mittel zur Regulierung der Viskosität ein. Als Beispiele für derartige Adjuvantien sind zu nennen: Ethanol, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Tartrat-Puffer, Citrat-Puffer und Polyethylenoxide mit hohem Molekulargewicht als Mittel zur Regulierung der Viskosität. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können intramuskulär, intraperitoneal oder intravenös injiziert werden.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können in Form fester oder flüssiger pharmazeutischer Zubereitungen in Kombination mit konventionellen verträglichen Trägerstoffen in fester oder flüssiger Form oral an Säugetiere verabreicht werden. Diese oral zu verabreichenden Zubereitungen können konventionelle Ingredientien, wie Bindemittel, z.B. Sirupe, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Traganth, Polyvinylprrolidon und deren Gemische, enthalten.
- Die Zubereitungen können ausserdem Füllstoffe, wie Lactose, Mannit, Stärke, Calciumphosphat, Sorbit und deren Gemische, enthalten.
- Diese oral zu verabreichenden Zubereitungen können ausserdem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Polymere mit hohem Molekulargewicht, wie Polyethylenglycol, Festtsäuren mit hohem Molekulargewicht, wie Stearinsäure, Siliciumdioxid, sowie Mittel, die den Zerfall der in fester Form vorliegenden Zubereitung erleichten, wie Stärke, sowie Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
- Die für eine orale Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Zubereitungen können in jeder geeigneten Form konfektioniert werden, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pastillen, Suspensionen auf wässriger oder öliger Basis, als Emulsionen oder auch in Form trockener Pulver, die vor der Verwendung mit Wasser oder geeigneten Flüssigkeit rekonstituiert werden können.
- Die in fester oder flüssiger Form vorliegenden Zubereitungen können Geschmacksstoffe, Süssungsmittel und/oder Konservierungsmittel, z.B. Alkyl-p-hydroxybenzoate, enthalten. In flüssiger Form vorliegende Zubereitungen können ausserdem Suspendiermittel, wie Sorbit, Glucose oder andere Zuckersirupe, Methyl-, Hydroxymethyl oder Carboxymethylcellulose und Gelatine, Emulgiermittel, wie Lecithin oder Sorbitolmonooleat, sowie konventionelle Dickungsmittel enthalten. Die flüssigen Zubereitungen können eingekapselt sein, z.B. in Gelatinekapseln.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen für eine topische Anwendung in Form von Salben oder Crèmes verabreicht werden, wobei diese annähernd 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der aktiven Komponente in einer pharmazeutischen Salben- oder Crème-Grundlage enthalten.
- Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung können auch rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden. Zur Herstellung von Suppositorien wird beispielsweise ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, worauf die aktive Komponente homogen in der Schmelze dispergiert wird. Danach wird die Mischung in Formen mit geeigneten Abmessungen gegossen und erkalten gelassen, wobei eine Verfestigung eintritt.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäss dieser Erfindung liegen vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor. Bei dieser Form ist die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheiten können in abgepackter Form vorliegen, wobei diese Packungen diskrete Mengen der Zubereitung enthalten. Die Packung kann beispielsweise in Form von abgepackten Tabletten, Kapseln und Pulver in Umhüllung, Ampullen oder Fläschchen. Die Dosierungseinheit kann auch selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann eine geeignete Anzahl von ihnen in abgepackter Form enthalten.
- Die Wirkstoffmenge in einer Dosierungseinheit kann in einem Bereich von annähernd 0,01 mg bis annähernd 350 mg variiert oder eingestellt werden, je nach der im Einzelfall in Betracht kommenden Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponmente.
- Bei systematischer Verwendung als Analgetika in der Therapie entsprechend der erfindungsgemässen pharmazeutischen Methode werden die Verbindungen in Dosierungen von annähernd 0,0001 mg bis annähernd 2,0 mg der aktiven Komponente je Kilogramm Körpergewicht des Empfängers verabreicht.
- Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung; sie sollen diese jedoch in keiner Weise einschränken.
- Acenaphthencarbonsäure wurde mittels der Methode von Julia [Bull. Chim. Soc. Fr., 1065 (1992)] oder auf dem bevorzugten kürzeren Wege, wie weiter unten beschrieben, hergestellt.
- 35 g Acenaphthenol wurden in 200 ml trockenem Aether suspendiert und unter rühren auf -5ºC gekühlt, worauf tropfenweise im Laufe von 5 Minuten 8 ml Phosphortribromid zugesetzt wurden, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und während weiterer zwei Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über Na&sub2;CO&sub3; getrocknet, im Vakuum bei < 40ºC auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und auf 0ºC gekühlt.
- Durch Filtrieren wurden hellgelbe Kristalle (von 1- Bromacenaphthen erhalten, die unmittelbar in der nachfolgenden Verfahrensstufe eingesetzt wurden.
- 22 g Tris(methylthio)methan wurden unter Stickstoff bei -78ºC in 100 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam 1,6 Mol BuLi, gelöst in 95 ml Hexan, hinzugefügt, um eine dichte weisse Fällung zu erhalten. Dann wurden 31,4 g 1-Bromacenaphthen in 20 ml trockenem THF gelöst und langsam zu der oben erwähnten Suspension hinzugefügt, um, nach 10 Minuten, eine farblose Lösung zu ergeben. Diese wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich eine braune Farbe entwickelte, und über Nacht gerührt.
- Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft und ergab 48 g eines braunen Oels. Dieses Material wurde aus Hexan auskristallisiert und ergab 29 g orangefarbene Kristalle von 1-Tris(methylthio)methylacenaphthen; Fp. 68 bis 70ºC.
- Gefunden: C = 62,62 H = 5,87 S = 31,11
- Theorie: C = 62,70 H = 5,92 S = 31,62
- 18,4 g 1-Tris(methylthio)methylacenaphthen, 68 g Quecksilber- (II)-chlorid und 22 g Quecksilber(II)-oxid wurden in 1500 ml MeOH/H&sub2;O (12/1) aufgeschlämmt, während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach während 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschliessend abkühlen gelassen.
- Die Suspension wurde filtriert, worauf der Filterkuchen mit Dichlormethan (2 x 100 ml) gewaschen wurde. Zu der Lösung wurden 1500 ml Wasser hinzugefügt und das Ganze mit Dichlormethan (2 x 1 Liter) extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde mit 75%-iger wässriger Ammoniumacetatlösung (2 x 500 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrockenet und im Vakuum eingedampft, wobei 14 g eines orangefarbenen Oels erhalten wurden. Dieses wurde mittels Chromatographie unter Verwendung von Hexan/Aether (25/1) als Eluierungsmittel und Merck 15/11 Silicagel als stationäre Phase gereinigt und ergab 10 g einer gelben Flüssigkeit.
- NMR 300 MHz, CDCl&sub3;: δ 3,67 (dd) 1 H, 3,78 (s) 3H, 391 (dd) 1H, 4,62 (dd) 1H, 7,35 (m) 1H, 7,5 (m) 3H, 7,7 (m) 2H.
- 1,9 g des oben erwähnten Esters wurden in 5 ml THF gelöst, worauf diese Lösung zu 40 ml 6n KOH hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde während 10 Stunden unter Rückfluss erwärmt und abkühlen gelassen, danach wurde mit 5 n HCl-Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (3 x 50 ml). Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,6 g eines harzartigen orangefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde aus Hexan/Toluol (3/1) auskristallisiert und ergab orangefarbene Kristalle; Fp. 138 bis 145ºC. REAKTIONSSCHEMA (Bevorzugter alternativer Weg zu Acenaphtnencarbonsäure)
- 1,1 mMol Acenaphthencarbonsäure wurden in 5 ml reinem Thionylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss gerührt. Das Thionylchlorid wurde im Vakuum abgedampft und das erhaltene Oel mit 25 ml CCl&sub4; behandelt. Danach wurde diese Mischung im Vakuum eingedampft und ergab ein braunes Oel, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- 1 mMol des geeigneten Diamins der Formel II wurde in einem kleinen Volumen (5 ml) Dichlormethan gelöst und unter Rühren auf 0ºC abgekühlt. Das aus der vorhergehenden Stufe erhaltene braune Oel wurde in einem ähnlichen Volumen Dichlormethan bei Raumtemperatur gelöst und tropfenweise zu der sauren Lösung hinzugefügt. Das Rühren wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Danach wurde die Lösung mit Et&sub2;O verrieben, um eine Fällung zu erhalten, die durch Filtrieren isoliert wurde.
- Das erhaltene Produkt wurde dann in Diastereomere aufgespalten [Racemat-Paare für Ia, Ib, Ic, Id und Enantiomere für Ie und If unter Anwendung von Chromatographie über Silicagel bei mittlerem Druck (Merck 11695 15 um Siliciumdioxid; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (10:1) als Eluierungsmittel)]. Die brauchbaren Fraktionen wurden gesammelt, im Vakuum eingedampft und in 5 ml Dichlormethan gelöst. Danach wurde diese Lösung mit ätherischer HCl behandelt und im Vakuum eingedampft, um einen weissen Feststoff zu ergeben, der aus Isopropanol auskristallisiert wurde.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;OHCl x 0,4 H&sub2;O:
- Berechnet: C = 71,00 H = 7,89 N = 6,90
- Gefunden: C = 71,01 H = 7,75 N = 6,92
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1 -> 2 (m) 12H, 3,20 (s) 3H, 3,30 (m) 4H, 3,48 (m) 1H, 3,65 (m) 1H, 3,78 (d von d) 1H, 4,55 (m) 1H, 5,02 (d von d) 1H, 7,4 -> 7,6 (m) 5H.
- Fp. > 230ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1641 cm&supmin;¹ NHCC; 3400 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;OHCl x 0,15 H&sub2;O:
- Berechnet: C = 71,80 H = 7,85 N = 6,98
- Gefunden: C = 71,79 H = 7,84 N = 7,02
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1 -> 2 (m) 12H, 3,20 (m) und 3,32 (s) insgesamt verschwommen, 3,69 (m) 4H, 4,55 (m) 1H, 5,02 (d von d) 1H, 7,22 (d) 1H, 7,32 1H, 7,6 (m) 4H.
- Fp. 228 bis 232ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1641 cm&supmin;¹ NHCO; 3413 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; x HCl
- Berechnet: C = 68,03 H = 7,69 N = 6,10
- Gefunden: C = 67,88 H = 7,72 N = 6,07
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,5 -> 2,2 (m) 8H, 3,1 (m) 1H, 3,18 (s) 3H, 3,30 (m) und 3,30 (s) und 3,35 (s) insgesamt verschwommen, 3,50 (m) 1H, 3,75 (m) 3H, 4,30 (m) 1H, 5,02 (d von d) 1H, 7,22 (d) 1H, 7,55 (m) 5H.
- Fp. 137 bis 140ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1637 cm&supmin;¹ NHCO; 3402 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;HCl x H&sub2;O
- Berechnet: C = 65,46 H = 7,82 N = 5,87
- Gefunden: C = 65,47 H = 7,82 N = 5,90
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,5 -> 2,2 (m) 8H, 3,1 (m) 1H, 3,28 (s) und 3,30 (s) und 3,33 (s) und 3,50 (m) insgesamt verschwommen, 3,80 (m) 3H, 4,80 (m) 1H, 5,02 (d von d) 1H, 7,22 (d) 1H, 7,31 (d) 1H, 7.61 (m) 4H.
- Fp. 126 bis 133ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1636 cm&supmin;¹ NHCO; 3392 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;HCl x 0,5 H&sub2;O
- Berechnet: C = 69,88 H = 7,81 N = 6,03
- Gefunden: C = 69,84 H = 7,77 N = 5,94
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,5 -> 2 (m) 14H, 3,18 (s) 3H,3,25 (m) insgesamt verschwommen, 3,52 (m) 1H, 3,75 (m) 5H, 4,52 (m) 1H, 5,02 (d von d) 1H, 7,25 (d) 1H, 7,55 (m) 5H.
- Fp. 143 bis 146ºC
- [α]D20= + 13,9º, c = 0,17, CH&sub2;Cl&sub2;
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1640 cm&supmin;¹ NHCO; 3392 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;HCl x 1,3 H&sub2;O
- Berechnet: C = 67,77 H = 7,92 N = 5,84
- Gefunden: C = 67,50 H = 8,17 N = 5,48
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,5 -> 2,1 (m) 14H, 3,20 (s) und 3,4 -> 3,8 (m) insgesamt verschwommen, 4,55 (m) 1H, 5,02 (d von d) 1H, 7,21 (d) 1H, 7,32 (d) 1H, 7,55 (m) 4H.
- Fp. 138 bis 140ºC
- [α]D20 = + 43,5º, c = 0,54, CH&sub2;Cl&sub2;
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1641 cm&supmin;¹ NHCO; 3398 cm&supmin;¹ -H
- 1,1 mMol 9-Fluorenylcarbonsäure wurden in reinem Thionylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss gerührt. Danach wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgedampft und das entstandene Oel mit 25 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Diese Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft, um ein braunes Oel zu erhalten (das nicht isoliert wurde).
- 1 mMol des Spiroätherdiamins wurde in einem kleinen Volumen (5 inl) Dichlormethan bei 0ºC unter Rühren gelöst. Das im Vorhergehenden erhaltene Säurechlorid wurde in einem ähnlichen Volumen Dichlormethan gelöst, worauf die erhaltene Lösung tropfenweise zu der Aminlösung hinzugefügt wurde.
- Das Rühren wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt, wonach die Lösung mit H&sub2;O verrieben wurde und einen schmutzig-weissen Niederschlag ergab. Umkristallisation aus Propan-2-ol ergab einen weissen Feststoff.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;HCl x 0,7 H&sub2;O
- Berechnet: C = 70,06 H = 7,51 N = 5,79
- Gefunden: C = 70,06 H = 7,65 N = 5,84
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,5 -> 2,1 (m) 14H, 3,1 -> 3,8 (m) + 3,32 (s) insgesamt verschwommen, 4,55 (breit m) 1H, 5,49 (s) 1H, 7,35 (m) und 7,90 (m) 8H.
- Fp. 201 bis 203ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1641 cm&supmin;¹ NHCO; 3401 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O HCl x 1,4 H&sub2;O
- Berechnet: C = 68,73 H = 7,81 N = 6,41
- Gefunden: C = 68,73 H = 7,93 N = 6,25
- Fp. 243 bis 252ºC (I-PrOH) [weisser mikrokristalliner Feststoff]
- IR (rein) 3416, 1641 cm&supmin;¹
- Massenspektrum: (EI) m/e 374 (M&spplus;, 5%) 151 (100%)
- NMR δ (DMSOd&sub6;) 300 MHz 10,24 (1H, breit, s), 7.95 (3H, m), 7,35 (5H, m), 5,45 (1H, s), 4,58 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,47 (3H, s), 3,35 (4H, m), 2,2 -> 1,22 (12H).
- 1 mMol 4-Isobenzofuran-1-on und 1,1 mMol Carbonyldiimidazol in 10 ml THF wurden unter Rückfluss während einer Stunde gerührt. Danach wurde das THF im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Oel in einem kleinen Volumen (25 ml) Dichlormethan gelöst.
- Das Diamin wurde in einem ähnlich kleinen Volumen (25 ml) Dichlormethan gelöst, auf 0ºC abgekühlt, worauf die obengenannte Lösung unter rühren tropfenweise zugesetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde während weiterer zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Wasser abgechreckt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft.
- Das resultierende Oel wurde chromatographiert, wobei Merck Silicagel Art. 11695 als stationäre Phase und CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (10:1) als Eluierungsmittel verwendet wurden und die Durchführung unter Verwendung eines bei mittleren Drücken arbeitenden präparativen System vorgenommen wurde.
- Die geeigneten Fraktionen wurden eingedampft, worauf das zurückbleibende Oel in 5 ml Dichlormethan gelöst und mit ätherischer HCl behandelt wurde. Dabei wurde ein kristallines weisses Material erhalten, das aus Propan-2-ol umkristallisiert wurde.
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;HCl x 0,3 H&sub2;O:
- Berechnet: C = 63,32 H = 7,49 N = 7,03
- Gefunden: C = 63,33 H = 7,37 N = 7,01
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,2 -> 2,0 (m) 12H, 3,05 (s) 3H, 3,55 (m) 2H, 3,74 (d) 1H, 4,20 (d) 1H, 4,55 (breit m) 1H, 5,37 (d) 1H, 5,42 (d) 1H, 7,52 (t) 1H, 7,63 (d) 1H, 7,72 (d) 1H.
- Fp. 251 bis 254ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1645 cm&supmin;¹ NHCO; 1745 cm&supmin;¹ OCO, 3362 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub5;HCl:
- Berechnet: C = 60,99 H = 7,34 N = 6,18
- Gefunden: C = 60,75 H = 7,41 N = 6,20
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,6 -> 2,0 (m) 8H, 3,05 (s) und 3,10 (m) 4H, 3,35 (m) und 3,31 (s) und 3,33 (s), 3,35 (m) insgesamt verschwommen, 3,52 (m) 1H, 3,75 (m) 2H, 3,82 (d) 1H, 4,24 (d) 1H, 4,80 (breit m) 1H, 5,38 (d) 1H, 7,52 (t) 1H, 7,62 (d) 1H, 7,71 (d) 1H.
- Fp. 250 bis 252ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1646 cm&supmin;¹ NHCO; 1757 cm&supmin;¹ OCO; 3419 cm&supmin;¹ -H
- Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4; x HCl x H&sub2;O
- Berechnet: C = 61,73 H = 7,55 N = 6,00 Cl = 7,59
- Gefunden: C = 61,99 H = 7,52 N = 5,91 Cl = 7,38
- NMR 300 MHz (DMSOd&sub6;) δ 1,5 -> 2,0 (m) 14H, 3,05 (s) 3H, 3,2 -> 3,6 (m) insgesamt verschwommen, 3,86 (d) 1H, 4,19 (d) 1H, 4,58 (breit m) 1H, 5,35 (d) 1H, 5,43 (d) 1H, 7,55 (t) 1H, 7,66 (d) 1H, 7,75 (d) 1H.
- Fp. 182 bis 184ºC
- IR (Flüssigkeitsfilm) 1645 cm&supmin;¹ NHCO; 1757 cm&supmin;¹ OC=; 3425 cm&supmin;¹ -H
- [α]D20 = - 1,71º, c = 0,5, CH&sub2;Cl&sub2;
- IRmax: 1646 (s), 1597 cm&supmin;¹
- [α]D20 = - 20º, ε = 0,64 (CH&sub2;Cl&sub2;).
- Methode zur Herstellung der Diamin-Zwischenprodukte für die Herstellung von 1,2-Dihydro-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-1-acenaphthylenencarboxamid, Monohydrochlorid [Isomere I und II, Mischungen von (1α,2β,4α)-Formen] und 1,2-Dihydro-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N- methyl-1-acenaphthylencarboxamid, Monohydrochlorid Isomere I und II, Mischungen von (1α,2β,4β)-Formen].
- 10 g (64 mMol) 3-Fluor-4-nitrophenol (Fluorochem) wurden in 60 ml Butan-2-on gelöst und mit 16,6 g (120 mMol) Kaliumcarbonat während 10 Minuten bei 40ºC behandelt. Die erhaltene Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt, mit 7,5 ml (120 mMol) Methyliodid behandelt, während drei Stunden auf 40ºC erwärmt und im Vakuum auf 20 ml eingeengt. Die Mischung wurde in 35 ml Dichlormethan gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 8,0 g (73%) 3-Fluor4-nitroanisol als weissen Feststoff. Eine analytisch reine Probe wurde durch Umkristallisieren aus wässrigein Ethanol (4:1) erhalten; Fp. 47 bis 49ºC; IR 1608 cm&supmin;¹.
- 8,0 g (47 mMol) 3-Fluor-4-nitroanisol wurden im Laufe von 10 Minuten bei Raumtemperatur zu 25 ml Pyrrolidin hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde in 100 ml verdünnte wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Dichlormethan (4 x 50 ml) extrahiert. Dabei wurden 7,5 g eines orangefarbenen Feststoffes erhalten, der durch Chromatographie an Silicagel (CH&sub2;Cl&sub2; als Eluierungsmittel) gereinigt wurde und 5,2 g (50%) 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-nitroanisol als orangefarbenen Feststoff ergab; Fp. 46 bis 48,5ºC; IR 1613, 1569 cm&supmin;¹.
- 0,50 g (2,2 mMol) 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-nitroanisol, 0,40 g Rhodium (5%) auf Aluminium, 75 ml Isopropylalkohol und 80 mg einer wässrigen Fluorborsäure (48 Gew.-%) wurden während acht Stunden bei 70,7 bar (englisch: 1000 psi) und 80ºC mit Wasserstoff behandelt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert, im Vakuum eingeengt, in Ethylformiat (5 ml) und Triethylamin (1 ml) gelöst und während 50 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert; der Rückstand wurde in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, danach mit einer 1,0 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethyläther (4 ml) während 12 Stunden bei 30 bis 40ºC behandelt. Nach Zugabe von 0,2 ml wässriger Natriumhydroxydlösung wurde der gebildete Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab 0,9 g eines Oels, welches (±)- (1α,2α,4α)-4-Methoxy-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexanamin, (&spplus;)-(1α,2α,4β)-4-Methoxy-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)- cyclohexanamin, (±)-(1α,2β,4α)-4-Methoxy-N-methyl-2-(pyrrolidinyl)cylclo-hexanamin und mit (±)-(1α,2β,4β)-4-Methoxy-N- methyl-2(1-pyrrolidinyl)cyclo-hexanamin enthielt.
Claims (14)
1. Verbindung der Formel I
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
dieser Verbindung,
worin R¹, R², R³, R&sup4; - H; oder
worin eines der Symbole R¹, R², R³, R&sup4; OCH&sub3; bedeuten
kann, wenn die übrigen sämtlich für H stehen; oder
worin R¹ = R&sup4; = OCH&sub3; und R² = R³ = H;
R¹ und R² zusammen eine Gruppe
bilden und
R³ und R&sup4; für H stehen; und Ar die folgenden Bedeutungen
hat:
worin X Wasserstoff bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹. R², R³ und R&sup4;
Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin eines der Symbole R¹, R²,
R³ oder R&sup4; für OCH&sub3; steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R&sup4; beide für OCH&sub3;
stehen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen eine
gruppe
bilden und R³ und R&sup4; für Wasserstoff
stehen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für
steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für
oder
steht.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für
steht und R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff bedeuten, oder R³
und R&sup4; für Wasserstoff stehen und R¹ und R² eine Gruppe
bilden.
9. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus
folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe:
1,2-Dihydro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1-
acenaphthylencarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomer I, Mischung aus (1α,2β)- und (1β,2α)-Formen);
1,2-Dihydro-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1-
acenaphthylencarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomer II, Mischung aus (1α,2β)- und (1β,2α)-Formen);
N-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1,2-dihydro-
N-methyl-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomer I, Mischung aus (1α,2β,4β,5β)- und (1β,2α,4α,5α)-
Formen);
N-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1,2-dihydro-
N-methyl-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorld
(Isomer II, Mischung aus (1α,2β,4β,5β)- und (1β,2α,4α,5α)-
Formen);
1,2-Dihydro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]-
dec-8-yl]-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomer I, (5α,7α,8β)-Form);
1,2-Dihydro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]-
dec-8-yl]-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomer II, (5α,7α,8β)-Form);
1,2-Dihydro-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-
methyl-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomere I und II, Mischungen aus (1α,2β,4α)-Formen);
1,2-Dihydro-N-[4-methoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-
methyl-1-acenaphthenylcarboxamid, Monohydrochlorid
(Isomere I und II, Mischungen aus (1α,2β,4β)-Formen).
10. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus
folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe:
(-)-(5α,7α,8β)-N-Methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-9H-fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid
und
(±)-trans-N-Methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-9H-
fluoren-9-carboxamid, Monohydrochlorid.
11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus
folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe:
(±)-trans-1,3-Dihydro-N-methyl-1-oxo-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-4-isobenzofuranacetamid, Monohydrochlorid;
-(±)-(1α,2β,4β,5β)-N-[4,5-Dimethoxy-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-1,3-dihydro-N-methyl-1-oxo-4-isobenzofuranacetamid;
(-)-(5α,7α,8β)-1,3-Dihydro-N-methyl-1-oxo-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-4-isobenzofuranacetamid,
Monohydrochlorid; und
(-)-(5α,7α,8β)-2,3-Dihydro-N-methyl-N-[7-(1-pyrrolidinyl)-
1-oxaspiro[4.5]dec-8-yl]-4-benzofuranacetamid,
Monohydrochlorid.
12. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis
11 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Trägerstoff.
13. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 11
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die zur
Linderung von Schmerzen, Verstärkung der Blasenentleerung,
Behandlung von Entzündungen oder zur Behandlung
psychotherapeutischer Störungen bei Säugetieren verwendbar ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach den
Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man
I. wenn Ar für (a) oder (e) steht, eine Carbonsäure der
Formel
HO- -Ar
durch Umsetzung mit Thionylchlorid in das
entsprechende Säurechlorid überführt, welches man mit einem
Diamin der Formel II
worin R¹, R², R³ und R&sup4; die oben angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt; und
II. wenn Ar für (c) oder (d) steht, eine Carbonsäure
der Formel
HO- -Ar
durch Umsetzung mit einem Carbonyldiimidazol in das
entsprechende Imidazol überführt, welches man mit
einem Diamin der obenstehenden Formel II umsetzt,
worauf man die erhaltene Verbindung der Formel I, sofern
erwünscht, in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaran
Säureadditionssalze überführt.
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