DE60201447T2

DE60201447T2 - Antidepressive azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-azacyclopenta(a)naphthalin

Info

Publication number: DE60201447T2
Application number: DE60201447T
Authority: DE
Inventors: Megan Tran; Paul Gary STACK
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-04-30
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2022-04-26
Also published as: CN1503799A; US6613913B2; ATE277934T1; CA2445859A1; WO2002088140A1; EP1392700B1; PT1392700E; US20020183354A1; MXPA03009829A; ES2225798T3; JP2004528352A; US20030109562A1; TR200402753T4; CN1256337C; EP1392700A1; BR0209407A; DE60201447D1; US6525075B2; DK1392700T3

Description

Diese Erfindung betrifft Azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-Dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin als Antidepressivum, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verfahren zu ihrer Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten.
Hintergrund der Erfindung
Größere Depression ist ein ernsthaftes Gesundheitsproblem, welches mehr als 5% der Bevölkerung betrifft, mit einer lebenslangen Prävalenz von 15-20%.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben signifikanten Erfolg beim Behandeln von Depression und verwandten Krankheiten bewirkt und befinden sich unter den am meisten verschriebenen Arzneien. Sie haben jedoch einen langsamen Wirkungsbeginn und brauchen häufig mehrere Wochen, um ihre volle therapeutische Wirkung zu entfalten. Berner sind sie in weniger als zwei Drittel der Patienten wirksam.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) sind für die Behandlung von Depression und anderen Zuständen gut bekannt. SSRIs wirken durch Blockieren der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin, erhöhen dadurch die Konzentration von Serotonin im synaptischen Spalt und erhöhen so die Aktivierung von postsynaptischen Serotoninrezeptoren.
Obwohl eine einzelne Dosis von SSRI den neuronalen Serotonintransporter hemmen kann, wovon man erwarten würde, dass es synaptisches Serotonin erhöht, ist jedoch Langzeitbehandlung erforderlich, bevor klinische Verbesserung erreicht wird.
Es ist vorgeschlagen worden, dass die SSRIs die Serotoningehalte in der Nachbarschaft der serotonergen Zellkörper erhöhen, und dass das überschüssige Serotonin somatodendritische Autorezeptoren, 5-HT_1A-Rezeptoren aktiviert, was eine Verringerung der Serotoninabgabe in Hauptbereichen des Vorderhirns verursacht. Diese negative Rückmeldung beschränkt die Zunahme von synaptischem Serotonin, die durch Antidepressiva herbeigeführt werden kann.
Ein 5-HT_1A-Antagonist würde die negative Rückmeldung einschränken und sollte die Wirksamkeit des Serotonin-Wiederaufnahmemechanismus verbessern. (Perez, V., et al., The Lancet, 349:1594–1597 (1997)). Von solch einer Kombinationstherapie würde erwartet, dass sie die Wirkung des Serotonin-Wiederaufnahme hemmers beschleunigt.
Somit ist es hochgradig wünschenswert, verbesserte Verbindungen vorzusehen, welche sowohl Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, als auch Antagonisten des 5-HT_1A-Rezeptors sind.
5HT_1A-Rezeptor-Liganden werden zum Beispiel in US-A-6'107'310 und US-B1-6'201'004 und US-B1-6'218'405 offenbart.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß dieser Erfindung wird eine Gruppe von neuartigen Verbindungen der Formel
vorgesehen, worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;
R⁶ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt;
Z für CR⁷ oder N steht; und
n eine ganze Zahl 0,1 oder 2 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen steht R¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R¹ für Wasserstoff.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R² für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat. In einigen bevorzugteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R² für Wasserstoff oder nied.-Alkyl.
In noch weiteren bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In noch bevorzugteren Ausführungsformen der Erfindung werden R³, R⁴ und R⁵ unabhängig aus Wasserstoff, Cyano und Halogen ausgewählt.
R⁶ steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Alkyl. R⁶ steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff.
Z kann zum Beispiel für CR⁷ stehen, z.B. wo R⁷ für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht.
Beispiele für n sind 0 oder 1, z.B. 1.
Noch bevorzugtere Mitglieder sind jene, worin R¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht; R² für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino steht, worin jede Alkylgruppe ein bis sechs Kohlenstoffatome hat; R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen; n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist und R⁶ und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind.
Insbesondere bevorzugt werden jene Beispiele, worin R¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht, R² für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen und Cyano, R⁶ für Wasserstoff steht, Z für CR⁷ steht und R⁷ für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht, n 0 ist und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt.
Diese Erfindung betrifft sowohl die R-, als auch S-Stereoisomere des 8-Aminomethyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclo penta[a]naphthalins, als auch Gemische der R- und S-Stereoisomere. Überall in dieser Erfindung ist der Name des Produkts dieser Erfindung, wo die absolute Konfiguration des 8-Aminomethyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalins nicht angezeigt ist, so gemeint, dass er die einzelnen R- und S-Enantiomere, als auch Gemische der beiden umfasst. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das S-Stereoisomer bevorzugt.
Wo ein Stereoisomer bevorzugt wird, kann es in einigen Ausführungsformen im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer vorgesehen werden. So betrifft ein Enantiomer, welches im Wesentlichen frei vom entsprechenden Enantiomer ist, eine Verbindung, welche durch Trenntechniken isoliert oder getrennt wird, oder frei vom entsprechenden Enantiomer hergestellt wird. Im Wesentlichen frei, wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Verbindung aus einem signifikant größeren Anteil eines Stereoisomers besteht. In bevorzugten Ausführungsformen besteht die Verbindung aus mindestens etwa 90 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung besteht die Verbindung aus mindestens etwa 99 Gew.-% eines bevorzugten Stereoisomers. Bevorzugte Stereoisomere können aus racemischen Gemischen durch jedes den Fachleuten bekannte Verfahren isoliert werden, einschließlich Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) und der Bildung und Kristallisation von chiralen Salzen oder durch hierin beschriebene Verfahren. Siehe zum Beispiel Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Hrsg. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Alkyl, wie hierin verwendet, betrifft eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette und schließt gerade und verzweigte Ketten ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl und Isohexyl. Nied.-Alkyl betrifft Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Alkanamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-NH-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
Alkanoyloxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-C(=O)-O-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
Alkansulfonamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-S(O)₂-NH-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Alkoxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-O-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Carboxamido, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe -CO-NH₂.
Carboalkoxy, wie hierin verwendet, betrifft die Gruppe R-O-C(=O)-, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.
Halogen (oder Halo), wie hierin verwendet, betrifft Chlor, Brom, Fluor und Iod.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene, welche von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden wie: Essig-, Milch-, Zitronen-, Cinnamon-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Oxal-, Propion-, Salz-, Bromwasserstoff , Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Glycol-, Pyrotrauben-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Toluolsulfon-, Salicyl-, Benzoe- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren.
Spezielle Beispiele der vorliegenden Erfindung sind:
8-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin;
8-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopentaia]naphthalin;
8-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]-naphthalin;
3-[1-(2-Methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin-8-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonitril;
8-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin;
8-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl)-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin und
8-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Neuartige Zwischenverbindungen werden in einigen Ausführungsformen der Erfindung vorgesehen. Besagte Zwischenverbindungen haben die Formel
worin
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und
X für Hydroxy, Halogen, Alkylsulfonat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonat oder Benzolsulfonat, worin der Benzolring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Diese Erfindung sieht ebenfalls Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) vor, welche eines der Folgenden umfassen:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluor methyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und X für Hydroxy, Halogen, Alkylsulfonat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethansulfonat oder Benzolsulfonat, worin der Benzolring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin die gestrichelte Linie, n, Z, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie hierin definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder
b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder
c) Trennen eines isomeren Gemisches aus Verbindungen der Formel (I), um ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu isolieren.

In jeder der hierin beschriebenen Umsetzungen können reaktive Substituentengruppen/Stellen vor der Umsetzung geschützt und danach entfernt werden.
Die 8-Azaheterocyclylmethyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-azacyclopenta[a]-naphthaline der Erfindung werden bequem wie in Schemata I, II und III veranschaulicht hergestellt. Speziell, wie in Schema I beschrieben, wird das passend substituierte Nitroguaiacol (1) mit Allylbromid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (2) herzustellen, und dann durch ein Reagens wie Natriumhydroxid demethyliert. Das sich ergebende 4-Nitro-2-allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosy- durch ein Reagens wie Natriumhydroxid demethyliert. Das sich ergebende 4-Nitro-2-allyloxyphenol (3) wird dann mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid alkyliert, um (4) herzustellen, und in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie Mesitylen oder Xylol erhitzt, um sowohl Umlagerung der Allylgruppe, als auch Cyclisierung des Dioxanrings zu bewirken. Der sich ergebende primäre Alkohol (5) wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins oder Pyridins in das Tosylat (6) umgewandelt, oder alternativ in ein Halogenid durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff oder Tetrachlorkohlenstoff in Verbindung mit Triphenylphosphin.
Schema I
Die Allyl-Seitenkette wird dann durch Behandlung mit katalytischem Bis-acetonitril-palladium(II)chlorid in refluxierendem Methylenchlorid oder Benzol isomerisiert und die Nitrogruppe mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Zinn(II)chlorid zum Anilin reduziert. Das Anilin wird dann mit dem passenden Acylhalogenid oder Anhydrid acyliert, um (7) herzustellen, und das Olefin wird durch Behandlung mit katalytischem Osmiumtetroxid in Gegenwart von Natriumperiodat in das entsprechende o-Aminobenzaldehyd (8) gespalten. Das Aldehyd wird durch Behandlung mit meta-Chlorperoxybenzoesäure in einer Baeyer-Villager-Umsetzung in das Phenol (9) umgewandelt und Cyclisierung zur neuartigen Zwischenverbindung 7,8-Dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin (Formel II) wird durch Behandlung bei Rückfluss mit einem passenden Dehydratisierungsmittel wie einem ortho-Ester bewirkt. Ersetzen des Tosylats oder Halogenids mit dem passend substituierten Azaheterocyclus (worin Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; eine gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; und n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 ist, sofern nicht anders vermerkt) in etwas hoch siedendem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
Alternativ kann das Olefin (7), hergestellt durch die in Schema I beschriebene Zinn(II)Chlorid-Reduktion, durch eine geeignete Schutzgruppe wie Carbobenzoxy (Cbz) geschützt werden, um (10) herzustellen, bevor das Olefin durch Behandlung mit Osmiumtetroxid/Natriumperiodat zum Aldehyd (11) gespalten wird und das Aldehyd durch das Baeyer-Villager-Verfahren zu einem Phenol (12) umgewandelt wird. Entschützen durch Behandlung mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff ergibt das o-Aminophenol (13), welches durch Behandlung mit dem passenden ortho-Ester, Carbonsäure oder Anhydrid zum neuartigen 7,8-Dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin der Formel II cyclisiert wird.
Behandlung des o-Aminophenols
Schema II
mit Cyanogenbromid oder Chlorid oder einem geeignet substituierten Carbamoylchlorid führt zu Verbindungen der Erfindung, worin R² für Amino steht. Behandlung des o-Aminophenols mit Carbonyldiimidazol ergibt das Oxazolon, welches durch Behandlung mit einem anorganischen Anhydrid wie Phosphorylchlorid oder Bromid zu Verbindungen der Erfindung führt, worin R² für Halogen steht, oder durch Behandlung mit dem passenden Alkylierungsmittel zu Verbindungen der Erfindung, worin R² für Alkoxy steht. Ersatz des Tosylats mit dem passend substituierten Azaheterocyclus wie oben ergibt die Titelverbindungen der Erfindung.
Verbindungen der Erfindung, worin R² für Wasserstoff steht und R² für Alkyl steht, werden am bequemsten gemäß Schema III hergestellt. Das passende 2',3',4'-Trihydroxyacylphenon (14) wird mit Glycidyltosylat oder einem Epihalogenhydrin in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat regioselektiv alkyliert, um das entsprechende 7-Acyl-8-hydroxybenzodioxan-2-methanol (15) zu ergeben. Die folgende Umwandlung des Ketons zum Oxim durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat, um (16) herzustellen, Cyclisierung des Oxazols (17), wird durch Behandlung mit Phosphorylchlorid in Gegenwart des passenden Dimethylalkansäureamids bewirkt. Das sich ergebende 7,8-Dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin-8-methanol wird durch Be handlung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin zum Tosylat (II) umgewandelt und mit den passenden Azaheterocyclen wie beschrieben vereinigt, um die Titelverbindungen der Erfindung zu ergeben.
Schema III
Die Guaiacole, 2',3',4'-Trihydroxyacylphenone und Azaheterocyclen passend zur obigen Chemie sind bekannte Verbindungen oder können durch einen Fachmann hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren in ihre Enantiomere getrennt werden oder vorzugsweise können die einzelnen Enantiomere direkt durch Substitution von (2R)-(-)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das S-Benzodioxan-methanamin) oder (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat oder Tosylat (für das R-Enantiomer) anstelle von Epihalogenhydrin oder racemischem Glycidyltosylat in den obigen Verfahren hergestellt werden.
Ein Protokoll ähnlich demjenigen, welches durch Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32:737, 1993) verwendet wurde, wurde verwendet, um die Affinität der Verbindungen der Erfindung für den Serotonintransporter zu bestimmen. Die Fähigkeit der Verbindung, ³H-Paroxetin vorderen kortikalen Membranen von männlichen Ratten zu ersetzen, wurde unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem ³H-Paroxetin zu trennen, und einem Wallac 1205 Beta Plate^® Zähler bestimmt, um gebundene Radioaktivität zu quantifizieren. So für klinische Standard-Antidepressiva bestimmte K_i's sind 1,96 nM für Fluoxetin, 14,2 nM für Imipramin und 67,6 nM für Zimelidin. Es ist eine starke Korrelation zwischen ³H-Paroxetinbindung in der vorderen Kortex von Ratten und ³H-Serotonin-Aufnahmehemmung gefunden worden.
Hohe Affinität für den Serotonin-5-HT_1A-Rezeptor wurde durch Testen der Fähigkeit der beanspruchten Verbindung begründet, [³H]-8-OHDPAT (Dipropylaminotetralin) von dem 5-HT_1A-Serotonin-Rezeptor zu ersetzen, einer Modifikation des Verfahrens von Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985) folgend, welches CHO-Zellen nutzt, welche stabil mit humanen 5-HT_1A-Rezeptoren transfiziert sind. Die 5-HT_1A-Affinitäten für die Verbindungen der Erfindung werden unten als K_i's berichtet.
Antagonisten-Wirksamkeit bei 5-HT_1A-Rezeptoren wurde unter Verwendung eines ³⁵S-GTPγS-Bindungstests ähnlich demjenigen begründet, welcher durch Lazareno und Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109:1120, 1993) verwendet wurde, in welchem Test die Fähigkeit der Verbindung, die Bindung von ³⁵S-GTPγS an Membranen zu beeinflussen, welche klonierte humane 5-HT_1A-Rezeptoren enthalten, bestimmt wurde. Agonisten erzeugen einen Anstieg der Bindung, während Antagonisten keinen Anstieg erzeugen, sondern eher die Wirkungen des Standardagonisten 8-OHDPAT umkehren. Die maximal hemmende Wirkung der Testverbindung wird als I_max dargestellt, während ihre Wirkkraft durch den IC₅₀ definiert wird.
Die Ergebnisse der drei experimentellen Standardtestverfahren, welche in den drei vorhergehenden Absätzen beschrieben werden, waren wie folgt:
Wie die Antidepressiva Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin haben die Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit, die Wiederaufnahme des Gehirn-Neurotransmitters Serotonin wirkkräftig zu blockieren. Sie sind daher für die Behandlung von Erkrankungen brauchbar, welche üblicherweise durch die Verabreichung von Serotonin-selektiven Wiederaufnahmehemmer (SSRI)-Antidepressiva behandelt werden, wie Depression (einschließlich, aber nicht beschränkt auf depressive Hauptstörungen, Kindheitsdepression und Dysthymie) Angststörung, Panikstörung, post-traumatische Stressstörung, prämenstruelle dysphorische Störung (auch als prämenstruelles Syndrom bekannt), Aufinerksamkeitsdefizitstörung (mit und ohne Hyperaktivität), obsessive Zwangsstörung (einschließlich Trichotillomanie), soziale Angststörung, generalisierte Angststörung, Fettsucht, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorisches Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit, sexuelle Dysfunktion (einschließlich vorzeitiger Ejakulation) und verwandte Krankheiten. Darüber hinaus haben die Verbindungen dieser Erfindung wirkkräftige Affinität für und Antagonist-Wirksamkeit bei 5-HT_1A-Serotoninrezeptoren des Gehirns. Kürzliche klinische Versuche, welche Arzneigemische (z.B. Fluoxetin und Pindolol) einsetzen, haben einen schnelleren Beginn von Antidepressivum-Wirksamkeit für eine Behandlung gezeigt, welche SSRI-Wirksamkeit und 5-HT₁₄-Antagonismus kombiniert (Blier und Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome et al., 1997). Die Verbindungen der Erfindung sind somit außergewöhnlich interessant und brauchbar zum Behandeln von depressiven Erkrankungen.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch Verfahren zum Behandeln, Verhindern, Hemmen oder Mildern von jeder der oben aufgeführten Krankheiten in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen, wobei die Verfahren Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an einen Säuger, der dessen bedarf, umfassen.
Durch die vorliegende Erfindung werden ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen zum Behandeln oder Kontrollieren von Erkrankungszuständen oder Zuständen des zentralen Nervensystems umfasst, welche mindestens eine Verbindung der Formel I, Gemische daraus und oder pharmazeutische Salze davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfassen. Solche Zusammensetzungen werden gemäß annehmbarer pharmazeutischer Verfahren hergestellt, wie in Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Hrsg. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) beschrieben. Pharmazeutisch annehmbare Träger sind jene, die mit den anderen Inhaltsstoffen in der Formulie rung kompatibel und biologisch annehmbar sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel dienen können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger können in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur par enteralen Verabreichung verwendet werden.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granalien oder Zäpfchen. In solcher Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl einer jeden solchen Zusammensetzung in Verpackungsform sein.
Die einem Patienten verabreichte Menge wird in Abhängigkeit davon variieren, was verabreicht wird, dem Zweck der Verabreichung wie Prophylaxe oder Therapie und dem Zustand des Patienten, der Art der Verabreichung und Ähnlichem. In therapeutischen Anwendungen werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Patienten verabreicht, der bereits an einer Krankheit leidet, in einer Menge, welche ausreichend ist, die Symptome der Krankheit und ihre Komplikationen zu heilen oder mindestens teilweise zu verbessern. Eine Menge, welche angemessen ist, dies zu erreichen, wird als „therapeutisch wirksame Menge" definiert. Die bei der Behandlung eines bestimmten Falls zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die einbezogenen Variablen schließen den besonderen Zustand und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Im Allgemeinen beträgt eine Anfangsdosis etwa 5 mg pro Tag mit allmählicher Erhöhung der täglichen Dosis auf etwa 150 mg pro Tag, um den gewünschten Dosierungsgrad beim Menschen vorzusehen.
Verabreichen/Vorsehen, wie hierin verwendet, bedeutet entweder direktes Verabreichen einer Verbindung oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, oder Verabreichen einer Proarznei, eines Derivats oder Analogs, welches eine äquivalente Menge des Wirkstoffs oder der Substanz innerhalb des Körpers bilden wird. Die vorliegende Erfindung schließt Proarzneien von Verbindungen der Formel I ein. „Proarznei" wie hierin verwendet bedeutet eine Verbindung, welche durch metabolische Mittel (z.B. durch Hydrolyse) in vivo in eine Verbindung der Formel I umwandelbar ist. Es sind verschiedene Formen von Proarzneien nach Stand der Technik bekannt, zum Beispiel wie in Bundgaard (Hrsg.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (Hrsg.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen et al., (Hrsg.), „Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Kapitel 5, 113–191 (1991), Bundgaard et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1998); und Higuchi und Stella (Hrsg.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) diskutiert.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung.
Zwischenverbindung 1
3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol
97,5 g (0,51 mol) des Natriumsalzes von 5-Nitroguaiacol wurden in einem Liter DMF gelöst und 1,5 Äquivalente Allylbromid wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für zwei Stunden auf 65°C erhitzt, nach welcher Zeit viel von der dunklen Farbe ausgelöscht worden war und TLC (1:1 CH₂Cl₂/Hexan) Verlust an Ausgangsmaterial anzeigte. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und in einem Vakuum getrocknet. Dies ergab 112 g blassgelben Feststoff. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe ergab Fp. 93–94°C.
Zwischenverbindung 2
2-Allyloxy-4-nitrophenol
Zu einem Liter Dimethylsulfoxid wurden 750 ml von 2N wässerigem Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde auf 65°C erhitzt. Das oben hergestellte, blassgelbe, feste 3-Allyloxy-4-methoxynitrobenzol wurde in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und dann wurde die Temperatur auf 95°C erhöht und für 3 Stunden gehalten, wonach das Ausgangsmaterial ver braucht war. Das Gemisch durfte sich abkühlen und wurde in ein Gemisch aus 1 1 Eis und 1 l2N HCl gegossen. 73 Gramm rohes, aber homogenes (durch TLC 1:1 CH₂Cl₂/Hexan) gewünschtes Produkt wurden als ein hellbrauner Feststoff durch Filtration isoliert. Dieses Material wurde nachfolgend in 1:1 Hexan/Methylenchlorid gelöst und durch Silicagel filtriert, um 68 g eines blassgelben Feststoffs zu ergeben, welcher, wenn aus Ethyl/Acetat/Hexan umkristallisiert, Fp. 61–62°C ergab. Die wässerigen Stammflüssigkeiten aus der anfänglichen Kristallisation oben wurden mit 2 l Ethylacetat extrahiert. Dies wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampft. Säulenchromatographie an Silica mit 1:1 CH₂Cl₂/Hexan ergab zusätzliche 12 g der Titelverbindung als gelben Feststoff. Elution mit 2% MeOH in CHCl₃ ergab 12 g eines dunklen Öls, welches langsam in Vakuum kristallisierte. Dies erwies sich als das Claisen-Produkt, 3-Allyl-4-nitrocatechol.
Zwischenverbindung 3
2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran
20 g (0,50 mol) von 60% NaH/Mineralöl wurden in einen zwei Liter Kolben platziert und mit 500 ml Hexan gewaschen. 1 1 DMF wurde zugegeben, gefolgt von 77 g (0,40 mol) des im vorherigen Schritt hergestellten 2-Allyloxy-4-nitrophenols. Zugabe des Phenols wurde in Portionen unter Argon durchgeführt. Nach Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon wurden 108 g (0,48 mol) (R)-Glycidyltosylat zugegeben und das Gemisch bei 70–75°C unter Stickstoff über Nacht erhitzt. Nach Kühlen wurde das DMF in Vakuum entfernt und mit einem Liter Methylenchlorid ersetzt. Dies wurde mit 500 ml Portionen von 2N HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert, in Vakuum zu einem Öl konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent säulenchromatographiert. Dies ergab 43 g Produkt, verunreinigt mit Spuren der beiden Ausgangsmaterialien, gefolgt von 21 g reinem Produkt als blassgelber Feststoff. Das unreine Material wurde aus 1,2 1 von 10% Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 34 g reines (homogen an Silicagel TLC mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid) (R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (Fp. 64°C) zu ergeben.
Elementaranalyse für : C₁₂H₁₃NO₅
Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
Gefunden: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43.
Zwischenverbindung 4
(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol
(R)-2-(2-Allyloxy-4-nitrophenoxymethyl)-oxiran (20 g, 80 mmol), hergestellt wie oben, wurde bei 155°C in Mesitylen für 24 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Filtration des schwarzen Feststoffs, welcher sich bildete, ergab 1,5 g sehr polares Material. Abdampfen des Lösungsmittels in Vakuum, gefolgt von Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent, ergab 10 g zurückgewonnenes Ausgangsmaterial und 7,5 g des gewünschten umlagerten (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanols, welches sich bei Stehen in Vakuum langsam kristallisierte (Fp. 67°C). Die Ausbeute basierend auf rückgewonnenen Ausgangsmaterialien beträgt 75%.
Elementaranalyse für: C₁₂H₁₃NO₅
Berechnet: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58;
Gefunden: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35.
Zwischenverbindung 5
Toluol-4-sulfonsäure-8-allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester
9,55 g (38,0 mmol) (S)-(8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(1,4)dioxin-2-yl)-methanol wurden in 465 ml Pyridin gelöst, 29,0 g (152 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Wasser wurde dann zugegeben, um das überschüssige Tosylchlorid zu löschen, und das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und mit Methylenchlorid ersetzt. Diese Lösung wurde mit 2N HCl, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration, Eindampfen in Vakuum und Säulenchromatographie an Silicagel mit 1:1 Hexan/Methylenchlorid als Eluent ergab 12,6 g (92%) Toluol-4-sulfonsäure (R)-Allyl-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxin-2-ylmethylester, welches beim Stehen langsam zu einem gelbbraunen Feststoff kristallisierte (Fp. 60–62°C).
Elementaranalyse für: C₁₉H₁₉NO₇S
Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45;
Gefunden: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44.
Zwischenverbindung 6
{7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
Zu einer Lösung aus 10,0 g (24,0 mmol) (R)-[8-Allyl-7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat in 700 ml Benzol wurden 1,03 g Bis(acetonitril)dichlorpalladium (II) zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 48 Stunden refluxiert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde in Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Säulenchromatographie an Silicagel mit Methylenchlorid als Eluent ergab 7,2 g der Titelverbindung als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren. Eine Probe von {(2R)-7-Nitro-8[(E)-1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzo-dioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat wurde durch Eindampfen einer reines E-Isomer enthaltenden Fraktion als ein gelber Feststoff erhalten (Fp. 105–106°C).
Elementaranalyse für : C₁₉H₁₉NO₇S
Berechnet: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45;
Gefunden: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39.
Zwischenverbindung 7
{7-Amino-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl-4-methylbenzolsulfonat
10,0 g (24,0 mmol) {(2R)-7-Nitro-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}-methyl-4-methylbenzolsulfonat und 28,0 g (123 mmol) Zinndichlorid-dihydrat wurden vereinigt und in Ethylacetat (250 ml) für 6 Stunden unter Stickstoff auf 70°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch in Eis gegossen und mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde dann an Silicagel mit 50% Hexan/Methylenchlorid chromatographiert, um Unreinheiten zu entfernen, und das gewünschte Produkt wurde mit 0,5% Methanol/CH₂Cl₂ eluiert, um 8,16 g (91%) des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben. Zu analytischen Zwecken wurden 50 mg des gelben Öls aus Ethanol mit der Zugabe von Fumarsäure kristallisiert, um das Fumarat der Titelverbindung zu ergeben. MS (ESI) m/z 375 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₁₉H₂₁NO₅S · 1,00 C₄H₄O₄
Berechnet: C, 56,20; H, 5,13; N, 2,85;
Gefunden: C, 56,40; H, 4,99; N, 2,91.
Zwischenverbindung 8
{7-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
Zu einer Lösung aus {(2R)-7-Amino-8-[1-propenyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (4,20 g, 11,2 mmol) in Ethylacetat (150 ml) wurde Benzylchlorformat (8,00 ml, 56,0 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Stickstoff für 0,5 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (9,75 ml, 56 mmol) in Ethylacetat (75 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 0,5 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde im Volumen zu 350 ml verdünnt und wurde dann mit 2N HCl (2 × 100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an Silicagel mit 10% Ethylacetat/Hexan säulenchromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und das Produkt mit 60% Ethylacetat/Hexan eluiert, um das (R)-Enantiomer der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (4,5 g, 79%). ¹H (CDCl₃) Doublett 7,8 δ (2); Multiplett 7,4 δ (7H); Doublett 6,7 δ (2H); Multiplett 6,0–6,2 δ (2H); Singulett 5,2 δ (2H); Multiplett 4,4 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (3H); Multiplett 4,0 δ (1H); Singulett 2,4 δ (3H); Doublett 1,9 δ (3H).
Zwischenverbindung 9
{7-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-8-formyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
Zu einer Lösung aus {(2R)-7-{[(Benzoyloxy)carbonyl]amino}-8-[1-propenyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (4,5 g, 8,84 mmol) in Tetrahydrofuran (225 ml) wurden OsO₄ (1,65 ml, 0,270 mmol) zugegeben. Dann wurde eine Lö sung aus NaIO₄ (9,45 g, 44,2 mmol) in Wasser (100 ml) tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt. Wasser (250 ml) wurde zu dem Gemisch zugegeben und es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 4,45 g (>95%) des (R)-Enantiomers der Titelverbindung als gelber Feststoff eingedampft. ¹H (CDCl₃) breites Singulett 10,8 δ (1H); Singulett 10,1 δ (1H); Doublett 7,9 δ (1H); Doublett 7,8 δ (2H); Multiplett 7,4 δ (7H); Doublett 7,0 δ (1H); Singulett 5,2 δ (2H); Multiplett 4,5 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (3H); Multiplett 4,1 δ (1H); Singulett 2, 4 δ (3H).
Zwischenverbindung 10
{7-{[(Benzyloxy)carbonyllamino}-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat
Eine Lösung aus {(2R)-7-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-8-formyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (4,45 g, 8,95 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus m-Chlorperoxybenzoesäure (6,45 g, 22,4 mmol) in Methylenchlorid (120 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Nach Verdünnung zu 300 ml im Volumen wurde sie mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 200 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu Trockenheit eingedampft. Ein H¹ NMR Spektrum wurde vom Rohprodukt genommen und es wurde als der Formatester bestimmt. Spaltung wurde durch Rühren in Methanol über basischer Tonerde über Nacht bewirkt. Nach Filtration und Eindampfen wurde das Produkt durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Hexan gereinigt, um die Verunreinigungen zu entfernen, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid eluiert, um das (R)-Enantiomer der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (1,80 g, 40%). ¹H (CDCl₃) Doublett 7,8 δ (2H); Multiplett 7,2–7,4 δ (7H); breites Singulett 7,0 δ (1H); Doublett 6,4 δ (1H); Singulett 5,2 δ (2H); Multiplett 4,4 δ (1H); Multiplett 4,2 δ (3H); Multiplett 4,0 δ (1H); Singulett 2,4 δ (3H).
Zwischenverbindung 11
[7-Amino-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
Ein Gemisch aus (2R)-7-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl}methyl-4-methylbenzolsulfonat (1,8 g, 3,7 mmol) und 0,25 g von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml Methanol wurde mit 40 psi Wasserstoff auf einem Parr-Schüttler für 3 Stunden behandelt. Der Katalysator wurde filtriert und mit zusätzlichem Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft, um 1,25 g (87%) des (R)-Enantiomers des Hydrochlorid-hemihydrats der Titelverbindung als beigen Schaum zu ergeben.
Elementaranalyse für: C₁₆H₁₇NO₆S · 1,00 HCl · 0,5 H₂O
Berechnet: C, 48,43; H, 4,83; N, 3,53;
Gefunden: C, 48,21; H, 4,34; N, 3,58.
Zwischenverbindung 12
7,8-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-q][1,3]benzoxazol-8-ylmethyl-4-methylbenzolsulfonat
[(2R)-7-Amino-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl]methyl-4-methyl-benzolsulfonat-hydrochlorid (1,05 g, 2,99 mmol) in Trimethylorthoformat (7 ml) winde in Gegenwart von 0,20 g p-Toluolsulfonsäure für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter hoch siedendem Vakuum entfernt, um einen beigen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,81 g (75%) des (R)-Enantiomers der Titelverbindung zu ergeben, MS (ESI) m/z 361 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für : C₁₇H₁₅NO₅S
Berechnet: C, 56,50; H, 4,18; N, 3,88;
Gefunden: C, 56,10; H, 4,37; N, 3,69.
Beispiel 1
8-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin
(8R)-7,8-Dihydro[1,4]dioximo[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ylmethyl-4-methyl-benzolsulfonat (0,81 g, 2,24 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,97 g, 4,92 mmol) wurden in 20 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Diese Lösung wurde unter Stickstoff für 4 Stunden auf 75–80°C erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufge teilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Das rohe Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu entfernen, und dann 1% Methanol/Methylenchlorid säulenchromatographiert, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung zu eluieren, welches nach Abdampfen des Lösungsmittels ein weißer Feststoff war (0,05 g, 10%), Fp. 223–224°C. MS (ESI) m/z 387 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₂₃H₂₁N₃O₃ · 0,25 H₂O
Berechnet: C, 70,48; H, 5,53; N, 10,72;
Gefunden: C, 70,05; H, 5,12; N, 10,55.
Zwischenverbindung 13
1-[5-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-1-ethanon
Zu einer Lösung aus 2',3',4'-Trihydroxyacetophenon (10,6 g, 63,0 mmol) in DMF (75 ml) wurde Kaliumcarbonat (17,4 g, 126 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde (R)-Glycidyltosylat (9,67 g, 42,3 mmol) zugegeben, dann wurde das heterogene Gemisch für 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (800 ml) aufgenommen und dann mit Ethylacetat (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu Trockenheit eingedampft. Das so erhaltene rohe braune Öl wurde an Silicagel mit 40% Hexan/Ethylacetat als Eluent säulenchromatographiert, um das (S)-Enantiomer der Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben, welches sich nach Stehen verfestigt (7,5 g, 78%); MS (ESI) m/z 223 (M-H)-.
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₂O₅ · 0,10 H₂O
Berechnet: C, 58,46; H, 5,44;
Gefunden: C, 58,02; H, 5,09.
Zwischenverbindung 14
1-[5-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-1-ethanon-oxim
Eine Lösung aus Hydroxylamin-hydrochlorid (2,38 g, 34,2 mmol) in 1:1 Ethanol/Pyridin (100 ml) wurde zu einer Lösung aus 1-[(3S)-5-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-1-ethanon (1,92 g, 8,57 mmol) in Ethanol (200 ml) zugege ben. Sie wurde dann unter Stickstoff für 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und mit Ethylacetat ersetzt. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und mit wässerigem 2N HCl (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft, um 1,89 g (93%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als einen grauen Feststoff zu ergeben, Fp. 162°C; MS (ESI) m/z 240 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für C₁₁H₁₃NO₅ · 0,35 H₂O
Berechnet: C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71;
Gefunden: C, 53,51; H, 5,30; N, 5,58.
Zwischenverbindung 15
[2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-q][1,3]benzoxazol-8-yl]methanol
3,03 g (12,6 mmol) von 1-[(3S)-5-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-1-ethanon-oxim wurden in einem Gemisch aus 1:3 N,N-Dimethylacetamid/Acetonitril (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und eine Lösung aus Phosphoroxychlorid (1,26 ml, 35 mmol) in 1:3 N,N-Dimethylacetamid/Acetonitril (30 ml) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde unter Stickstoff über einen Zeitraum von 48 Stunden gerührt. Es wurde dann zu einer eiskalten, gesättigten Lösung aus Natriumacetat zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum eingedampft. Das sich ergebende rohe Öl wurde an Silicagel mit 60% Hexan/Ethylacetat säulenchromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und das Produkt wurde mit 40% Hexan/Ethylacetat eluiert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels in Vakuum wurden 2,08 g (75%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Fp. 120°C; MS (ESI) m/z 222 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₁NO₄ · 0,20 H₂O
Berechnet: C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23;
Gefunden: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14.
Zwischenverbindung 16
[2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-q][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat
Zu einer Lösung aus [(8S)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]-benz-oxazol-8-yl]methanol (1,80 g, 8,14 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (3,90 g, 20,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung aus Diisopropylethylamin (3,55 ml, 20,4 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (0,65 g, 5,30 mmol). Die Lösung durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde zu 500 ml im Volumen mit Methylenchlorid verdünnt, dann mit wässerigem 2N HCl (200 ml), mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (200 ml) und mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in Vakuum zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid säulenchromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und 3% Methanol/Methylenchlorid, um das (R)-Enantiomer der Titelverbindung zu eluieren, welches unter Vakuum zu einem weißen Feststoff wird (2,56 g, 84%); Fp. 123°C; MS (ESI) m/z 376 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₁₈H₁₇NO₆S · 0,20 H₂O;
Berechnet: C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70;
Gefunden: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51.
Beispiel 2
8-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin
[(8R)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,31 mmol) und 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,86 g, 3,98 mmol) wurden in 30 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Diese Lösung wurde unter Stickstoff auf 75–80°C erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von zuerst Methylenchlorid, um Verunreinigungen zu entfernen, un dann 4% Methanol/Methylenchlorid säulenchromatographiert, um 0,16 g (30%) des (S)-Enantiomers der Titelverbindung zu eluieren, welche nach Abdampfen des Lösungsmittels ein gelber Feststoff war (Fp. 95°C); MS (ESI) m/z 420 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₂FN₃O₃ · 0,25 H₂O
Berechnet: C, 67,99; H, 5,35; N, 9,91;
Gefunden: C, 67,83; H, 5,30; N, 9,60.
Beispiel 3
8-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin
[(8R)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,31 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (0,97 g, 4,92 mmol) wurden in 30 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Diese Lösung wurde unter Stickstoff auf 75–80°C erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 85% Hexan/Methylenchlorid chromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und Methylenchlorid, um das Produkt, das (S)-Enantiomer der Titelverbindung zu eluieren, welches nach Abdampfen des Lösungsmittels ein gelber Feststoff (0,21 g, 40%) war (Fp. 196°C); MS (ESI) m/z 402 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₃N₃O₃ · H₂O
Berechnet: C, 68,72; H, 6,01; N, 10,02;
Gefunden: C, 68,48; H, 5,53; N, 9,68.
Beispiel 4
3-[1-(2-Methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[alnaphthalin-8-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonitril
[(8R)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat (0,60 g, 1,6 mmol) und 3-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol-5-carbonitril (0,85 g, 3,8 mmol) wurden in 70 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Diese Lösung wurde unter Stickstoff auf 75–80°C erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 30% Hexan/Ethylacetat säulenchromatographiert, um Verunreinigungen zu entfernen. Ethylacetat eluierte das Produkt, welches ein gelbes Öl war (0,24 g, 42%). Das Öl wurde aus Ethanol mit der Zugabe einer Lösung aus Fumarsäure (0,12 g, 1,02 mmol) in heißem Ethanol kristallisiert, um 0,20 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes, festes Difumarat · 0,50 Hydrat zu ergeben, Fp. 119°C; MS (ESI) m/z 427 (M+H)⁺.
Elementaranalyse für: C₂₅H₂₂N₄O₃ · 2 C₄H₄O₄ · 0,50 H₂O
Berechnet: C, 59,37; H, 4,68; N, 8,39;
Gefunden: C, 58,91; H, 4,71; N, 8,02.
Beispiel 5
8-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin
[(8R)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,31 mmol) und 7-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,0 g, 4,6 mmol) wurden in 10 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Diese Lösung wurde bei 80°C unter Stickstoff für sechs Stunden erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat auf 400 ml verdünnt. Die organische Phase wurde mit 400 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 1% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert, um 0,50 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung zu ergeben, welche nach Abdampfen des Lösungsmittels ein gelber Feststoff (Fp. 208–210°C) war.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₂FN₃O₃ · 0,5 H₂O
Berechnet: C, 67,28; H, 5,41; N, 9,81;
Gefunden: C, 67,14; H, 5,17; N, 9,59.
Beispiel 6
8-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin
[(8R)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,31 mmol) und 6-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,0 g, 4,6 mmol) wurden in 10 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Diese Lösung wurde bei 80°C unter Stickstoff erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und mit 400 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurden mit 400 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 1% Methanol/Methylenchlorid säulenchromatographiert, um 0,52 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung zu ergeben, welche nach Abdampfen des Lösungsmittels ein gelber Feststoff war (Fp. 188–190°C).
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₂FN₃O₃
Berechnet: C, 68,72; H, 5,29; N, 10,02;
Gefunden: C, 68,63; H, 4,94; N, 10,12.
Beispiel 7
8-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin
[(8R)-2-Methyl-7,8-dihydro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-yl]methyl-4-methylbenzolsulfonat (0,50 g, 1,3 mmol) und 5-Chlor-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (1,0 g, 4,3 mmol) wurden in 10 ml DMSO unter Stickstoff vereinigt. Die Lösung wurde unter Stickstoff bei 80°C erhitzt. Nach Vollendung wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und mit 400 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit 400 ml Portionen von gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und in Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 1% Methanol/Chloroform säulenchromatographiert, um das Produkt zu eluieren, welches ein rotbraunes Öl war (0,42 g). Das Öl kristallisierte aus 40 ml Ethanol mit der Zugabe einer Lösung aus einem Äquivalent Fumarsäure, um 0,07 g des (S)-Enantiomers der Titelverbindung als ein gelbes, festes Hemifumarat zu ergeben, Fp. 144–145°C.
Elementaranalyse für: C₂₅H₂₂N₄O₃ · 0,5 C₄H₄O₄ · 0,75 C₂H₅OH · 0,5 H₂O
Berechnet: C, 61,45; H, 5,53; N, 7,82;
Gefunden: C, 61,43; H, 5,27; N, 7,68.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁷ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; R⁶ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; Z für CR⁷ oder N steht; und n eine ganze Zahl 0,1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Mono- oder Dialkylamino steht, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R6 für Wasserstoff oder Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht; R² für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino steht, worin jede Alkylgruppe ein bis sechs Kohlenstoffatome hat; R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen; Z für CR⁷ steht, R⁷ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht und n eine ganze Zahl 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit. ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht, R² für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen steht, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Z für CR⁷ steht, R⁷ für Wasserstoff, Halogen oder Cyano steht, R⁶ für Wasserstoff steht, n 0 ist und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der Folgenden ist: 8-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin; 8-[4-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin; 8-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]-naphthalin; 3-[1-(2-Methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin-8-ylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl]-1H-indol-5-carbonitril; 8-[4-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin; 8-[4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naph thalin; 8-[4-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-ylmethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalin, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel (II)
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und X für Hydroxy, Halogen, Alkylsulfonat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trilfuormethansulfonat oder Benzolsulfonat, worin der Benzolring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Verwendung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, welcher an einem Zustand leidet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Depression, Angststörung, Panikstörung, post-traumatischer Stressstörung, prämenstrueller dysphorischer Störung, Aufinerksamkeitsdefizitstörung, obsessiver Zwangsstörung, sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Fettsucht, Essstörungen, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit und sexueller Dysfunktion.
Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei der Zustand Depression ist.
Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11 wobei der Patient ein Mensch ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel T wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 beansprucht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfasst.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäß Anspruch 1, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Carboxamido, Carboalkoxy mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, Alkanamido mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkansulfonamido mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen; und X für Hydroxy, Halogen, Alkylsulfonat mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trilfuormethansulfonat oder Benzolsulfonat, worin der Benzolring gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin die gestrichelte Linie, n, Z, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in An spruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben; oder b) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder c) Trennen eines isomeren Gemisches aus Verbindungen der Formel (I), um ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu isolieren.