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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue feste pharmazeutische Zubereitung
zur gesteuerten Freisetzung von Ivabradin oder seinen pharmazeutisch
annehmbaren Salzen, die durch Wärmeformung
einer Mischung auf der Grundlage von einem oder mehreren Polymeren,
die der Familie der Polymethacrylate angehören, erhalten worden ist.
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Es
wurde bereits eine Vielzahl von pharmazeutischen Zubereitungen mit
gesteuerter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen für die Verabreichung
auf oralem, bukkalem, sublingualem, okularem, rektalem, vaginalem
und/oder parenteralem Wege vorgeschlagen und realisiert. Diese neuen
Zubereitungen zielten im wesentlichen darauf ab:
- – die Häufigkeit
der Einnahme der Arzneimittel zu verringern,
- – in
dem angestrebten Medium oder der biologischen Stelle relativ konstante
Wirkstoffspiegel zu erzielen,
- – Freisetzungsprofile
zu erzielen, die mit der pharmakologischen Aktivität der Arzneimittel übereinstimmen.
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Das
zur Steuerung dieser Freisetzung allgemein am häufigsten angewandte Prinzip
ist die Einarbeitung des oder der Wirkstoffe mit den Hilfsstoffen,
die häufig
polymerer Natur sind, in Matrizes einzuarbeiten.
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Unabhängig von
der Art der angestrebten Matrixzubereitungen wird ihre Herstellung
durch spezifische Herstellungsprobleme erschwert:
- – kompliziertes
und mehrstufiges Herstellungsverfahren,
- – Stabilität des Wirkstoffs
im Verlauf des Herstellungsverfahrens und gegenüber den verwendeten Hilfsstoffen,
- – Modulierung
der Freisetzungsgeschwindigkeit des oder der empfindlichen Wirkstoffe,
die häufig
mit der Zeit variiert und beispielsweise von der Körnung der
Polymerchargen bei den Pressverfahren abhängt,
- – das
Herstellungsverfahren ermöglicht
die Herstellung einer pharmazeutischen Verabreichungsform, die im
wesentlichen auf einen einzigen Verabreichungsweg angepasst ist,
- – Reproduzierbarkeit
der Chargen aufgrund der Vielzahl der Stufen.
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Ivabradin,
die Verbindung der Formel:
ist ein
sino-atrialer ausschließlich
bradykardisierender Regulator, der zur Behandlung von stabiler Angina
pectoris (Angor) nützlich
ist.
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Die
FR 2681862 beschreibt neue
(Benzocycloalkyl)-alkylamine, beispielsweise Ivabradin, und das Verfahren
zu ihrer Herstellung.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist eine Alternative, die es ermöglicht,
die oben angesprochenen allgemeinen Schwierigkeiten zu überwinden
bei der Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen zur
gesteuerten Freisetzung von Ivabradin und seinen pharmazeutisch
annehmbaren Salzen durch die Anwendung von Wärmeformungstechniken. Sie ermöglicht insbesondere
die Verminderung der Anzahl der Stufen für die Herstellung der fertigen
galenischen Verabreichungsformen, und verringert in dieser Weise
die Probleme der Reproduzierbarkeit und die wirtschaftlichen Kosten
und ermöglicht
Einsparungen im Hinblick auf die Zeit und den Raum zum Betrieb der
Herstellungsvorrichtung.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere eine neue Anwendung von Polymethacrylaten
für die
Herstellung der in Rede stehenden festen pharmazeutischen Zubereitungen
ohne die Zugabe von Weichmachern und ohne die Zugabe von Mitteln,
welche die Freisetzung des oder der Wirkstoffe modulieren. Die Erfindung,
wie sie von der Anmelderin entwickelt worden ist, ermöglicht in
dieser Weise die Einschränkung
der Zahl der Produkte, die für
die Herstellung einer galenischen Formulierung erforderlich sind,
und begrenzt damit die Probleme der Lagerung und der Bevorratung
sowie Probleme des Umweltschutzes.
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Die
Wärmeformung
betrifft insbesondere die Methoden der Extrusion, der Co-Extrusion,
der Injektion und der Co-Injektion. Diese unterschiedlichen Methoden
sind im Bereich der Kunststoffverarbeitung bekannt und werden in
großem
Umfang im Automobil- und Verpackungsbereich angewandt.
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Aufgrund
ihrer Eigenarten und ihrer physiko-chemischen Eigenschaften der
für die
Warmverformung verwendbaren Polymeren werden diese Methoden und
insbesondere die einfache Extrusion in zunehmendem Maße auf dem
Gebiet der Erforschung von Wirkstoffformulierungen eingesetzt.
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So
beschreiben verschiedene Patente pharmazeutische Zubereitungen mit
gesteuerter Freisetzung, die durch Extrusion einer Mischung erhalten
werden, die mindestens einen Wirkstoff, ein oder mehrere extrudierbare
und pharmazeutisch annehmbare Polymere, einen Weichmacher und/oder
einen die Freisetzung verzögernden
Bestandteil enthalten, welch letzterer die Modulierung der Freisetzung
des Wirkstoffs ermöglicht.
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Dies
trifft insbesondere auf die Patentanmeldung WO 96/14058 zu, welche
eine pharmazeutische Zubereitung beansprucht, die insbesondere als
Wirkstoff ein Opioid enthält,
welches in einer Matrix dispergiert ist, die durch Extrusion verformt
worden ist. Die zu extrudierende Matrix umfasst in diesem Fall einen
Wirkstoff, ein hydrophobes Material, welches geschmolzen sein kann,
wie eine Alkylcellulose oder ein Acryl- oder Methacryl-Polymer,
und ein hydrophobes Material, wie eine Fettsäure oder einen Fettalkohol.
Diese letztere Verbindung spielt die Rolle des die Freisetzung verzögernden
Mittels und ermöglicht
die Verlangsamung und Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs.
Zur Verminderung der Extrusionstemperatur wird der Mischung ein Weichmacher
zugesetzt.
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Das
US-Patent 5,102,668 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung
mit vom pH-Wert unabhängiger
gesteuerter Freisetzung, welche Zubereitung durch Feuchtextrusion
von Polymeren, wie Polymethacrylaten, erhalten worden ist, wobei
diese Polymere bei niedrigem pH-Wert hydrophil und bei hohem pH-Wert
hydrophob sind. Das bevorzugt verwendete Polymethacrylat ist Eudragit® E100.
Die in dieser Weise erhaltenen Extrudate müssen anschließend einer
Sphäronisierungsbehandlung
unterworfen werden und werden dann mit Vorteil mit einem Polymerfilm überzogen,
der aus Eudragit® NE 30 D gebildet wird.
Die Kombination aus den das Extrudat bildenden Polymeren und dem
den Überzugsfilm
bildenden Polymer ermöglicht
die Lösung
des besonderen technischen Problems dieser Erfindung, welches die
Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffs in Abhängigkeit von dem pH-Wert des Auflösungsmediums
ist.
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Als
Stand der Technik kann man auch das Patent
DE 41 38 513 nennen, welches ein Verfahren
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter
Freisetzung betrifft, die durch kontinuierliche Extrusion einer
Mischung hergestellt wird, die mindestens einen Wirkstoff, ein Polymethacrylat
und ein N-Vinylpyrrolidon-Polymer und/oder Hydroxyalkyl(methyl)cellulose
enthält.
Diese letzteren Verbindungen werden als Weichmacher verwendet und
spielen eine Rolle bei der Regulierung der gesteuerten Freisetzung
des Wirkstoffs.
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Auch
in dem Artikel Pharm. Res., 13(5) (1996), 804-808, wird die Warmextrusion
von Eudragit® E100 beschrieben,
welches mit einem Weichmacher, nämlich
mindestens 12 % Triethylcitrat, versetzt worden ist, zur Bildung
von Filmen, welche die gesteuerte Freisetzung von Wirkstoffen ermöglichen.
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Weiterhin
berichten die Veröffentlichungen
J. Cont. Rel., 36 (1995), 243-250
und Drug Deu. Ind. Pharm, 20 (1994), 1323-1339 die Verwendung von
Eudragit® RS
PM, welches mit einem Weichmacher (Triacetin) versetzt worden ist,
für die
Herstellung von Granulaten durch Warmextrusion. Die Freisetzungskinetik des
Wirkstoffs ist schnell und die Granulate setzen nicht die Gesamtheit
des Wirkstoffs frei. Die Extrusionstemperaturen liegen zwischen
130°C und
140°C.
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Diese
verschiedenen Veröffentlichungen
beschreiben somit die Anwendung der einfachen Extrusionstechnik
für die
Herstellung von neuen pharmazeutischen Zubereitungen. Die Techniken
der Injektion und Co-Injektion sind wesentlich weniger untersucht
worden und betreffen im wesentlichen die Herstellung von festen
pharmazeutischen Zubereitungen mit Matrizes auf der Grundlage von
Cellulosederivaten, Stärke
oder Polyethylenglykol.
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Was
die Co-Extrusionstechnik betrifft, beschreibt die Patentanmeldung
FR 2 766 088 ein Verfahren zur
Herstellung eines Gegenstands, aus dem Formulierungen zur gesteuerten
Wirkstofffreisetzung hergestellt werden können, welches Verfahren darin
besteht, eine Co-Extrusion des Polymeren und des Wirkstoffs zu bewirken,
wobei das verwendete Polymer vorzugsweise eine siliciumorganische
Verbindung ist, die sich in Gegenwart oder in Abwesenheit eines
Vernetzungsmittels vernetzet werden kann.
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Die
vorliegende Erfindung ermöglicht
die direkte Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung
mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung in einfacher und wirtschaftlicher
Weise durch einfaches Vermischen von Ivabradin oder eines seiner
pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einem oder mehreren pharmazeutisch
annehmbaren Polymeren mit plastischen Eigenschaften ohne die Zugabe
eines Weichmachers oder die Wirkstofffreisetzung verzögernden
Mittels, worauf die Mischung in der Wärme geformt wird. Die Steuerung
der Freisetzung des in der genannten Zubereitung enthaltenen Wirkstoffs
wird ausschließlich
durch sorgfältige Auswahl
des oder der verwendeten plastischen Polymeren und deren relativer
Mengen bezogen auf den Wirkstoff gesteuert. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, die
Fähigkeit,
in einfacher Weise an Ivabradin und seine pharmazeutisch annehmbaren
Salze und dessen besten Verabreichungsweg anpassbare galenische
Formen herzustellen, welche eine gesteuerte und reproduzierbare
Wirkstoffreisetzung sicherstellen.
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Ein
Gegenstand der Erfindung besteht somit in der Bereitstellung einer
festen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung,
die eine einfache Mischung aus Ivabradin oder von seinen pharmazeutisch
annehmbaren Salzen, und einem oder mehreren Polymeren mit plastischen
Eigenschaften enthält,
wobei das oder die Polymere aus solchen aus der Gruppe der Polymethacrylate
gebildet sind ohne die Zugabe von Weichmachern und/oder eines die
Wirkstofffreisetzung verzögernden
Mittels und ohne die Anwendung eines Lösungsmittels.
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In überraschender
Weise können
die festen pharmazeutischen Zubereitungen der Anmelderin aufgrund
ihres spezifischen Aufbaus ohne weiteres den Techniken der Extrusion
und der Co-Extrusion sowie der Injektion und der Co- Injektion unterworfen
werden. Durch die Anwendung dieser Methoden wird die Herstellung
von Matrizes in Größen und
geometrischen Formen möglich,
die für
die verschiedenartigen Verabreichungswege geeignet sind, insbesondere
den oralen, bukkalen, sublingualen, okularen, vaginalen, rektalen und
parenteralen Verabreichungsweg. Dieser Vorteil der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen ermöglicht
ausgehend von dem gleichen Ausgangsmaterial die Herstellung einer
galenischen Formulierung, die am besten gleichzeitig auf Ivabradin
und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in dieser Zubereitung
enthalten sind, und auf seinen besten Verabreichungsweg und die
diese Zubereitungen verwendenden Patienten angepasst ist.
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Schließlich umfasst
ein Gegenstand der Erfindung die Herstellung einer festen pharmazeutischen
Zubereitung, mit der es möglich
wird, in einfacher Weise die Freisetzung von Ivabradin durch einfache
Anpassung der Mengen dieses Wirkstoffs und der verwendeten plastischen
Polymeren zu modulieren.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine feste pharmazeutische
Zubereitung zur gesteuerten Freisetzung, die insbesondere auf oralem
Wege verabreicht werden kann, und die eine wärmeformbare Mischung aus Ivabradin
oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze und einem oder
mehreren Polymeren ausgewählt
aus der Gruppe der Polymethacrylate umfasst, wobei die Freisetzung
von Ivabradin ausschließlich
durch die Art des oder der verwendeten Polymethacrylate, deren Menge
bezogen auf Ivabradin und die für
die Herstellung der genannten Zubereitung eingesetzten Technik gesteuert
wird.
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In
den erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen liegt Ivabradin vorzugsweise in Form des Hydrochlorids
vor.
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Unter
einer pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung versteht
man eine Freisetzung von Ivabradin während einer Dauer von einigen
Minuten, die einer mittleren Freisetzung entspricht, über eine Zeitdauer
von mehr als 20 Stunden, die einer verlängerten Freisetzung entspricht,
wobei die Freisetzung nach der Einnahme der Zubereitung zeitlich
verzögert
erfolgen kann. Im Fall der pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
kann die Latenzzeit, die dem Zeitraum zwischen der Einnahme der
genannten Zubereitung und der Freisetzung des Wirkstoffs entspricht,
30 Minuten bis 8 Stunden betragen, wobei die Freisetzung des Wirkstoffs
anschließend
eine sofortige Freisetzung oder eine verlängerte Freisetzung sein kann,
wie sie oben definiert worden sind. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
ist es weiterhin möglich,
pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die eine Kombination
von Freisetzungprofilen aufweisen, wie eine sofortige Freisetzung
eines Teils des Wirkstoffs, gefolgt von einer oder mehreren verzögerten Freisetzungen.
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Unter
einem Polymethacrylat versteht man ein Copolymer der Methac rylsäure, welches
einem vollständig
polymerisierten Copolymer aus Methacrylsäure und Acrylsäureester
oder Methacrylsäureester
entspricht. Diese Polymethacrylate werden häufig als Eudragit® bezeichnet
und können
in Form eines Pulvers oder eines Granulats vorliegen.
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Unter
einer wärmeformbaren
Mischung versteht man eine Mischung, die einer Verformung unterliegen kann
durch die kombinierte Wirkung von Wärme und Scherkräften einer
Endlosschnecke, wie sie bei den Methoden der Extrusion, der Co-Extrusion,
der Injektion und der Co-Injektion verwendet wird.
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Von
den verschiedenen im Handel erhältlichen
Eudragit®-Produkten
werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Eudragit® RL
und RS eingesetzt, bei dem es sich um Ammoniummethacrylat-Copolymere
handelt, die aus den vollständig
polymerisierten Copolymeren aus Acrylsäure und Methacrylsäureester
gebildet sind, die eine geringe Menge von quaternän Ammoniumgruppen
enthalten.
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Diese
Eudragti
®-Produkte
entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I):
in der:
R
1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R
2 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R
3 eine Methylgruppe und
bedeuten.
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In
besonders vorteilhafter Weise handelt es sich bei den in der Wärme formbaren
Mischung der Erfindung verwendeten Eudragit®-Produkte
um die Produkte Eudragit® RLPO und/oder RSPO, die
Poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylaminoethylmethacrylat-Chlorid)
in den relativen Verhältnissen
1:2:0,2 und 1:2:0,1 entsprechen.
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Gemäß einer
anderen vorteilhaften Variante der Erfindung kann die erfindungsgemäße wärmeformbare
Mischung Eudragit® Typ E enthalten. Dieses
Polymer entspricht einem Poly(Butylmethacrylat, (2-Dimethylaminoethyl)methacrylat,
Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnssen 1:2:1. Das Produkt
Eudragit® Typ
E kann als einziges Polymethacrylat-Polymer in der wärmeformbaren
Mi schung verwendet werden oder in Kombination mit Eudragit® RLPO
und/oder RSPO.
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Als
Eudragit® Typ
E kann man insbesondere Eudragit® E100
nennen, dessen Besonderheit darin besteht, dass es bei pH-Werten
von weniger als 5 löslich
ist und eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs im Magen ermöglicht.
Aufgrund dieser Tatsache ist die Verwendung von Eudragit® Typ
E und insbesondere vom Typ E100 besonders geeignet für die Herstellung
von festen pharmazeutischen Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung,
die auf oralem Wege verabreicht werden können.
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Gemäß einer
dritten Ausführungsform
der Erfindung kann die erfindungsgemäße wärmeformbare Mischung Eudragit® Typ
L100, L100-55 und/oder S100 enthalten. Eudragit® L
100 entspricht einem Poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) in
den relativen Verhältnissen
1:1. Eudragit® L100-55
entspricht einem Poly(Methacrylsäure,
Ethylacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:1. Eudragit® S100
entspricht einem Poly(Methacrylsäure,
Methylmethacrylat) in den relativen Verhältnissen 1:2. Diese Eudragit®-Produkte
können
als einziges Polymethacrylat-Polymer in der wärmeformbaren Mischung verwendet
werden oder aber auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen
Eudragit®-Typen,
wie sie oben genannt worden sind. Diese Polymethacrylate sind bei
pH-Werten von oberhalb 5,5 löslich
und ermöglichen
in dieser Weise eine Freisetzung des Wirkstoffs im Bereich des Dünndarms
und/oder Kolons. Die Verwendung dieser Eudragit®-Produkte
ist besonders interessant für
die Herstellung von magenresistenten festen pharmazeutischen Zubereitungen
mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung.
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Die
in dieser Weise erfindungsgemäß erhaltenen
pharmazeutischen Zubereitungen ermöglichen in unerwarteter Weise
eine gesteuerte Freisetzung von Ivabradin über einen Zeitraum von einigen
Minuten bis zu mehr als 20 Stunden, wobei diese Freisetzung in Abhängigkeit
von der Art der Matrix und der angewandten Technik linear sein kann.
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Matt
erhält
die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen durch Vermischen von Ivabradin oder seinen pharmazeutisch
annehmbaren Salzen mit einem oder mehreren Polymethacrylat-Polymeren unter
Erniedrigung der Viskosität
dieser Mischung unter Einwirkung von Wärme und von Scherkräften einer Schnecke
im Inneren eines Zylinders und Behandlung dieser geschmolzenen Mischung
gemäß einer
der folgenden Methoden:
- – Entweder Auspressen des erhaltenen
Materials aus der Strangpresse durch eine kalibrierte Öffnung mit variabler
Größe und Form,
wobei das Material anschließend
auf die gewünschte
Endgröße der Matrix
zerschnitten wird. Dies stellt die einfache Extrusionstechnik dar.
- – Oder
die erste Strangpresse, die die oben beschriebene Mischung mit vermin derter
Viskosität
enthält, wird
mit einer zweiten Strangpresse kombiniert, welche eine Mischung
enthält,
die folgendes umfasst:
• entweder
ausschließlich
ein oder mehrere Polymethacrylat(e) zur Steuerung der Freisetzung
des Wirkstoffs aus einem Kernbereich,
• oder ein oder mehrere Polymethacrylat(2)
in Mischung mit einem (oder mehreren) Wirkstoff(en), die mit den
in dem Kernbereich enthaltenen gleichartig oder davon verschieden
sind,
wobei jede Strangpresse kontinuierlich betrieben
wird und die gleiche Öffnung
versorgt.
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Diese Öffnung ermöglicht das
Hindurchtreten der aus der ersten Strangpresse stammenden Mischung und
sichert die Bildung des inneren Kerns der Endmatrix, sowie das Hindurchtreten
der Mischung aus der zweiten Strangpresse und sichert die Bildung
der äußeren Schicht
der endgültigen
Matrix. Das in dieser Weise erhaltene Extrudat wird anschließend auf
die angestrebte Endgröße zerschnitten
und kann gegebenenfalls einer Verformung unterworfen werden. Die
Enden des Extrudats können
gegebenenfalls mit Hilfe einer geeigneten Technologie geschlossen
werden. Dies stellt die Co-Extrusionstechnik dar.
- – Oder die
Druckinjektion mit Hilfe einer Presse in Formen mit wohldefinierter
Ausbildung und Volumen entsprechend den angestrebten geometrischen
Eigenschaften der Matrix. Dies bildet die Injektionstechnik (Spritztechnik).
- – Oder
die Presse ist mit mehreren Injektionseinheiten ausgerüstet, welche
die sequentielle oder simultane Injektion in ein und die gleiche
Form von mindestens zwei gleichartigen oder verschiedenartigen Mischungen
ermöglicht.
Die erste Injektionseinheit spritzt die genannte oben beschriebene
Mischung, welche den zentralen Bereich, oder den Kern der Matrix,
bildet, ein. Die zweite Injektionseinheit spritzt um den Umfang des
Kernbereichs eine äußere Schicht
aus einer Mischung, die folgendes umfasst:
• entweder ausschließlich ein
oder mehrere Polymethacrylat(e) zur Steuerung der Freisetzung von
Ivabradin oder seinen Additionssalzen,
• oder ein oder mehrere Polymethacrylat(e)
in Mischung mit Ivabradin oder einem seiner Additionssalze, die
gleichartig oder verschieden sind von jenen, die in dem Kernbereich
enthalten sind.
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Dies
bildet die Co-Injektionstechnik, welche gleichzeitig die Techniken
der Vielfachmaterialinjektion und der "Sandwich"-Injektion umfasst.
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In
Abhängigkeit
von der angewandten Technik ist es somit möglich, erfindungsgemäß feste
pharmazeutische Zubereitungen, die insbesondere auf oralem, bukkalem,
sublingualem, okularem, rektalem, vaginalem oder parenteralem Wege
verabreicht werden können,
mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung und variabler Größe und Geometrie
herzustellen, die einschichtig oder mehrschichtig sind und die bestens
auf die für
Ivabradin adäquaten
Freisetzungsprofile angepasst sind.
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Diese
pharmazeutischen Zubereitungen können
direkt ohne weitere technische Umwandlungbehandlung abgesehen von
ihrer Konditionierung verwendet werden. Gewünschtenfalls können die
genannten pharmazeutischen Zubereitungen einer weiteren Verformung
durch Vermahlen oder durch Granulation zur Verarbeitung in Gelkapseln
oder zu Tabletten oder zur Umhüllung
unterworfen werden.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zubereitungen können
weiterhin gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten,
die beispielsweise aus der Gruppe der Antioxidantien, der Aromastoffe,
der Farbstoffe, der Konservierungsmittel, der Süßungsmittel und der Antihaftmittel
ausgewählt
werden.
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Die
Temperatur der Wärmeformung
liegt zwischen 60°C
und 150°C.
Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen 80 und 130°C.
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Die
folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
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BEISPIEL A: Extrusion
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Man
erhält
die Zubereitungen dieses Beispiels durch die Extrusionstechnik.
Sie werden mit Ivabradin-Hydrochlorid hergestellt und in einer Dosis
von 10, 20 und 50 mg Ivabradin, als Base gerechnet.
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Die
Zubereitungen werden aus einer Mischung gebildet, die 10, 20 und
50 % Ivabradin und entsprechend 90, 80 und 50 % der Polymethacrylate
RLPO und RSPO einzeln oder in Form einer Mischung enthält.
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Dieses
Beispiel verdeutlicht den Einfluss einerseits der Art und des Prozentsatzes
der verwendeten Polymethacrylate und andererseits des Prozentsatzes
von Ivabradin auf die in vivo-Lösungskinetik
des Wirkstoffs.
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Die
Extrusionstemperatur für
die Chargen liegt zwischen 100 und 110°C. Die Extrusion erfolgt mit
einer Schnecke mit einem Durchmesser von 4 mm und einer Schneckengeschwindigkeit
von 10 Umdrehungen/Minute. Tabelle
1: Zusammensetzung der untersuchten Chargen
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Die
in vitro-Lösungskinetiken
werden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
(HLPC) von Extrudaten mit einem Gewicht von etwa 100 mg, was 10,
20 oder 50 mg Ivabradinbase entspricht, in einem auf einen pH-Wert
von 6,8 gepufferten Lösungsmedium
gemessen.
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Die
Lösungskinetiken
sind in der Anlage in den 1, 2 und 3 dargestellt.
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Die
Ergebnisse zeigen, dass in Abhängigkeit
von der Art und dem Prozentsatz des verwendeten Eudragit®-Produkts
und dem Prozentsatz von Ivabradin die Freisetzungskinetik von Ivabradin-Hydrochlorid
in Abhängigkeit
von der Zeit moduliert werden kann.
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BEISPIEL B: Injektion
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Die
Zubereitungen dieses Beispiels sind durch die Injektionstechnik
hergestellt worden. Sie wurden unter Verwendung von Ivabradin-Hydrochlorid
gebildet und umfassen eine Mischung, die 10 und 50 % Ivabradin und
entsprechend 90 bzw. 50 % Polymethacrylate RLPO und RSPO allein
oder in Mischung enthalten. Die Injektionstemperatur liegt zwischen
115 und 125°C.
Die erhaltenen Spritzformen sind Zylinder mit einer Dicke von 2
mm, einem Durchmesser von 6 mm und einer Masse von 67 mg. Tabelle
2: Zusammensetzung der untersuchten Chargen
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Die
in vitro-Lösungskinetiken
wurden wie in Beispiel A gemessen und sind in den beigefügten 4 und 5 wiedergegeben.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Lösungskinetik in Abhängigkeit
von der Art und dem Prozentsatz des Eudragit®-Produkts
sowie der Menge von Ivabradin moduliert wird.
