ES2225798T3 - Derivadis azagetericuckuknetuk de 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-e-aza-ciclopenta(a)naftaleno como antidepresivos. - Google Patents
Derivadis azagetericuckuknetuk de 7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-e-aza-ciclopenta(a)naftaleno como antidepresivos.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; Z es CR7 o N; y n es un entero, 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados azaheterociclilmetil de
7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno
como antidepresivos.
La presente invención se refiere a derivados
azaheterociclilmetil de
7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno
como antidepresivos, a sus procedimientos de preparación, así como a
los métodos para su utilización y a las composiciones farmacéuticas
que los contienen.
La depresión grave es un problema sanitario grave
que afecta a más del 5% de la población, con una frecuencia a lo
largo de la vida del 15 al 20%.
Los inhibidores selectivos de reabsorción de
serotonina han tenido mucho éxito en el tratamiento de la depresión
y de las enfermedades relacionadas y han llegado a estar entre los
fármacos más recetados. No obstante éstos tienen un comienzo de
acción lento, transcurriendo con frecuencia varias semanas para
producir su efecto terapéutico completo. Además, son eficaces en
menos de los dos tercios de los pacientes.
Los inhibidores de reabsorción selectiva de
serotonina (SSRI) son bien conocidos en el tratamiento de la
depresión y de otras enfermedades. Los SSRI actúan bloqueando la
reabsorción neuronal de la serotonina, aumentando de este modo la
concentración de serotonina en el espacio sináptico y aumentando de
este modo la activación de los receptores de serotonina
post-sinápticos.
Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI
puede inhibir al transportador de serotonina neuronal que sería de
esperar aumentase la serotonina sináptica, se requiere un
tratamiento a largo plazo antes de que se consiga una mejoría
clínica.
Se ha sugerido que los SSRI aumentan las
concentraciones de serotonina alrededor de los cuerpos de la célula
serotonérgica y que el exceso de serotonina activa los
autorreceptores somatodendríticos, los receptores
5-HT_{1A}, produciendo una disminución en la
liberación de serotonina en las áreas del prosencéfalo principal.
Esta retroalimentación negativa limita el aumento de la serotonina
sináptica que puede ser producida por los antidepresivos.
Un antagonista de 5-HT_{1A}
limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del
mecanismo de reabsorción de serotonina. (Pérez, V., et al., The
Lancet, 349:1594-1597) (1997)). Dicha terapia de
combinación sería de esperar que acelerase el efecto del inhibidor
de reabsorción de serotonina.
De este modo, es muy deseable proporcionar
compuestos mejorados que tanto inhiben la reabsorción de serotonina
como que son antagonista del receptor
5-HT_{1A}.
Los ligandos del receptor
5-HT_{1A} se exponen por ejemplo en los documentos
US-A-6.107.310,
US-B1-6.201.004 y
US-B1-6.218.405.
Según la presente invención, se proporciona un
grupo de nuevos compuestos de fórmula:
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}y
R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano,
carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono,
trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino,
mono- o di-alquilamino en los que cada
grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6
átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional;
Z es CR^{7} o N; y
n es un entero, 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En algunas formas de realización preferidas de la
presente invención R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano,
trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono. En formas de realización más preferidas de la
presente invención R^{1} es hidrógeno.
En otras formas de realización preferidas de la
presente invención R^{2} es hidrógeno, halógeno, trifluormetilo,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono, amino, mono- o di-alquilamino
en los que cada grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono. En
algunas formas de realización más preferidas de la presente
invención R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
Todavía en otras formas de realización preferidas
de la presente invención R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, halógeno, ciano, carboxamido,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono. En formas de realización todavía más preferidas de la
presente invención R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, ciano o halógeno.
R^{6} es preferentemente hidrógeno o alquilo.
R^{6} es más preferentemente hidrógeno.
Z puede ser por ejemplo CR^{7}, p. ej., cuando
R^{7} es hidrógeno, halo o ciano.
Ejemplos de n son 0 ó 1, p. ej. 1.
Elementos todavía más preferidos son aquellos en
los que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluormetilo, alquilo
de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de
carbono; R^{2} es hidrógeno, halo, trifluormetilo, alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene
uno a seis átomos de carbono; R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, ciano,
carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno
a seis átomos de carbono; n es un entero 0 ó 1; y R^{6} y la línea
de puntos se definieron anteriormente.
Los más preferidos son aquellos ejemplos en los
que R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluormetilo, alquilo de
uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de
carbono; R^{2} es hidrógeno, trifluormetilo o alquilo de uno a
seis átomos de carbono, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, halo y ciano, R^{6}es
hidrógeno, Z es CR^{7}, y R^{7} es hidrógeno, halo o ciano, n es
0 ó 1 y la línea de puntos representa un doble enlace.
La presente invención se refiere tanto a los
estereoisómeros R y S de
8-aminometil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno,
así como las mezclas de los estereoisómeros R y S. En toda esta
solicitud, la denominación del producto de esta invención, en la que
no está indicada la configuración absoluta de
8-aminometil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno,
se desea que abarque los enantiómeros individuales R y S así como la
mezcla de los dos. Según la presente invención se prefiere el
estereoisómero S.
Cuando se prefiera un estereoisómero, en algunas
formas de realización puede proporcionarse sustancialmente sin el
correspondiente enantiómero. De este modo, un enantiómero
prácticamente exento el correspondiente enantiómero se refiere a un
compuesto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o
se prepara sin el correspondiente enantiómero. Tal como se utiliza
en esta memoria prácticamente sin significa que el compuesto está
constituido por una proporción significativamente mayor del
estereoisómero. En las formas de realización preferidas el compuesto
está constituido por al menos aproximadamente 90% en peso de un
estereoisómero preferido. En otras formas de realización de la
invención, el compuesto está preparado por al menos aproximadamente
el 99% de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros
preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racémicas por
cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica,
incluyendo la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la
formación y cristalización de sales quirales, o se prepara por
procedimientos descritos en esta memoria. Véase, por ejemplo,
Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions
(Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S.H., et al.,
Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of
Carbon Compounds (McGraw-Hill, Nueva York,
1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical
Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, ed., Univ. de Notre Dame
Press, Notre Dame, IN 1972).
Alquilo, tal como se utiliza en esta memoria, se
refiere a una cadena hidrocarbonada alifática que incluye cadenas
lineales y ramificadas tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo,
n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere al
alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono.
\newpage
Alcanamido, tal como se utiliza en esta memoria,
se refiere al grupo R-C(=O)-NH-, en
el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcanoiloxi, tal como se utiliza en esta memoria,
se refiere al grupo R-C(=O)-O-, en
el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Alcansulfonamido, tal como se utiliza en esta
memoria, se refiere al grupo
R-S(O)_{2}-NH, en
el que R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Alcoxi tal como se utiliza en esta memoria se
refiere al grupo R-O-, en el que R es un grupo
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Carboxamido tal como se utiliza en esta memoria
se refiere al grupo -CO-NH_{2}.
Carboalcoxi tal como se utiliza en esta memoria
se refiere al grupo R-O-C(=O)-, en
el que R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
Halógeno (o halo) tal como se utiliza en esta
memoria se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las
derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético,
láctico, cítrico, cinnámico, tartárico, succínico, fumárico,
maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico,
pirúvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico,
salicílico, benzoico y ácidos aceptables igualmente conocidos.
Los compuestos específicos de la presente
invención son:
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
3-[1-(2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-1H-indol-5-carbonitrilo;
8-[4-(7-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(6-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
y
8-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
y las farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas formas de realización de la invención
se proporcionan nuevos productos intermedios. Dichos productos
intermedios tienen la fórmula:
en la
que
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis
átomos de carbono, trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6
átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1
a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; y
X es hidrógeno, halógeno, alquilsulfonato de 1 a
6 átomos de carbono, trifluormetansulfonato o bencenosulfonato, en
la que el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con
halógeno, nitro, trifluormetilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
La presente invención proporciona asimismo
procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I) que
comprende uno de los siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la
que
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis
átomos de carbono, trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6
átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1
a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; y
X es hidrógeno, halógeno, alquilsulfonato de 1 a
6 átomos de carbono, trifluormetansulfonato o bencenosulfonato, en
la que el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con
halógeno, nitro, trifluormetilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesto de fórmula (III):
en la que la línea de puntos, n, Z,
R^{3}, R^{4}, R^{5}y R^{6} son tal como se definieron en
esta memoria para dar un compuesto de fórmula
(I);
o
b) transformar un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del
mismo;
o
c) redisolver una mezcla isomérica de compuestos
de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En cualquiera de las reacciones descritas en esta
memoria los grupos/zonas sustituyentes reactivos se pueden proteger
antes de la reacción y separarse después de ésta.
Los
8-azaheterociclilmetil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]-naftalenos
de la invención se preparan de manera apropiada como se ilustra en
los Esquemas I, II y III. Específicamente, como se describe en el
Esquema I, el nitroguayacol (1) sustituido de forma apropiada se
alquila con bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal
como hidruro de sodio para producir (2) y a continuación se
desmetila mediante un reactivo tal como hidróxido de sodio. El
4-nitro-2-aliloxifenol
(3) resultante se alquila a continuación con tosilato de glicidilo o
una epihalohidrina en presencia de una base tal como hidruro de
sodio para producir (4) y se calienta en un disolvente de alto punto
de ebullición tal como mesitileno o xileno para efectuar tanto la
reestructuración del grupo alilo como la ciclación del anillo de
dioxano. El alcohol primario resultante (5) se transforma en el
tosilato (6) por reacción con cloruro de
p-toluensulfonilo en presencia de una amina
terciaria o de piridina o como alternativa de un haluro por reacción
con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación
con trifenilfosfina.
Esquema
I
A continuación se isomeriza la cadena lateral de
alilo mediante tratamiento con cloruro de
bis-acetonitrilo de paladio (II) catalítico en
cloruro de metileno o benceno a reflujo y se reduce el grupo nitro a
anilina con un agente reductor adecuado tal como cloruro de estaño
(II). Se acila a continuación la anilina con el haluro o anhídrido
de acilo apropiado para producir (7) y se escinde la olefina al
correspondiente o-amido-benzaldehído
(8) mediante tratamiento con tetróxido de osmio catalítico en
presencia de peryodato de sodio. El aldehído se transforma en el
fenol (9) por tratamiento con ácido
meta-cloroperoxibenzoico en una reacción de
Baeyer-Villager y ciclación en el nuevo producto
intermedio
7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno
(Fórmula II) se efectúa por tratamiento a reflujo con un agente
deshidratante apropiado tal como un orto éster. La sustitución del
tosilato o del haluro por el azaheterociclo sustituido de forma
apropiada (en el que hidrógeno, halo, ciano, carboxamido,
carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluormetilo, alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene
1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; la línea de puntos representa un
doble enlace opcional; y n es un entero 0, 1 ó 2, a menos que se
indique de otra manera) en algún disolvente de alto punto de
ebullición, tal como sulfóxido de dimetilo, da los compuestos del
título de la invención.
Por otra parte, la olefina (7) producida por
reducción con cloruro de estaño (II) descrita en el Esquema I puede
protegerse mediante un grupo protector adecuado tal como
carbobenzoxi (Cbz) para producir (10) antes que se escinda la
olefina en el aldehído (11) por tratamiento con tetróxido de
osmio/peryodato de sodio y se transforme el aldehído en un fenol
(12) por el procedimiento de Baeyer-Villager. La
desprotección mediante tratamiento con hidrógeno sobre paladio en
carbono da el o-aminofenol (13) que se cicla al
nuevo
7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno
de Fórmula II por tratamiento con el orto éster, ácido carboxílico o
anhídrido apropiados.
El tratamiento del
o-aminofenol
Esquema
II
con bromuro o cloruro de cianógeno
o un cloruro de carbamoílo sustituido adecuado conduce a los
compuestos de la invención en los que R^{2} es amino. El
tratamiento del o-aminofenol con diimidazol
carbonilo da la oxazolona que conduce a compuestos de la invención
en los que R^{2} es halógeno por tratamiento con un anhídrido
inorgánico tal como el cloruro o bromuro de fosforilo, o a
compuestos de la invención en los que R^{2} es alcoxi por
tratamiento con el agente alquilante apropiado. La sustitución del
tosilato por el azaheterociclo sustituido de forma apropiada como
anteriormente da los compuestos del título de la
invención.
Los compuestos de la invención en los que R^{2}
es hidrógeno y R^{2} es alquilo se preparan de la forma más
conveniente según el Esquema III. El
2',3',4'-trihidroxiacilfenona (14) apropiado se
alquila de manera regioselectiva con tosilato de glicidilo o una
epihalohidrina en presencia de una base tal como carbonato sódico
para dar el correspondiente
7-acil-8-hidroxibenzodioxan-2-metanol
(15). Después de la transformación de la cetona en la oxima por
reacción con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio para
producir (16), la ciclación al oxazol (17) se efectúa por
tratamiento con cloruro de fosforilo en presencia de la apropiada
amida del ácido dimetilalcanoico. El
7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno-8-metanol
resultante se transforma en el tosilato (II) por tratamiento con
cloruro de p-toluensulfonilo en piridina y se
combina con los azaheterociclos apropiados como se describe para dar
los compuestos del título de la invención.
Esquema
III
Los guayacoles,
2',3',4'-trihidroxiacilfenonas y los azaheterociclos
apropiados a la química anterior son compuestos conocidos o pueden
ser preparados por alguien instruido en la técnica. Los compuestos
de la invención se pueden redisolver en sus enantiómeros por
procedimientos convencionales o, preferentemente, los enantiómeros
individuales se pueden preparar directamente por sustitución de
3-nitrobenceno-sulfonato o tosilato
de (2R)-(-)-glicidilo (para la S benzodioxan
metanamina) o de 3-nitrobencenosulfonato o tosilato
de (2S)-(+)-glicidilo (para el enantiómero R) en
lugar de epihalohidrina o tosilato de glicidilo racémico en los
procedimientos anteriores.
Se utilizó un protocolo similar al utilizado por
Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32:737, 1993) para
determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el
transportador de serotonina. Se determinó la capacidad del compuesto
para desplazar ^{3}H-paroxetina de las membranas
corticales frontales de la rata macho utilizando un dispositivo de
filtración Tom Tech para separar la
^{3}H-paroxetina libre de la ligada y un contador
Wallac 1205 con Beta Plate®para cuantificar la radioactividad
ligada. Las K_{i} terminadas de este modo para los antidepresivos
clínicos normales son 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para
imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se ha observado una fuerte
correlación entre el enlace de ^{3}H-paroxetina en
la corteza cerebral frontal de la rata y la inhibición de la
absorción de ^{3}H-paroxetina.
Se demostró una gran afinidad para el receptor
5-HT_{1A} de serotonina determinando la capacidad
de los compuestos reivindicados para desplazar [^{3}H]
8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de
serotonina 5-HT_{1A} según una modificación del
procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685
(1995) que utiliza células CHO transfectadas con receptores
5-HT_{1A} humanos. Las afinidades de
5-HT_{1A} por los compuestos de la invención se
indican más adelante como K_{i}.
La actividad antagonista en los receptores
5-HT_{1A} se demostró utilizando un análisis del
enlace ^{35}S-GTP\gammaS similar al que utilizó
Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993), en
el se determinó que la capacidad del compuesto de ensayo para
afectar el enlace ^{35}S-GTP\gammaS en las
membranas que contienen receptores 5-HT_{1A}
humanos clonados. Los agonistas producen un aumento de enlaces en
tanto que los antagonistas no producen aumento sino más bien al
contrario los efectos del agonista 8-OHDPAT normal.
El efecto inhibidor máximo de los compuestos del ensayo está
representado por el I_{max}, en tanto que su potencia está
definido por el IC_{50}.
Los resultados de los tres procedimientos de
ensayo experimentales normalizados descritos en los tres párrafos
anteriores fueron los siguientes:
| Afinidad del transportador | Afinidad del receptor | Función de | |
| 5-HT | 5-HT_{1A} | 5-HT_{1A} | |
| Compuesto | KI (nM) | KI (nM) | IC_{50} (nM) (I_{max}) |
| Ejemplo 1 | 4,00 | 10,33 | 333,7 (45) |
| Ejemplo 2 | 2,25 | 5,43 | 180,4 (100) |
| Ejemplo 3 | 3,83 | 7,56 | 282,0 (100) |
| Ejemplo 4 | 1,68 | 9,56 | 115,0 (100) |
Al igual que los antidepresivos fluoxetina,
paroxetina y sertralina, los compuestos de la presente invención
tienen la capacidad para bloquear potencialmente la reabsorción del
neurotransmisor cerebral serotonina. Son así pues útiles para el
tratamiento de enfermedades tratadas habitualmente mediante la
administración de antidepresivos inhibidores de la reabsorción
selectiva de serotonina (SSRI), tales como la depresión (incluyendo
pero sin limitarse al trastorno depresivo grave, a la depresión de
la infancia y a la distimia), ansiedad, trastorno de angustia,
trastorno del estrés post-traumático, trastorno
disfórico premenstrual (conocido también como síndrome
premenstrual), trastorno de la falta de atención (con o sin
hiperactividad), trastorno obsesivo-compulsivo
(incluyendo tricotilomanía), trastorno de ansiedad social, trastorno
de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación
tales como la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa, eritema
vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual
(incluyendo la eyaculación prematura) y enfermedades relacionadas.
Además, los compuestos de la presente invención tienen afinidad y
actividad antagonista potentes para los receptores de serotonina
5-HT_{1A} en el cerebro. Los ensayos clínicos
recientes empleando mezclas de drogas (p. ej. fluoxetina y pindolol)
han demostrado un comienzo más rápido de la eficacia antidepresora
para un tratamiento que combina la actividad de SSRI y el
antagonismo de 5-HT_{1A} (Blier y Bergeron, 1995;
F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome et al., 1997). Los
compuestos de la invención son de este modo interesantes y útiles en
exceso para tratar la enfermedad depresora.
Así pues la presente invención se refiere también
a procedimientos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de
cada una de las enfermedades relacionadas anteriormente en un
mamífero, preferentemente en el hombre, a los procedimientos que
comprenden proporcionar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención al mamífero que lo necesita.
La presente invención también abarca
composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados
patológicos o enfermedades del sistema nervioso central que
comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, a las mezclas de los
mismos y/o por lo tanto a las sales farmacéuticas de los mismos y a
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones se
preparan según procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como
los descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17ª
edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton,
PA (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos
que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y
biológicamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por vía oral o parenteral, puros o en combinación con
los vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos
aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden también
actuar como agentes potenciadores del sabor, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, suavizantes,
adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del
comprimido o un material de encapsulación. En los polvos, el
vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el
ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el
ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las
necesarias propiedades de compresión en las proporciones adecuadas y
se compacta en la forma y el tamaño deseado. Los polvos y
comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% de principio
activo. Se puede utilizar cualquiera de los vehículos sólidos
conocidos por los expertos en la técnica con los compuestos de esta
invención. Los vehículos sólidos particularmente adecuados incluyen,
por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco,
azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona,
ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Se pueden utilizar vehículos líquidos para la
preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires. El ingrediente activo de la presente invención se puede
disolver o poner en suspensión en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico,
una mezcla, tanto de aceites como de grasas farmacéuticamente
aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos
farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, agentes potenciadores del
sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes,
reguladores de viscosidad, estabilizantes u
osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de vehículos
líquidos para administración oral o parenteral incluyen el agua
(particularmente conteniendo aditivos como anteriormente, p. ej.,
derivados de celulosa, preferentemente solución de
carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo los alcoholes
monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej., glicoles) y sus
derivados y aceites (p. ej. aceite de coco y aceite de cacahuete
fraccionados). Para administración parenteral el vehículo puede ser
también un éster aceitoso tal como el oleato de etilo y el miristato
de isopropilo. En las composiciones en forma líquida esterilizada
para administración parenteral se utilizan vehículos líquidos
esterilizados.
Se pueden utilizar composiciones farmacéuticas
líquidas que sean soluciones o suspensiones esterilizadas, por
ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
También se pueden administrar por vía intravenosa soluciones
esterilizadas. Las composiciones para administración oral pueden
estar bien en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición farmacéutica está
en forma de dosis unitaria, p. ej. en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios.
En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que
contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas
de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por
ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas rellenadas
previamente o saquitos conteniendo líquidos. La forma de
dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o el
propio comprimido, o puede ser un número apropiado de cualquiera de
dichas composiciones en forma envasada.
La cantidad proporcionada a un paciente variará
dependiendo en el momento en que se esté administrando, del objeto
de la administración, como por ejemplo profilaxis o terapia y del
estado del paciente, de la forma de administración y similares. En
las aplicaciones terapéuticas los compuestos de la presente
invención se proporcionan a un paciente que padece ya una
enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos mejorar
parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una
cantidad adecuada para llevar a cabo esto se define como una
"cantidad terapéuticamente eficaz". La dosificación que se ha
de utilizar en el tratamiento de un caso específico puede ser
determinada de manera subjetiva por el médico adjunto. Las variables
implicadas incluyen la enfermedad específica y el tamaño, edad y
modelo de respuesta del paciente. En general, una dosis de partida
es aproximadamente 5 mg al día con incremento gradual de la dosis
diaria hasta aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar la
concentración de dosificación deseada en el hombre.
Siempre que se utilicen en esta memoria medios ya
sea administrando directamente un compuesto o composición de la
presente invención, o administrando un profármaco, derivado o
análogo se formará una cantidad equivalente del compuesto o
sustancia activa dentro del cuerpo.
La presente invención incluye profármacos de los
compuestos de Fórmula I. "Profármaco", tal como se utiliza en
esta memoria significa un compuesto que se puede transformar in
vivo por medios metabólicos (p. ej. por hidrólisis) en un
compuesto de Fórmula I. Se conocen en la técnica varias formas de
profármacos, por ejemplo, como los expuestos en Bundgaard, (ed.),
Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al.
(ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985);
Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). ''Design
and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and
Development, capítulo 5, 113-191 (1991),
Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews,
8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical
Sciences, 77:285 et seq. (1988); y Higuchi y Stella
(eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American
Chemical Society (1975).
Los ejemplos siguientes ilustran la producción de
los compuestos representativos de la presente invención.
Producto intermedio
1
Se disolvió 97,5 g (0,51 moles) de la sal sódica
de 5-nitroguayacol en un litro de DMF y se añadieron
1,5 equivalentes de bromuro de alilo. Se calentó la reacción a 65ºC
durante dos horas, tiempo después del cual mucha parte del color
oscuro se había liberado y la tlc (CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1)
indicó la pérdida del material de partida. Se concentró el
disolvente al vacío y se lavó el residuo con agua. Se aisló el
producto por filtración y se secó al vacío. Esto dio 112 g de un
sólido pálido amarillo. Una muestra recristalizada en metanol, dio
un punto de fusión de 93 a 94ºC.
Producto intermedio
2
Se añadió 750 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N
a un litro de sulfóxido de dimetilo y se calentó la mezcla a 65ºC.
El
3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno
sólido, amarillo pálido, preparado anteriormente se añadió en
porciones durante un periodo de 30 minutos y a continuación se elevó
la temperatura a 95ºC y se mantuvo durante 3 horas, tiempo después
del cual se había consumido el material de partida. Se dejó enfriar
la mezcla y se vertió en una mezcla de 1 L de hielo y 1 L de HCl 2
N. Se aislaron 73 gramos del producto deseado (por tlc
CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1) en bruto pero homogéneo como un sólido
marrón claro por filtración. Este material se disolvió
posteriormente en hexano/cloruro de metileno 1:1 y se filtró a
través de gel de sílice para dar 68 g de un sólido amarillo pálido
que, cuando recristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un punto de
fusión de 61 a 62ºC. Las soluciones madre acuosas procedentes de la
cristalización inicial anterior se extrajeron con 2 L de acetato de
etilo. Esto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó
hasta un aceite oscuro. La cromatografía en columna sobre sílice con
CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 dio otros 12 g del compuesto del título
como un sólido amarillo. La elución con MeOH al 2% en CHCl_{3} dio
12 g de un aceite marrón que cristalizó lentamente al vacío. Éste
demostró ser el producto de Claisen,
3-alil-4-nitrocatecol.
\newpage
Producto intermedio
3
Se colocó en un matraz de dos litros 20 g (0,50
moles) de NaH al 60%/aceite mineral y se lavó con 500 ml de hexano.
Se añadió 1 L de DMF, seguido de 77 g (0,40 moles) del
2-aliloxi-4-nitrofenol
preparado en la etapa anterior. La adición del fenol se realizó en
porciones bajo argón. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos
a temperatura ambiente en argón, se añadió 108 g (0,48 moles) de
tosilato de (R)-glicidilo a la mezcla calentada a
70-75ºC bajo nitrógeno toda la noche. Durante el
enfriamiento, se eliminó la DMF al vacío y se reemplazó por un litro
de cloruro de metileno. Se lavó esto con 500 ml en porciones de HCl
2 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada y se secó
sobre sulfato de sodio. Se filtró la mezcla, se concentró hasta un
aceite al vacío y se cromatografió en columna sobre gel de sílice
utilizando hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente. Esto dio 43
g del producto contaminado con vestigios de los dos materiales de
partida, seguido de 21 g de producto puro como un sólido amarillo
pálido. Se recristalizó el material impuro en 1,2 L de acetato de
etilo al 10%/hexano para dar 34 g de
(R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
puro (homogéneo en tlc en gel de sílice con hexano/cloruro de
metileno 1:1) (punto de fusión 64ºC).
Análisis elemental de:
C_{12}H_{13}NO_{5}
Calculado: C, 57,37;H, 5,21;N, 5,58
Obtenido: C, 57,50;H, 5,21;N, 5,43
Producto intermedio
4
(R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
(20 g, 80 mmoles) preparado como anteriormente se calentó a 155ºC en
mesitileno durante 24 horas bajo nitrógeno. La filtración del sólido
negro que se formó dio 1,5 g de material muy polar. La evaporación
del disolvente al vacío seguida de cromatografía en columna en gel
de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 10 g de material
de partida recuperado y 7,5 g del
(S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol
readaptado deseado, que cristalizó lentamente en reposo al vacío
(punto de fusión 67ºC). El rendimiento basado en el material de
partida recuperado es del 75%.
Análisis elemental de:
C_{12}H_{13}NO_{5}
Calculado: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58
Obtenido: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35
Producto intermedio
5
Se disolvió 9,55 g (38,0 mmoles) de
(S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-il)-metanol
en 465 ml de piridina, se añadió 29,0 g (152 mmoles) de cloruro de
p-toluen-sulfonilo y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche. Se
añadió a continuación agua para enfriar el exceso de cloruro de
tosilo y se eliminó el disolvente al vacío y se sustituyó con
cloruro de metileno. Se lavó esta solución con HCl 2 N, con
bicarbonato sódico saturado y con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de magnesio. La filtración, la evaporación al vacío y la
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/cloruro de
metileno 1:1 como eluyente dio 12,6 g (92%) del éster
(R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxina-2-ilmetil
del ácido toluen-4-sulfónico, que
cristalizó lentamente en un sólido de color tostado (punto de fusión
60 a 62ºC) en reposo.
Análisis elemental de:
C_{19}H_{19}NO_{7}S
Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Obtenido: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44
Producto intermedio
6
A una solución de 10,0 g (24,0 mmoles) de
4-metilbencenosulfonato de
(R)-[8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo
en 700 ml de benceno se añadió 1,03 g de
bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y la mezcla se
calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 48 horas. Se eliminó a
continuación el catalizador por filtración y se concentró el
filtrado al vacío hasta un aceite marrón. La cromatografía en
columna en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio
7,2 g del compuesto del título como una mezcla de isómeros E y Z. Se
obtuvo una muestra de 4-metilbencenosulfonato de
{(2R)-7-nitro-8[(E)-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxina-2-il}metilo
como un sólido amarillo (punto de fusión 105-106ºC)
por evaporación de una fracción que contenía el isómero E puro.
Análisis elemental de:
C_{19}H_{19}NO_{7}S
Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45
Obtenido: C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39
Producto intermedio
7
Se combinaron 10,0 g (24,0 mmoles) de
4-metilbencenosulfonato de
{(2R)-7-nitro-8[-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
y 28,0 g (123 mmoles) de dihidrato de cloruro estannoso y se
calentaron a 70ºC en acetato de etilo (250 ml) durante 6 horas en
nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió la
mezcla de reacción en hielo y se basificó con bicarbonato de sodio.
Se extrajo a continuación con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó
hasta un aceite marrón. Se cromatografió a continuación el aceite en
bruto en gel de sílice con hexano al 50%/cloruro de metileno para
eliminar las impurezas y se eluyó el producto deseado con 0,5% de
metanol/CH_{2}Cl_{2}para dar 8,16 g (91%) del enantiómero (R)
del compuesto del título como un aceite amarillo. Con fines
analíticos, se cristalizó 50 mg del aceite amarillo en etanol con
adición de ácido fumárico para dar el fumarato del compuesto del
título. MS (ESI) m/z 375 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{19}H_{21}NO_{5}S\cdot1,00 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 56,20; H, 5,13; N, 2,85
Obtenido: C, 56,40; H, 4,99; N, 2,91
Producto intermedio
8
Se añadió cloroformato de bencilo (8,00 ml, 56,0
mmoles) a una solución de
4-metilbencenosulfonato de
{(2R)-7-amino-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
(4,20 g, 11,2 mmoles) en acetato de etilo (150 ml). Se agitó la
mezcla de reacción bajo nitrógeno durante 0,5 hora, a continuación
se añadió gota a gota una solución de
N,N-diisopropiletilamina (9,75 ml, 56 mmoles) en
acetato de etilo (75 ml) durante un periodo de 0,5 hora. Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche. Se
diluyó la reacción en volumen a 350 ml y se lavó a continuación con
HCl 2 N (2 \times 100 ml), bicarbonato sódico saturado (150 ml) y
salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó hasta un aceite. El aceite en bruto se cromatografió en
columna en gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexano para
eliminar las impurezas y se eluyó el producto con 60% de acetato de
etilo/hexano para dar el enantiómero (R) del compuesto del título
como un aceite amarillo (4,5 g, 79%). ^{1}H (CDCl_{3}) doblete
7,8 \delta; (2); multiplete 7,4 \delta; (7 H); doblete 6,7
\delta; (2 H); multiplete 6,0-6,2 \delta; (2 H);
singlete 5,2 \delta; (2 H); multiplete 4,4 \delta; (1 H);
multiplete 4,2 \delta; (3 H); multiplete 4,0 \delta; (1 H);
singlete 2,4 \delta; (3 H); doblete 1,9 \delta; (3 H).
Producto intermedio
9
Se añadió OsO_{4} (1,65 ml, 0,270 mmoles) a una
solución de 4-metilbenceno-sulfonato
de
{(2R)-7-{[(benciloxi)carbonil]amino}-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-2-il}metilo
(4,5 g, 8,84 mmoles) en tetrahidrofurano (225 ml). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente bajo nitrógeno toda la noche. Se
añadió agua (250 ml) a la mezcla y a continuación se extrajo con
acetato de etilo. Se lavó a continuación la fase orgánica con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó
hasta 4,45 g (>95%) del enantiómero (R) del compuesto del título
como un sólido amarillo. ^{1}H (CDCl_{3}) singlete amplio 10,8
\delta; (1 H); singlete 10,1 \delta; (1 H); doblete 7,9
\delta; (1 H); doblete 7,8 \delta; (2 H); multiplete 7,4
\delta; (7 H); doblete 7,0 \delta; (1 H); singlete 5,2 \delta;
(2 H); multiplete 4,5 \delta; (1 H); multiplete 4,2 \delta; (3
H); multiplete 4,1 \delta; (1 H); singlete 2,4 \delta; (3
H).
Producto intermedio
10
Una solución de
4-metilbencenosulfonato de
{(2R)-7-{[(benciloxi)carbonil]amino}-8-formil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metilo
(4,45 g, 8,95 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió gota
a gota a una solución de ácido
m-cloroperoxibenzoico (6,45 g, 22,4 mmoles) en
cloruro de metileno (120 ml). Se agitó la reacción bajo nitrógeno
toda la noche. Después de la dilución a 300 ml en volumen, se lavó
con bicarbonato de sodio saturado (2 \times 200 ml), salmuera (100
ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a
sequedad. Se sacó un espectro H^{1} RMN del producto en bruto y se
determinó que era el éster formato. Se efectuó la escisión agitando
en metanol sobre alúmina básica toda la noche. Después de filtración
y evaporación, se purificó el producto por cromatografía en columna
en gel de sílice en hexano para eliminar las impurezas y se eluyó el
producto con cloruro de metileno para dar el enantiómero (R) del
compuesto del título como un aceite amarillo (1,80 g, 40%). ^{1}H
(CDCl_{3}) doblete 7,8 \delta; (2); multiplete
7,2-7,4 \delta; (7 H); singlete amplio 7,0
\delta; (1 H); doblete 6,4 \delta; (1 H); singlete 5,2 \delta;
(2 H); multiplete 4,4 \delta; (1 H); multiplete 4,2 \delta; (3
H); multiplete 4,0 \delta; (1 H); singlete 2,4 \delta (3 H).
Producto intermedio
11
Una mezcla de
4-metilbencenosulfonato de
(2R)-7-{[(benciloxi)carbonil]amino}-8-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo
(1,8 g, 3,7 mmoles) y 0,25 g de paladio al 10% en carbono y 200 ml
de metanol se trató con 40 psi de hidrógeno en un agitador Parr
durante 3 horas. Se filtró el catalizador y se lavó con más metanol.
Se evaporó el disolvente al vacío para dar 1,25 g (87%) del
enantiómero (R) del hemihidrato del hidrocloruro del compuesto del
título como una espuma beige.
Análisis elemental de: C_{16}H_{17}NO_{6}S
\cdot 1,00 HCl \cdot 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 48,43; H, 4,83; N, 3,53
Obtenido: C, 48,21; H, 4,34; N, 3,58
Producto intermedio
12
Se calentó a reflujo hidrocloruro de
4-metilbencenosulfonato de
[(2R)-7-amino-8-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo
(1,05 g, 2,99 mmoles) en ortoformato de trimetilo (7 ml) en
presencia de 0,20 g de ácido p-toluensulfónico
durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo alto vacío para dar
un sólido beige. Se cristalizó el producto en bruto en etanol para
dar 0,81 g (75%) del enantiómero (R) del compuesto del título, MS
(ESI) m/z 361 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{17}H_{15}NO_{5}S
Calculado: C, 56,50; H, 4,18; N, 3,88
Obtenido: C, 56,10; H, 4,37; N, 3,69
4-metilbencenosulfonato de
(8R)-7,8-dihidro[1,4]dioxin[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetilo
(0,81 g, 2,24 mmoles) y
3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1H-indol
(0,97 g, 4,92 mmoles) se combinaron en 20 ml de DMSO bajo nitrógeno.
Se calentó esta solución entre 75 y 80ºC bajo nitrógeno durante 4
horas. Una vez terminada, se enfrió la reacción a temperatura
ambiente y se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio
acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El aceite en
bruto se cromatografió en columna sobre gel de sílice utilizando en
primer lugar cloruro de metileno para eliminar las impurezas y a
continuación 1% de metanol/cloruro de metileno para eluir el
enantiómero (S) del compuesto del título, que fue un sólido blanco
después de la evaporación del disolvente (0,05 g, 10%), punto de
fusión 223-224ºC. MS (ESI) m/z 387 (M+H)+
Análisis elemental de:
C_{23}H_{21}N_{3}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O
Calculado: C, 70,48; H, 5,53; N, 10,72
Obtenido: C, 70,05; H, 5,12; N, 10,55
Producto intermedio
13
Se añadió carbonato potásico (17,4 g, 126 mmoles)
a una solución de
2',3',4'-tri-hidroxiacetofenona
(10,6 g, 63,0 mmoles) en DMF (75 ml). Después de 5 minutos se añadió
tosilato de (R)-glicidilo (9,67 g, 42,3 mmoles), a
continuación se calentó la mezcla heterogénea a 70ºC durante 3
horas. Después de la eliminación del disolvente al vacío, se extrajo
el residuo en agua (800 ml) y a continuación se extrajo con acetato
de etilo (4 \times 300 ml). Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a
sequedad al vacío. El aceite marrón en bruto obtenido de este modo
se cromatografió en columna sobre gel de sílice con hexano al
40%/acetato de etilo como eluyente para dar el enantiómero (S) del
compuesto del título como un aceite amarillo que solidifica en
reposo (7,5 g, 78%). MS (ESI) m/z 223 (M-H)-.
Análisis elemental de:
C_{11}H_{12}O_{5}\cdot 0,10 H_{2}O
Calculado: C, 58,46; H, 5,44
Obtenido: C, 58,02; H, 5,09
Producto intermedio
14
Se añadió una solución de hidrocluro de
hidroxilamina (2,38 g, 34,2 mmoles) en etanol/piridina 1:1 (100 ml)
a una solución de
1-[(3S)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona
(1,92 g, 8,57 mmoles) en etanol (200 ml). Se calentó a continuación
a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Durante el enfriamiento,
se eliminó el disolvente y se reemplazó con acetato de etilo. Se
lavó a continuación la solución con agua (200 ml) y con HCl 2 N
acuoso (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó al vacío para dar 1,89 g (93%) del enantiómero (S) del
compuesto del título como un sólido gris, punto de fusión 162ºC. MS
(ESI) m/z 240 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{11}H_{13}NO_{5}\cdot 0,35 H_{2}O
Calculado: C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71
Obtenido: C, 53,51; H, 5,30; N, 5,58
Producto intermedio
15
Se disolvió 3,03 g (12,6 mmoles) de oxima de
1-[(3S)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona
en una mezcla de N,N-dimetilacetamida/ acetonitrilo
1:3 (100 ml). Se enfrió la mezcla en un baño de agua con hielo y se
añadió una solución de oxicloruro de fósforo (1,26 ml, 35 mmoles) en
N,N-dimetil-acetamida/acetonitrilo
1:3 (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción bajo nitrógeno durante
un periodo de 48 horas. Se añadió a continuación a una solución
saturada de acetato de sodio enfriada en hielo, se extrajo con
acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó al vacío. El aceite en bruto resultante se cromatografió en
columna en gel de sílice con 60% de hexano/acetato de etilo para
eliminar las impurezas y se eluyó el producto con 40% de
hexano/acetato de etilo. Después de la evaporación del disolvente al
vacío, se obtuvo 2,08 g (75%) del enantiómero (S) del compuesto del
título como un sólido blanco, punto de fusión 120ºC. MS (ESI) m/z
222 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{11}H_{11}NO_{4}\cdot 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23
Obtenido: C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14
Producto intermedio
16
A una solución de
[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metanol
(1,80 g, 8,14 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió
cloruro de p-toluensulfonilo (3,90 g, 20,4 mmoles).
Se enfrió la mezcla en un baño con hielo y se añadió a continuación
gota a gota una solución de diisopropiletilamina (3,55 ml, 20,4
mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de
4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,30 mmoles). Se
dejó calentar la solución a temperatura ambiente y se agitó bajo
nitrógeno toda la noche. Se diluyó la reacción a 500 ml en volumen
con cloruro de metileno, a continuación se lavó con HCl 2 N (200
ml), con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y con
salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó al vacío para dar un aceite amarillo. Se cromatografió en
columna sobre gel de sílice el aceite en bruto utilizando cloruro de
metileno para eliminar impurezas y metanol al 3%/cloruro de metileno
para eluir el enantiómero (R) del compuesto del título, que se
convirtió en un sólido blanco al vacío (2,56 g, 84%), punto de
fusión 123ºC. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{18}H_{17}NO_{6}S\cdot 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70
Obtenido: C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51
Se combinaron
4-metilbencenosulfonato de
[(8R)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
(0,50 g, 1,31 mmoles) y
5-flúor-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo)-1H-indol
(0,86 g, 3,98 mmoles) en 30 ml de DMSO bajo nitrógeno. Se calentó
esta solución entre 75 y 80ºC bajo nitrógeno. Una vez terminada la
reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la
fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo en bruto se cromatografió en columna
sobre gel de sílice utilizando en primer lugar cloruro de metileno
para eliminar impurezas y a continuación metanol al 4%/cloruro de
metileno para eluir 0,16 g (30%) del enantiómero (S) del compuesto
del título, que era un sólido amarillo (punto de fusión 95ºC)
después de la evaporación del disolvente. MS (ESI) m/z 420
(M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{24}H_{22}FN_{3}O_{3}\cdot 0,25 H_{2}O
Calculado: C, 67,99; H, 5,35; N, 9,91
Obtenido: C, 67,83; H, 5,30; N, 9,60
Se combinaron
4-metilbencenosulfonato de
[(8R)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
(0,50 g, 1,31 mmoles) y
3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo)-1H-indol
(0,97 g, 4,92 mmoles) en 30 ml de DMSO bajo nitrógeno. Se calentó
esta solución entre 75 y 80ºC bajo nitrógeno. Una vez terminada la
reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la
fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo en bruto se cromatografió en columna
sobre gel de sílice utilizando en primer lugar cloruro de metileno
para eliminar impurezas y a continuación metanol al 4%/cloruro de
metileno para eluir el producto, el enantiómero (S) del compuesto
del título, que era un sólido amarillo (punto de fusión 196ºC)
después de la evaporación del disolvente (0,21 g, 40%). MS (ESI) m/z
420 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{24}H_{23}N_{3}O_{3}\cdot H_{2}O
Calculado: C, 68,72; H, 6,01; N, 10,02
Obtenido: C, 68,48; H, 5,53; N, 9,68
Se combinaron
4-metilbencenosulfonato de
[(8R)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
(0,60 g, 1,6 mmoles) y
3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo)-1H-indol
(0,85 g, 3,8 mmoles) en 70 ml de DMSO bajo nitrógeno. Se calentó
esta solución entre 75 y 80ºC bajo nitrógeno. Una vez terminada la
reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la
fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo en bruto se cromatografió en columna
sobre gel de sílice utilizando hexano al 30%/acetato de etilo para
eliminar impurezas. El acetato de etilo eluyó el producto, que era
un aceite amarillo (0,24 g, 42%). Se cristalizó el aceite en etanol
con adición de una solución de ácido fumárico (0,12 g, 1,02 mmoles)
en etanol caliente para dar 0,20 g del enantiómero (S) del compuesto
del título como un difumarato\cdot0,50 hidrato sólido amarillo,
punto de fusión 119ºC. MS (ESI) m/z 427 (M+H)+.
Análisis elemental de:
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3} \cdot 2 C_{4}H_{4}O_{4}
\cdot 0,50 H_{2}O
Calculado: C, 59,37; H, 4,68; N, 8,39
Obtenido: C, 58,91; H, 4,71; N, 8,02
Se combinaron
4-metilbencenosulfonato de
[(8R)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
(0,50 g, 1,31 mmoles) y
7-flúor-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo)-1H-indol
(1,0 g, 4,6 mmoles) en 10 ml de DMSO bajo nitrógeno. Se calentó esta
solución a 80ºC bajo nitrógeno durante 6 horas. Una vez terminada la
reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la
fase orgánica con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso
saturado, agua y salmuera saturada y se concentró al vacío. El
residuo en bruto se cromatografió en columna sobre gel de sílice
utilizando metanol al 1%/cloroformo para dar 0,50 g del enantiómero
(S) del compuesto del título, que era un sólido amarillo (punto de
fusión 208-210ºC) después de la evaporación del
disolvente.
Análisis elemental de:
C_{24}H_{22}FN_{3}O_{3}\cdot 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 67,28; H, 5,41; N, 9,81
Obtenido: C, 67,14; H, 5,17; N, 9,59
Se combinaron
4-metilbencenosulfonato de
[(8R)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
(0,50 g, 1,31 mmoles) y
6-flúor-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo)-1H-indol
(1,0 g, 4,6 mmoles) en 10 ml de DMSO bajo nitrógeno. Se calentó esta
solución a 80ºC bajo nitrógeno durante 6 horas. Una vez terminada la
reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la
fase orgánica con porciones de 400 ml de bicarbonato de sodio acuoso
saturado, agua y salmuera saturada y se concentró al vacío. El
residuo en bruto se cromatografió en columna sobre gel de sílice
utilizando metanol al 1%/cloroformo para dar 0,52 g del enantiómero
(S) del compuesto del título, que era un sólido amarillo (punto de
fusión 188-190ºC) después de la evaporación del
disolvente.
Análisis elemental de:
C_{24}H_{22}FN_{3}O_{3}
Calculado: C, 68,72; H, 5,29; N, 10,02
Obtenido: C, 68,63; H, 4,94; N, 10,12
Se combinaron
4-metilbencenosulfonato de
[(8R)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metilo
(0,50 g, 1,31 mmoles) y
5-cloro-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo)-1H-indol
(1,0 g, 4,3 mmoles) en 10 ml de DMSO bajo nitrógeno. Se calentó esta
solución a 80ºC bajo nitrógeno. Una vez terminada la reacción, se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó hasta 400 ml con acetato
de etilo. Se lavó la fase orgánica con porciones de 400 ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada y se
concentró al vacío. El residuo en bruto se cromatografió en columna
sobre gel de sílice utilizando metanol al 1%/cloroformo para eluir
el producto que fue un aceite marrón-rojizo (0,42
g). Se cristalizó el aceite en 40 ml de etanol con adición de una
solución de un equivalente de ácido fumárico para dar 0,07 g del
enantiómero (S) del compuesto del título como
hemi-fumarato sólido amarillo, punto de fusión
144-145ºC.
Análisis elemental de:
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,75 C_{2}H_{5}OH\cdot0,5
H_{2}O
Calculado: C, 61,45; H, 5,53; N, 7,82
Obtenido: C, 61,43; H, 5,27; N, 7,68
Claims (14)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}y
R^{7} son, independientemente, hidrógeno, halo, ciano,
carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono,
trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino,
mono- o di-alquilamino en los que cada
grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6
átomos de carbono o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{6} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
la línea de puntos representa un doble enlace
opcional;
Z es CR^{7} o N; y
n es un entero, 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluormetilo, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{2} es hidrógeno, halógeno,
trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1
a 6 átomos de carbono.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, ciano,
carboxamido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono.
5. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 4, en el que R^{6} es hidrógeno o alquilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluormetilo, alquilo de uno a
seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluormetilo, alquilo de uno a seis
átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en el que cada grupo alquilo tiene
uno a seis átomos de carbono; R^{3}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente de entre hidrógeno, halo, ciano,
carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno
a seis átomos de carbono; Z es CR^{7}, R^{7} es hidrógeno, halo,
ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi
de uno a seis átomos de carbono y n es un entero, 0 ó 1.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno, halo, ciano, trifluormetilo, alquilo de uno a
seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, trifluormetilo o alquilo de uno a seis átomos
de carbono, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, halo, ciano, Z es CR^{7},
R^{7} es hidrógeno, halo o ciano, R^{6} es hidrógeno, n es 0 y
la línea de puntos representa un doble enlace.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(5-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
3-[1-(2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-1H-indol-5-carbonitrilo;
8-[4-(7-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
8-[4-(6-flúor-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno;
y
8-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-aza-ciclopenta[a]naftaleno,
y las farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
9. Compuesto de fórmula (II)
en la
que
R^{1}y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis
átomos de carbono, trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6
átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1
a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; y
X es hidrógeno, halógeno, alquilsulfonato de 1 a
6 átomos de carbono, trifluormetansulfonato o bencenosulfonato, en
la que el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con
halógeno, nitro, trifluormetilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
10. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de un paciente que padece una
enfermedad seleccionada del grupo que consta de depresión, ansiedad,
trastorno de angustia, trastorno del estrés
post-traumático, trastorno disfórico premenstrual,
trastorno de la falta de atención, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social,
trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la
alimentación, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol
y disfunción sexual.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la
que la enfermedad es la depresión.
12. Utilización según la reivindicación 10 ó la
reivindicación 11, en la que el pacientes es un ser humano.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende una de las etapas
siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la
que
R^{1}y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis
átomos de carbono, trifluormetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6
átomos de carbono, amino, mono- o
di-alquilamino en los que cada grupo alquilo tiene 1
a 6 átomos de carbono, alcanamido de 2 a 6 átomos de carbono o
alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; y
X es hidrógeno, halógeno, alquilsulfonato de 1 a
6 átomos de carbono, trifluormetansulfonato o bencenosulfonato, en
la que el anillo de benceno está opcionalmente sustituido con
halógeno, nitro, trifluormetilo, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
con un compuesto de fórmula (III):
en la que la línea de puntos, n, Z,
R^{3}, R^{4}, R^{5}y R^{6} son tal como se definieron en
esta memoria para dar un compuesto de fórmula
(I);
o
b) transformar un compuesto básico de fórmula (I)
en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del
mismo;
o
c) redisolver una mezcla isomérica de compuestos
de fórmula (I) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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