CN104398486B - 一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法。本发明的渗透泵控释片的特点在于含有盐酸伊伐布雷定活性成分，由高分子材料，渗透压活性物质等压制的双层片芯，半渗透包衣膜组成。该制剂能使盐酸伊伐布雷定在0‑24小时内达到恒速缓慢释放，且释放度超90％以上，具有长效零级的释药特征。本发明用于治疗慢性心绞痛患者，可以平稳血药浓度，降低因血药浓度波动大带来的不良反应，提高用药安全性；同时减少患者服药次数，提高患者的顺应性。

Description

一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域。具体涉及一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片及其制备方法。

背景技术

心率的快慢在一定程度上反映了人体交感神经的兴奋性。研究已证实，心率是冠心病、高血压、心力衰竭等多种心血管疾病的独立危险预测因子。心动过速通过增加心肌耗氧量，减少舒张期心肌的血液灌注，升高动脉血压、儿茶酚胺水平等方面发挥对心肌的毒害作用，增加患者的住院率及病死率。因此，有效地控制心率是治疗心血管疾病的一项重要的临床决策，以β受体阻滞剂为主的多种减慢心率药物已广泛运用。但因这些药物自身具有些不良反应及禁忌证，使得其应用具有一定的局限性。

伊伐布雷定，化学名7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮。它正是通过降低心率来改善心肌缺血型疾病，是2006年由法国service公司研究上市的。

作为第一个选择性和特异性IF通道阻滞，同时也是唯一的高选择性离子流抑制剂，盐酸伊伐布雷定具有单纯减缓心率的作用，是近20年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。其作用机制是通过抑制窦房结P细胞动作电位4If期电流而达到减慢心率的作用。现有研究显示，盐酸伊伐布雷定能显著有效地降低心率，并且其独特专一的作用靶点使其具有对支气管平滑肌、糖脂代谢及血压无干扰的特点，加上在治疗剂量范围内不影响PR间期、QTc及QRS间期，也说明了盐酸伊伐布雷定良好的安全性。本品与最常用的心绞痛治疗药物β受体阻断剂相比，具有不影响***，不会引起呼吸道收缩或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象等优点。

目前，市售的盐酸伊伐布雷定制剂均为普通片，通常推荐起始剂量：5mg/次，2次/日。用药三至四周后，根据治疗效果，增加至7.5mg/次，2次/日。口服后药物迅速的释放并被吸收，在禁食条件下1个小时后能达到血药峰浓度。但临床用药中发现，服药后由于血药浓度上升过快，会导致心率下降过快，使心率持续降低到50次/分，引起病人有心跳减慢的症状如头晕，疲劳或血压过低。

由于普通口服制剂，血药浓度波动大，病人的依从性差，不利于临床治疗，因此开发其一日一次的控释制剂，是临床发展的需要。而目前国内研究和专利大都是盐酸伊伐布雷定的速释制剂，满足不了临床需求。

CN102908327公开了盐酸伊伐布雷定的缓释制剂，将其制备成缓释骨架片；该制剂为虽为缓慢释放药物，但是非恒速释药，且人体内的胃肠环境对药物的释放和吸收影响较大，存在一定的血药波动现象，且个体差异性较大。

而CN1482901A公开了采用挤出热成型技术和注塑热成型技术制成了一种盐酸伊伐布雷定可热成型的固体药物组合物，来达到控释释放药物的方法。该发明在制备过程中需将药物和辅料加热到130℃，对药物的稳定性及晶型的稳定性都会产生一定的影响。另外，该发明采用的制备工艺比较复杂，不太适合目前的工业化生产。

发明内容

本发明提供一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。本发明的另一目的是提供了盐酸伊伐布雷定的渗透泵控释片的制备方法。

本发明的制备方法克服了以上专利技术的缺点，工艺比较成熟，且制备出来的样品稳定性好，同时便于工业化生产。

本发明制备出来的盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片，能达到在0-12小时或0-16小时或更长0-24小时内恒速释药，且能使75％或超过90％的药物从制剂中释放出来。

本发明的优点在利用先进的膜控技术，通过调整片芯和包衣膜处方，以衣膜内外渗透压差为主要释药动力，使药物达到零级恒速释药目的；有效的避免了普通制剂血药浓度的峰谷现象；减少了服药次数，降低了药物的毒副作用，提高患者的顺应性和安全性；而且该制剂释药行为不受胃肠道蠕动、pH值、胃排空等因素的影响，能更好的控制药物的释放。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片包括片芯和包衣膜，片芯由含药层、助推层组成，并在含药层的一侧打小孔；

控释片中药物活性成分及辅料的重量百分组成为：含药层：盐酸伊伐布雷定5％～30％，混悬剂20％～60％，渗透压活性物质0～20％，其余为其他辅料，所述其他辅料包括填充剂、润滑剂，为0.2％～10％；助推层：溶胀剂20％～50％，渗透压活性物质5％～30％，润滑剂0.5％～5％；

包衣膜中水溶性致剂孔：半透性高分子材料的用量比为1:20～1:3。

含药层的混悬剂选自分子量为100,000～600,000Da的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、***胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为100,000～300,000Da的聚氧乙烯。

助推层溶胀剂为选自分子量为1,000,000～7,000,000Da的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、***胶、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为1,000,000～7,000,000Da的聚氧乙烯，更优选分子量为5,000,000～7,000,000Da的聚氧乙烯。

渗透压活性物质选自氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、硫酸钠、硫酸镁、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合；药层的渗透压活性物质优选乳糖和甘露醇，而助推层的优选氯化钠。

所述的半透包衣膜组成为：每100片用量是由半透性高分子材料10g～40g，水溶性致孔剂0.5g～10g组成；包衣增重为片芯重量的3％～9％；

所述的在含药层上的小孔的孔径为0.4mm～1.2mm，优选孔径为6mm～1.0mm。

所述盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片片芯的制备可选用粉末直接压片法或湿法制粒压片法，优选粉末直接压片法。

具体的制备过程如下

⑴将含药层成分：盐酸伊伐布雷定、渗透压活性物质、混悬剂和润滑剂，分别过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，压制含药层片芯；将助推层成分：溶胀剂、渗透压活性物质和润滑剂分别过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，采用二次加压的方式，最终制备双层渗透泵片芯；

⑵按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内包衣。⑶在包衣片含药层的一侧用激光或机械钻打直径为0.4mm～1.2mm的孔，即得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。

附图说明

图1为按照实例2制备的盐酸伊伐布雷定渗透泵片在不同溶出介质中的释放曲线图

图2为按照实例2制备的盐酸伊伐布雷定渗透泵片在不同转速条件下的释放曲线图

图3为按照实例2制备的盐酸伊伐布雷定渗透泵片在比格犬体内的血药浓度-时间曲线图

具体实施方式：

以下将通过具体的实例来对本发明做进一步的描述，但这些描述并不是对本发明做进一步的限定。本领技术人员在理解发明的技术内容后，完全可以根据本领域普通技术知识对辅料及其用量，制备方式进行等同替换或相应的改进仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

片芯处方：

包衣膜处方

组成	用量/g
		醋酸纤维素	100
聚乙二醇4000	10
		丙酮	适量
水	适量

制备工艺：

将含药层处方量的药物、聚氧乙烯过80目筛，加入润滑剂混合均匀；将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠和硬脂酸镁过80目筛，加入润滑剂混合均匀，使用8号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为6％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧制备打一个0.6mm直径的释药小孔，即得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。

实施例2

片芯处方：

包衣膜处方：

组成	用量/g
		乙基纤维素	100
聚乙二醇4000	12.5
		丙酮	适量
蒸馏水	适量

制备工艺：

将含药层处方量的药物、聚氧乙烯、乳糖过80目筛，加入润滑剂，混合均匀；将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，加入润滑剂混合均匀，使用8号冲两次加压即得片芯。将乙基纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为6％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧制备一个0.6mm直径的释药小孔，即得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。

实施例3

片芯处方：

包衣膜处方：

组成	用量/g
		醋酸纤维素	100
聚乙二醇4000	12.5
		丙酮	适量
水	适量

制备工艺：

将含药层处方量的药物、聚氧乙烯、甘露醇过80目筛，加入润滑剂混合均匀，将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，加入润滑剂混合均匀，使用8号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为8％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧用机械钻制备一个0.6mm直径的释药小孔，即得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。

实施例4

片芯处方：

包衣膜处方：

组成	用量/g
		醋酸纤维素	100
聚乙二醇4000	10
		丙酮	适量
水	适量

制备工艺：

将含药层处方量的药物、羟丙甲纤维素、乳糖过80目筛，加入润滑剂混合均匀；将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，加入润滑剂混合均匀，使用8号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为6％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧制备一个0.6mm直径的释药小孔，即得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。

实施例5

片芯处方：

片芯处方：

包衣膜处方：

组成	用量/g
		醋酸纤维素	100
聚乙二醇4000	12
		丙酮	适量
水	适量

制备工艺：

将含药层处方量的药物、聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，加入润滑剂混合均匀；将助推层处方量的聚氧乙烯、氯化钠过80目筛，加入润滑剂混合均匀，使用8号冲两次加压即得片芯。将醋酸纤维素和聚乙二醇分别溶于丙酮和蒸馏水中并混合均匀，用包衣锅对片芯进行包衣，增重为5％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片含药层侧制备一个0.8mm直径的释药小孔，即得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片。

(1)将实施例1-5制备的渗透泵制剂和市售的盐酸伊伐布雷定普通片的进行释放度测定。参照中国药典2010版第二部附录XD释放度测定第一法，采用溶出测定法附录XC第一法的装置，以900mL的pH6.8的磷酸缓冲溶液为释放介质，转速100转，温度37±0.5℃，依法操作，分别在1、2、4、6、8、12、16、24h时取溶液3mL，用0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，得续滤液1mL作为供试液，并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质。然后将取得的供试液，通过高效液相色谱法分析药物浓度，采用外标一点法计算药物累积释放度。释放度结果见表1和表2.

表1 实施例1～实施例5的释放度结果

表2 市售普通片的释放度

时间

5min

10min

15min

20min

30min

45min

释放度

17.6

48.8％

70.5％

84.9％

98.5％

99.7％

由表1-2释放度测定的结果可以看出按照本法制备出来的制剂，能在0-24h达到缓慢释放的效果，且在0-16h内药物的释放速度为均匀恒速。

(2)考察本发明的盐酸伊伐布雷定渗透泵型控释制剂是否受胃肠道pH和蠕动的影响。

我们将实施例2制备的制剂进行不同释放介质中的释放进行检测。分别选择水、pH1.2、pH4.5、pH6.8缓冲溶液，用以模拟人体胃肠道不同部位的环境，对这几种介质的溶出度进行检测，结果见图1。通过测定结果，可知本发明制剂在四种释放介质中的释放度无显著性差异，且都达到了预定要求的恒速释放，释放度受溶出介质的影响小，表明本发明的盐酸伊伐布雷定渗透泵片在体内的释放不受胃肠道pH变化的影响。

同时我们将实施例2制备的制剂分别在3种不同转速(50转、75转、100转)的条件下进行释放度测定，用以模拟胃肠道蠕动对药物释放的影响。结果如图2，由结果可知本发明的制剂在不同的转速条件下药物的释放度没有显著性差异，且释放速率符合目标要求，进一步证明该制剂的优势，药物释放不受外界条件影响，释药速率稳定。

(3)稳定性试验

将按照实施例2制备的盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片产品进行铝带包装后，置于温度40℃，湿度RH75％的稳定性试验箱中进行加速试验，分别于0、1、2、3、6个月取样，检查性状，含量，释放度，有关物质。结果如下表3和表4

表3

时间	性状	含量	有关物质
				0	类白色	101.3％	0.67％
1	类白色	100.8％	0.74％
				2	类白色	100.4％	0.89％
3	类白色	100.1％	0.98％
				6	类白色	99.8％	1.56％

表4

上表结果表明，本发明制备的盐酸伊伐布雷定渗透泵控释制剂，在加速试验条件下放置6个月，各项指标均符合要求，说明本发明制备的产品质量稳定可靠。

(4)比格犬体内药代动力学研究

实验方案如下

健康Beagle犬12只，雌雄各半，体重12kg左右。实验前一天禁食12h，在实验前两周及实验期间不得服用其它药物。将受试动物随机分成2组，每组6只，分别给予受试制剂(实例2制备的渗透泵制剂)和参比制剂(市售普通片)，洗净期为分别于给药前及给药后，在预定的时间点每次各取血3mL，各置肝素抗凝的离心管中，离心10分钟，分离血浆，然后置-20℃冰箱保存待用。样品经处理后，采用LC-MS-MS法测定各时间点的血药浓度，计算各Beagle犬的药动学参数及其平均值。

测定条件如下：色谱条件色谱柱：Aglient C18(150mm×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-水(5mmol·L^-1醋酸铵+1％甲酸)体积比为75：25；流速：0.5mL·min^-1；柱温：40℃；进样量：5μL。

质谱条件电喷雾离子化源(ESI源)，正离子模式检测，多反应监测(MRM)方式，毛细管电压(Capi LLary)：4000V；驻留时间：150ms；干燥气温度320℃；干燥气流速：12L·min^-1；雾化气压力：50psi。以多反应监测的质谱扫描方式分析，测定盐酸伊伐布雷定，m/z,469.2/177.1，碰撞能：25eV，裂解电压：140V；去甲盐酸伊伐布雷定，m/z,455/177.1，碰撞能：23eV，裂解电压：140V；***(内标)，m/z 285.1/193.1，碰撞能：32eV，裂解电压：150V

血浆样品的处理精密量取1mL血浆样品于10mL玻璃离心管中，加入50μL内标溶液(2μg·m L^-1***溶液)，旋涡30S后混匀，加入4mL乙酸乙酯，涡漩3min于4000r·min^-1，离心10min。吸取有机层，在30℃水浴中以氮气流吹干，残渣以200L流动相复溶于16000r·min^-1，离心3min，吸取上清液转移至自动进样器样品管中，进行L C-MS/MS分析血药浓度。利用DAS2.0对测定的结果进行处理，求得相关药动学参数。

结果：药时曲线图如图3，经计算可得盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片相对于市售普通片的生物利用度为98.4％，市售普通片的Cmax明显比渗透泵控释片的高，且市售普通片Tmax为1.5h，而控释片Tmax为6h，更进一步说明了本法制备的盐酸伊伐布雷定控释制剂达到缓释的效果，且体内生物利用度良好。

Claims (10)

1.一种盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片，其特征在于：所述盐酸伊伐布雷定渗透泵控释片包括片芯和包衣膜，片芯由含药层、助推层组成，并在含药层的一侧打小孔；

其含药层是由药物活性成分，混悬剂，渗透压活性剂及其他辅料组成；助推层由溶胀剂和渗透压活性剂，润滑剂组成；所述的包衣膜有半透性高分子材料和致孔剂组成；

控释片中药物活性成分及辅料的重量百分组成为：含药层：盐酸伊伐布雷定5％～30％，混悬剂20％～60％，渗透压活性物质0～20％，其余为其他辅料，所述其他辅料包括填充剂、润滑剂，为0.2％～10％；助推层：溶胀剂20％～50％，渗透压活性物质5％～30％，润滑剂0.5％～5％；

包衣膜中水溶性致孔剂：半透性高分子材料用量比为1:20～1:3；

所述含药层混悬剂为羟丙甲基纤维。

2.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于：每片中盐酸伊伐布雷定的含量为5～50mg。

3.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于：所述的渗透压活性物质为选自氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、硫酸钠、硫酸镁、甘露醇、山梨醇中的一种或几种组合。

4.根据权利要求1所述控释片，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或几种组合。

5.根据权利要求1所述的控释片，其特征在于：所述的助推层中溶胀剂是分子量为1,000,000～7,000,000Da的聚氧乙烯、羟丙甲基纤维、聚乙烯吡咯烷酮、***胶、海藻酸钠中的一种或几种组合。

6.根据权利要求5所述的控释片，其特征在于：所述的助推层中溶胀剂中的分子量为5,000,000～7,000,000Da的聚氧乙烯。

7.根据权利要求1所述控释片，其特征在于：所述半透性高分子材料选自醋酸纤维素、丙烯酸树脂、乙基纤维素中的一种或几种的组合。

8.根据权利要求1所述控释片，其特征在于：包衣膜中水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羟丙甲基纤维中的一种或几种的组合。

9.根据权利要求1至8任一项所述控释片，片芯的制备方法可选用粉末直接压片法或湿法制粒压片法，用二次加压的方式压制成双层片芯，然后进行包衣、包衣增重为片芯重量的3％～9％；打孔，孔径为0.4mm～1.2mm。

10.根据权利要求9所述控释片，其特征在于：所述片剂的制备方法中，采用湿法制粒过程中所需的粘合剂为90％的乙醇水溶液。