DE1617724A1

DE1617724A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzoegerter Wirkung

Info

Publication number: DE1617724A1
Application number: DE19661617724
Authority: DE
Inventors: George Milosovich Jun
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1962-09-12
Filing date: 1966-02-15
Publication date: 1972-03-30
Also published as: US3247066A; GB1085739A; BE676524A; FR1594514A

Description

Joseph Campau Avenue at the River, Detroit 32» Michigan, USA

betreffend -

"Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wxrlcung¹¹. -.;-..^: ^

Die Erfindung Dezieht sich auf Arzneimittel "in-neuartiger Jorin und Zusammensetzung, die auf pharmazeutischem und anderen Gebieten wertvolle Vorteile aufweisen. Insbesondere beziehtsich^ die Erfindung auf die Herstellung neuartiger Dosierungsformen mit gesteuerter Freigabe zur "innerlichen Verabreichung von Medikamenten*

• Die Auswertung des !Prinzips der "gesteuerten", insbesondere der "zeitlich gesteuerten¹* Sreigabe, wie es beispielsweise verwirBicht wird.durch die üblichen !formen der allmählichen, verzögerten iFreigabey der verlängerten oder wiederholten Wirkung oder-^der ;zoitlichen Verzögerung bei gev/issen Dösierungenj, ist in den letzten fahren immer

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wichtiger geworden. Diese Dosierungsformen weisen verschiedene Vorteile auf, wie man sie»früher mit den üblichen Methoden nicht erreichen konnte, Es läßt sich heute mit einer einzigen Verabreichung ein annähernd konstanter Blutspiegel für das Arzneimittel über 8 bis 12 Stunden aufrechterhalten, wobei die Spitzen und Minima im Blui^iegelbild ausgeglichen sind, wie sie bisher stets auftraten, wenn man in mehr oder weniger häufigen Zwischenräumen einzelne Dosen verabreichte. Es hat sich gezeigt, daß der Patient wesentlich besser auf gewisse Arzneimittel anspricht und daß das Auftreten von HTebea-■ Wirkungen vermindert wird, wenn die Arzneimittel auf diese neuartige ¥eise verabreicht werden. Abgesehen von einer Kostenersparnis ist dieses System also vor allem auch den Bedürfnissen des Patienten besser angepaßt, insbesondere, wenn ein gleichmäßiger Blutspiegel über den vollen 24-Stunden-Iag aufrechterhalten bleiben muß.

Um bei den bekannten Produkten die allmähliche, verzögerte Wirkung zu erreichen, wurden 2 grundlegende Mechanismen zur Freigabe von Wirkstoffen angewandt, nämlich die Freigabe durch Verdauung und diejenige durch Auslaugen, wobei die verschiedensten Abwandlungen möglich sind.

Soll zur Freigabe des Arzneimittels der Verdauungsmechanismus eingeschaltet werden, so ist das Medikament entweder eingehüllt oder in feiner Verteilung eingearbeitet in eine Substanz, die im Verdauungstrakt langsam verdaut

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bzw. dispergiert wird. Mit dem Fortschreiten des Verdauungsprozesses wird das Arzneimittel dann für die Körpersäfte ■verfügbar. Der Umfang und die Geschwindigkeit, mit denen es verfügbar wird, ist eine Punktion der Geschwindigkeit, mit der die langsam dispergierbare Deck- oder Trägersubstanz ■verdaut wird. Obgleich Produkte, bei denen dieser Mechanismus zum !ragen kommt, in Form: von verpreßten, überzogenen oder mehrschichtigen !Tabletten und als von einer Hülle umschlossene Granulate oder Pillen zur Verfügung stehen, werden all diese Formen doch nicht den verschiedenen physiologischen Gegebenheiten beim Patienten, dem die Arzneimittel verabreicht werden, gerecht» Die Variationsmöglichkeiten bei den Produkten erstrecken sich z. B. auf gastrische Beweglichkeit, enzymatisch© Aktivität und Wasserstoffionenkonzentration. Die beim einzelnen Patienten verschiedene Fähigkeit, unlösliche Substanzen zu verdauen, ist eine unbestrittene !Tatsache und daraus folgt, daß eine Dosierungsform, die hierauf keine Rücksicht nimmt,, notwendigerweise eine unterschiedliche Wirkung aufweisen muß. Die erwähnte Ungleichheit zwischen den einzelnen Patienten hinsichtlich der Freigabegeschwindigkeit ist eine ernsthafte Einschränkung bei der Anwendung von Dosierungsformen, die auf diesem Mechanismus beruhen. Es ist· von größter Wichtigkeit, daß die Verdauung in 1, Linie in dem oberen InteBtinal--Abschnitt stattfindet, während die_Absorption im gesamten Intestinaltrakt stattfinden kann.

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Der auf Auslaugung beruhende Freigabemechanismus läßt sich dadurch verwirklichen, daß man das Arzneimittel mit einem Film überzieht, von dem mindestens ein Teil löslich ist und Poren frei gibt, durch welche das Mittel diffundieren kann_s oder daß man die Droge in eine unlösliche Matrix einarbeitet, aus der sie herausdiffundiert. Der Auslaugemechanismus ist also zwar nicht von Yerdauungsvorgängen abhängig, hat aber trotzdem noch einen schwerwiegenden STachteil. Die Freigabegeschwindigkeit isteine !Funktion des der Auslaugflüssigkeit ausgesetzten Oberflächenbereiches und der Entfernung, über welche das Medikamente diffundieren muß, um für die Körpersäfte verfügbar zu werden. Hieraus folgt, daß der Umfang und die Geschwindigkeit der Freigabe zu einer gegebenen Zeit nach dem Einnehmen jeweils einen verschiedenen Wert hat und vom Zeitpunkt des Einnehmens an immer mehr zurückgeht. Will man also über 8 oder 12 Stunden den notwendigen Blutspiegel aufrecht erhalten, so muß während der ersten Zeit nach dem Einnehmen eine größere Überdosierung vorhanden seine Es ist für diese Art der Dosierung charakteristisch, daß das Mittel innerhalb der erwähnten 8 oder 12 Std.-Periode nicht vollkommen freigegeben wird. Das Medikament wird daher entweder allzu schnell in den Magen-Darmtrakt abgegeben um physiologisch verfügbar zu sein, oder es "besteht Gefahr, daß die wiederholte Verabreichung derartiger Produkte sich. dahingehend auswirkt, daß sioh das Mittel in den Geweben anstaut und Nebenwirkungen auftreten.

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Eine weitere Ein^teilung der Medikamente.mit gesteuerter Freigabe kann nach Produkttypen erfolgen,, Zu nennen sind bier in erster Linie Tabletten und Kapseln mit gesteuerter Freigabe, die eine größere Anzahl an kleinen Kernen, Pillen oder Granulen enthaltenρ.Abgesehen von dem Wirkungsmechanismus sind die aus kieiiten Kernen, Perlchen "oder Pillen hergestellten Produkte bevorzugt, da aufgrund ihrer größeren Oberflache die Freigabe völlig gleichmäßig erfolgt und die Beschaffenheitskontrolle leicht ist α Außerdem läßt sich bei vielen kleinen leuchen ein einheitlicherer, reproduzierbarer Durchsatz durch den Magen-Darm-Trakt erreichen, als bei einer einzelnen großen Tablette 0;

Bei den kleinen Partikeln kann man ebenfalls zwi-. sehen zwei unter sich verschiedenen Klassen ode'r Arten unterscheidenβ Die eine Art besteht aus geformten^ gegossen oder tablettierten Teilchen, bei welchen das wirksame Mittel in einer feststoffmatrix fein verteilt ist« Obgleich diese Ausführungsform den Torteil hat, daß eine größere Anzahl von Teilchen verabreicht werden kann, sind solche Produkte» einerlei ob sie zur Freigabe durch den Yerdauungs- oder durch den AuslaugmechaiiiMus verweMet werden, insbesondere dafür bekannt, daß sie zu Anfang ,; das Arzneimittel rasch freigeben, esjedoch innerhalb der 8 oder 12 Std.-Periode oft nicht voll zur Wirkung kommen lassen, " \ ; ^: ;

Die zweite der oben erwähnten Ausführungsformen besteht in kleinen Teilchen mit einem Überzug, Im allgemeinen handelt es .sich um sehr kleine Zuckerkörnchen, die zunächst mit dem Arzneimittel und daraufhin mit einem Film beschichtet werden, der teilweise für Wasser durchdringbar ist_e Das Herstellungsverfahren für derartige Teilchen hat, abgesehen von den hohen Kosten, noch mehrere andere Nachteile· Wenn das Arzneimittel auf kleine Körnchen aufgebracht wird, wirken sich die grundsätzlichen technischen Begrenzungen des Herstellungsverfahrens unweigerlich so aus, daß der kleine Kern jeweils mit verschiedenen Mengen an Arzneimittel beschichtet wird,. Die Überzüge werden gewöhnlich in Schichten aufgebracht, die mit den Arzneimittelschichten abwechseln. So können aufgrund der begrenzten Dimensionen nur geringe Dosen an-Arzneimittel verwendet werden und außerdem funktioniert der Freigabemechänismus nicht sicher_o

Diesem Stand der Technik gegenüber sieht die Erfindung eine größere Anzahl von Dosierungseinheiten in Form von überzogenen Perlchen vor, die das Medikamentφ mit einheitlicher Geschwindigkeit über eine Periode von 8 bis 12 Stunden freigeben, wobei die Abgabegeschwindigkeit dazu ausreicht, daß über diese ganze Periode ein entsprechender Blutspiegel aufrecht erhalten bleibt.

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Ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, eine Dosierungsform mit gesteuerter Freigabe bereitzustellen," die unabhängig von den verschiedenen physiologischen Bedingungen der einzelnen Patienten funktioniert_o

Bei den erfindungsgemäßen Mitteln erfolgt eine völlige Freigabe des Medikamentes aufgrund des in jeder Dosierungseinheit auftretenden.inneren Druckes»

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel umfassen in ihrer dosierungsgerechten Form eine größere Anzahl von überzogenen Perlchen, von welchen jedes einen relativ hohen Anteil an Arzneimittel enthält. In den einzelnen überzogeiien Perlen ist das Verhältnis von Arzneimittelgehalt zum Gewicht der Perle konstant und ausnahmslos einheitliche

Die erfindungsgemäßen Dosierungen mit gesteuerter Freigabe können verwendet werden für Arzneimittel, die entweder verhältnismäßig gut oder auch verhältnismäßig schlecht in den physiologischen Flüssigkeiten löslich sind.

Die Erfindung sei anhand der Zeichnung· näher erläutert i

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Figo 1 zeigt eine Einzelperle, die das Arzneimittel

- enthält und mit einem Überzug versehen ist, welch letzterer teilweise abgelöst.ist, um das Innere der Perle zu zeigenj

Figo 2 zeigt eine Perle, bei welcher der Überzug gerissen ist]

Pig. 3 ist eine Draufsicht auf eine Ärzneimittelperle nach dem Reißen des Überzugs, der im Bild schon teilweise abgestreift ist.

Fig. 1 zeigt eine Einheit 1 in Form eines kugelförmigen Perlchens 2 mit glatter Oberfläche, das umschlossen wird von einer enganliegenden, leicht zerreißenden Hülle in Form eines Filmüberzuges 3, der den Körperflüssigkeiten gegenüber inert ist, d.h. der Überzug ist weder toxisch noöh löslich in der Körperflüssigkeit; er ist unverdaulich, jedoch durchlässig für hindurchdiffundierendes Wasser. Das Perlchen oder der kleine Kern 2 seinerseits besteht aus einem in Wasser quellbaren, mit einem Arzneimittel versehenen Kolloid, d.h. einem kolloidalen Stoff, der ein oder mehrere mit dem Kolloid verträgliche Arzneimittel enthält« Das Medikament kann entweder in gelöster Form oder, wie dies in Fig. 1 dargestellt ist, in Form von dispergieren

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'festen Eeilehen 4 vorhanden sein. Hie aarge stellte Einheit 1 kommt nach Einnehmen und unmittelbar nach Eintritt in den Magen-Darmtrakt inKontakt mit der wasserhaltigen Körperflüssigkeit, die im lauf der.Zelt allmählich durch den Überzug 3 in das Innere des Kerns eindrigt, der, wie bemerkt j ein in Wasser quellbares Kolloid enthält« Unter dem .-Einfluß des eindrdigenden Wassers beginnt dieser Kern unmittelbar das Wasser zu absorbieren und zu quellen«. Mit dem Portsehreiten des Absorptionsprozesses quillt das Kolloid immer mehr auf, je mehr Wasser durch die Hülle in den Kern hineindiffundierto Wenn dann der Quelldruck des Kolloids die Kphäsionskraf.t des Überzugs erreicht hat, reißt dieser und infolge des meist plötzlich eintretenden Reißens kömmt der Arzneimittelgehalt des Kernes in unmittelbare»""-Kon-,-takt mit der umgebenden Körperflüssigkeit und den Körpergewebon, worauf die AbsOrption und Aufnahme des Arzneimittels in Form, des normalen physiologischen Vorganges ohne weitere Verzögerung erfolgt* ' ■

:"?ig·· 2 zeigt ein Perlchen 1, das schon längere Zeit unter dem Einfluß des umgebenden Wassers steht* so daß die Hülle 5 bereits gerissen ist und eine größere Öffnung aufweist, die teilweise von unregelmäßigen Kanten 5 eingesäumt ist, und durch welohe das innere Perlohen 2 sichtbar

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- ίο -

isto Der im Bild gezeigte Zustand ist typisch für den Fall, in welchem die den Überzug 3 umspülende Flüssigkeit in Bewegung ist₀

Demgegenüber zeigt Figo 3 einen Zustand, der eintritt wenn die den Überzug umgebende Flüssigkeit verhältnismäßig in Ruhe isto

Es ist ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäßen Ausführungsform, daß das Perlchen 2 unter dem Einfluß des durch die Hülle 3 hindurch diffundierten Wassers anschwilito Möglicherweise diffundieren bereits vor dem eigentlichen Reißen Spuren des Arzneimittels durch den Überzugsfilm hindurch, jedoch wird der gesamte Araneimittelgehalt erst dann freigegeben^ wenn die Hülle durch das Anquellen gerissen ist» Die Freigabe des Arzneimittels erfolgt daher zwar sehr rasch (d.h₀ innerhalb weniger Minuten nach dem Reißen), trliTtt jedoch erst beträchtlich später als zur Zeit der Verabreichung ein. Wichtig und von Vorteil ist auch, daß die Freigabe des Medikamentes nur von der Anwesenheit von Wasser abhängig ist, und nicht von irgend einer Enzym-Wirkung, einem bestimmten pH-Wert, der Schnelligkeit der Verdauungsgeschwindigkeit' oder von. irgendeinem mechanischen Abrieb usw. Dis ist

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insofern von Vorteil, als Wasser in allen Individuen anwesend ist, dessen Dampfdruck, als Punktion der Temperatur, sich bei den einzelnen Individuen kaum unterscheidet c

Abgesehen von verschiedehen Aspekten des Überzugs und des Perlchens 3, die noch zu beschreiben sind, ist es gerade die Zusammenwirkung zwischen dem guellbaren Kern und dem wasserdurchlässigen Überzug, der die hervorragenden Ergebnisse hinsichtlich einer kontrollierten

er
Freigäbe des Arzneimittels/möglicht.

Als Trägersubstanz für das Perlchen 2 sind erfindungsgemäß die verschiedensten Kolloidstoffe geeignete Ein besonders verwendungsfähiges und daher bevorzugtes Kolloid ist die Gelatine, jedoch können zusätzlich oder anstelle von Gelatine auch andere Kolloide benutzt werden. Unter diesen seien erwähnt Stärke, Stärkephosphat, Zein, Gummiarabikum, Agar, Albumin, Traganth und Kolloidgemische aus z.B. Gelatine und Stärke. Die Menge bzw. der relative Anteil des Kolloids in der einzelnen Perle kann recht verschieden sein. In jedem Pail muß jedoch soviel Kolloid anwesend sein, daß bei der Aufnahme von Wasser mit der Zeit ein derartiger Quelldruck erreicht wird, daß '

die Köhäsiv*Kraft des Überzugsfilmes überwunden wird*

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Dabei ist die Wahl des Kolloids nicht ausschlaggebend, wenn es nur eine entsprechende Wasserabsorptionsfähigkeit aufweist -und dabei quillt. Gegebenenfalls kann der Kolloidstoff Weichmacher, wie Sorbit, Glycerin u.dgl» enthalten. Das Kolloid wird in den vorliegenden Dosierungsformen gewöhnlich in trockener Form verwendet oder doch in einer Form, die eine wesentliche Aufnahmefähigkeit für Wasser zeigte Im Fall von Gelatine eignen sich beispielsweise die handelsüblichen Sorten, die gewöhnlich einen Wassergehalt von etwa 11$ aufweisen₀ In gewissen Fällen, insbesondere wenn eine maximale Stabilität gegenüber dem Arzneimittelgehalt erreicht werden soll, ist der Wassergehalt vorzugsweise niedriger, d_oh_e er beträgt weniger als 11$ bis herab zu 1 -

Wie bereits erwähnt, enthält das kolloidale Material erfindungsgemäß ein oder mehrere verträgliche Arzneimittel,, Das bzw. die Arneimittel können in der Kolloidmasse Je nach Wunsch entweder in flüssiger.oder in fester Phase vorhanden sein. Bei einer weiter unten näher beschriebenen Ausführungsform liegt das Medikament gelöst oder dispergiert in warmer flüssiger Gelatine vor, und die Flüssigkeit wird durch eine Öffnung in einen nichtturbulenten Strom eines flüssigen Kühlmittels ausgepreßt, so

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daß sich die Gelatine" in diskrete, glatte kugelförmige Feststoffperlchen aufteilt, in denen das Arzneimittel einheitlich gelöst bzw. dispergiert ist * Die Kugelchen werden dann getrocknet, um sie hygroskopisch zu machen* Innerhalb eines bestimmten Ansatzes enthält -jedes einzelne Perlchen den gleichen Anteil an Arzneimittel, das stets homogen verteilt ist₀ . ^f

Es ist ein besonders vorteilhaftes Merkmai der Erfindung, daß die Perlchen wesentlich mehr Arzneimittel, bezogen auf das Gewicht je DosierungSeinheit, enthalten als die üblichen Mittel mit verzögerter Freigabe, die aus einer größeren Anzahl von, einzelnen Granulen oder Pillen mit verzögerter Freigabe besteheno So können die Perlchen gegebenenfalls mehr als 5Ö# ihres Gewichtes an Medikament enthalten» In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß das Trocknen der Perlchen nach ihrer Ausbildung bei oder unterhalb des "Klebrigkeitspunktes¹¹ erfolgen sollte, d.h. bei einer Temperatur, bei welcher die einzelnen, dent Kühlen unterworfenen Perlchen noch nicht aneinander festkleben. Diese Klebrigkeitstempera-/ tür hängt im gegenläufigen Sinn von der Arzneimittelkonzentratiön ab, d_eh. wenn die, Perlohen eine verhältnismäßig hohe Arzneimittelkoiizentration aufweisen, ist die Temperatur, bei der sie klebrig werden im allgemeinen tief und

das Trocknen muß daher bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, z.B. in der Gegend von 10 - 15° C oder tiefer erfolgen«»

In die erfindungsgemäßen Dosierungsformen können die verschiedensten Arzneimittel eingearbeitet sein und ihre Konzentration kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Allgemein gesprochen muß man Arzneimittel verwenden, die in der betreffenden Konzentration mit dem kolloiden Füllmaterial verträglich sind, d.h» durch welche die erwünschten Quelleigenschaften des Kolloids nicht beeinträchtigt werden, Beispiele für Medikamente, für die' diese Voraussetzung zutrifft, sind Analeptica, wie Pentylentetmeol und Ephedrin} Stimulantien für das Zentralnervensystem wie Amphetamin, Bethanechol, Ueostigmin, 2-Dimethylamino-äthanoltartrat, Captodiamin und Mepazinj anorectische Mittel, wie Phenmetrazin, Biäthylpropion und Phenylbutylamin; Antihistamine, wie Thonzylaminhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Bromdiphenhydraminhydrochlorid und Ohlörpheniraminmaleat| entzündungswidrige Mittel und Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Aoetophenetidin und Phenylbutazin; Anticonvulsantien, wie Diphenylhydantoinnatrium, Trimethadion, Phensuximid, Pamidon, Methsuximid und Äthsuximidj antimicrobiale Mittel, wie Antibiotika, Sulfonamide usw.;

in antiparasitische Mittel, wie Amodiachiiydrochlorid,

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Biallylamicolhydrochlorid, Chinacrinhydrοchlorid, ^; Ghlorochinphosphat und Pyrviniumpamoat; und depressive Mittel für das Zentralnervensystem bzw«, "TranquiLiz^er",' wie Chlorpromazinj Meprobamat, Benactyzin, Hydroxyzin, Äthchlorvynol und Ectylharnstoff. Selbstverständlich sind damit die Möglichkeiten nicht erschöpfte

Als Überzugsfilm für die erfindungsgemäßen.Perlchen_x verwendet man eine Substanz, die der Körperflüssigkeit gegenüber inert, d.h. nicht toxisch, unlöslich und unverdaulich ist, jedoch dem Eindringen von Wasser durch Diffusion gegenüber permeabel ist. Unter dem Ausdruck "unverdaulich" sind filmbildende Überzugsstoffe zu verstehen, die entweder vollkommen unverdaulich oder doch widerstandsfähig gegenüber der Verdauung sind, d.h. sie müssen, ehe die Hülle, wie vorgesehen, platzt und das Arzneimittel aus dem Perlchen frei wird, überhaupt nicht oder höchstens ganz wenig der Verdauung zugänglich sein. Einige der weiter unten aufgeführten Überzugsstoffe sind vielleicht nicht,völlig unverdaulich, widerstehen der Verdauung jedoch in genüdendem Maße und werden daher vorzugsweise zusammen mit einer oder mehreren anderen stärker inerten Substanzen verwendet, so daß die.Hülle als Ganzes dem Angriff, der Verdauung einen einstellbaren Widerstand entgegensetzt. Im übrigen sind einige dieser Über-

zugsstoffe besser geeignet zur Bildung von Filmen als andere, so daß, falls eine gegebene Überzugssubstanz besonders gute filmbildende Eigenschaften aufweisen soll, diese Verbesserung erreicht'werden kann, indem man eine Substanz mitverwendet, die besonders gute Filmeigenschaften aufweist. Allgemein ist zu sagen, daß der Überzug hergestellt werden kann mit Hilfe von Stoffen, die einen verhältnismäßig dünnen, zusammenhängenden, jedoch reißfähigen Film bilden, der gegenüber dem Auslaugen oder der Verdauung durch die Körperflüssigkeit widerstandsfähig ist< >

Verwendet werden zu diesem Zweck ganz allgemein Stoffe, die einen Kunststoff-Film bilden» Unter der großen Anzahl ah derartigen Filmbildnern sind die folgenden Arten von plastischen Grundstoffen zu erwähnen: Celluloseäh^er, wie Äthyleellulose und Ä'thylhydroxyäthylcellulosej Celluloseester wie Celluloseacetat, Celluloseacetatphthalat, CelluloBeacetatbutyrat und Cellulosenitrat ι Fluorkohlenwasserstoffharae, insbesondere Fluoräthylenharze, wie Tetrafluoräthylen- und Chlortrifluoräthylenharze} Polyamid-Epoxyharze5 synthetischer Kautschuk, wie Polychloroprene und Butadienstyrol, Isopren-Styresae, Polysulfid-, Polyacryl-, Polybutadien- und Poly urethan-Kautschuk1 Vinylöhloridharze, Vinylchlorid-Acetatharze, Vinylchlorid-Vinylidehohlorid-Copolymerisate und Vinylidenohlorid-Aorylnitrilharzei Acrylate und Methacrylate|

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Epiehror^hydrinbisphenolharze; Polyamidharze mid Polyamid^-Epoxy^ sowie Polysulfid^-Epoxyharze; Alkydharze (Kombinationen aus Ph.tnalsaureanhydrid und menrwertigen Alkoholen)? .Furanliarze;-Silic-on».'-SiliGon-Alkyd—■ und Siliconphenolharze bzw» Elastomere; Cümaronharzef Styrol- und Styrol -Butädienharze; -Kohlenwasserstoff-." und Terpenharze, sowie ^ureth.ane* Bevorzugt sind u.a. Ithyloellülose, Chlortrifluoräthylen- (CTfE) -harze,: wie "Kel-ESOO", letrafluorätliylen-(TFE)-harze^ wie "Teflon 30" und Yinylchlorid-irinylidenchlorid^-öopolymerisatej wie Saranharz .1-220 und Saranlatex !'-122A15«

Das Härten bzwo die Polymerisation der Kunststoffe, soweit, dies für die Erzeugung der fertigen ^Umhüllen notwendig ist_r erfolgt, wie noch beschrieben wird, auf. übliche WeiseΌ Das Gemisch zur Erzeugung der äußeren Hülle kann außerdem ein den JJberzugsfilm4odifizierendes Mittel enthalten, um den gewünschten Grad an Wasser durch.-. lässigkeit im fertigen 3?ilm sicherzustellen. Unter den vielen Stoffen, die für den letzteren 2weck verwendet werden können, seien erwähnt: Wachse mineralischer, pflanzlischer oder tierischer Herkunft; Ester von höheren (etwa G₁^ o*^er höher) Fettsäuren oder höheren (etwa G₁₂ oder höher) iettalkohoien einschließlich der Ester solcher Alkohole mit solchen Säuren; gehärtete Öle, z„B. HizinuBölj Glycerinestep der erwähnten Säuren und acetylierte Monoglycerlde^ ■: "

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Das einen Film bildende Überzugsmaterial kann mit Hilfe eines beliebigen Verfahrens aufgebracht werden soweit dies zu einem kontinuierlichen Film von im wesentlichen einheitlicher Dicke führte Ein solches Verfahren besteht beispielsweise darin, daß man eine Lage von unüberzogenen Perlchen in einer üblichen Tablettenpfanne rotieren läßt und eine Lösung oder Dispersion des Überzugsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel über die in Bewegung befindlichen Perlchen ausgießt oder versprühte Es ist dabei darauf zu achten, daß jedes Perlchen einheitlich überzogen wird und daß keine uneinheitlichen Filmüberzüge entstehen, wie dies beispielsweise dann geschehen würde, wenn die Perlchen zusammenhängen_o Die überzogenen Perlchen werden mit Warmluft getrocknet. Wenn die entsprechende Filmdicke erreicht ist, werden die überzogenen Perlchen nötigenfalls wärmegehärtet (Trocknen an der Luft oder im Ofen), poliert und, falls gewünscht, noch weiter behandelt» Andere Beschichtungsverfahren, wie das Überziehen im flüssigen Medium, das Überziehen im vertikalen Sprühstrahl usw«,, können ebenfalls angewendet werden_o Eine bevorzugte Methode ist die zuletzt erwähnte Beschichtung im vertikalen Sprühstrahl, wie sie in den US-Patentsehrif ben 2 648 609 und 2 799 241 beschrieben ist. Bei diesem Verfahren werden die zu überziehenden Perlchen ν in einer Kolonne mittels eines turbulenten Luftstromes in der Schwebe gehalten, während eine feinversprühte Lösung -

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"oder Dispersion des Überzugsmittels yon unten nach oben in die Kolonne eingesprüht wird, so daß die darin enthaltenen Perlchen einheitlich überzogen: und zugleich getrocknet werdenο Erweist sich ein Härten des Überzugs als nötig, so kann es in Verbindung mit dem Irοcfeenvorgang oder danach durchgeführt werden«, Die verschiedensten !lösungsmittel und ihre Gemische können für die Bereitung der Lösungen oder Dispersionen des-Überzugsmitteis verwendet werden«. Wichtig ist, daß die Lösungs- oder Dispersionsmittel leicht durch Verdampfen oder auf andere bekannte Weise wieder entfernt werden können, weshalb sie -■-. vorzugsweise verhältnismäßig leicht flüchtig sein und eine niedrige Viskosität haben sollen,, Einige bevorzugte Lösungsmittel für diesen Zweck sind beispielsweise Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie (Drichloräthylen, Methylenchlorid, tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform; Alkohole, wie absoluter Alkohol, Isopropanol oder Methanol; niedrigmolekulare Ester, wie Äthyl— und Amylacetat oder Ketone, wie Aceton, 2-Butanon u.dgl. Bei der Durchführung des Überzugsverfahrens kann man deja Widerstand des Überzugsfilmes gegenüber dem Reißen unter dem Quelldruck sowie seine Permeabilität für Wasserdampf variieren, indem man das.bzw. die Überzugsmittel, und die Dicke des Überzugs entspreohend wählt. Auf diese Weise kann man durch Variieren des Überzugsmittels und der Filmdicke die Zeit einstellenj zu welcher das Arzneimittel nach' ,

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dem Einnehmen freigegeben wird« Die Beziehung zwischen den erwähnten Faktoren kann mathematisch ausgeflickt werden durch die folgende Gleichung, welche das Freigab ephänomen als zweistufigen Mechanismus, beruhend auf der Diffusion von Wasserdampf und dem Quellen des Kolloids, zeigt:

t = Kd² + K¹

worin t die bis zur Freigabe des Arzneimittels verlaufende Einwirkungszeit,

K eine Konstante, die von der Art des Überzugsstoffes abhängt,
K' die Zeit, die das nicht überzogene Kolloid

braucht um den Arzneistoff freizugeben und d die Dicke des Überzugsfilmes bedeuten.

So kann man aufgrund der Konstanten für den Überzugsstoff und das Kolloid, die sich durch die üblichen Untersuchungen feststellen lassen, die Zeit voraussagen und steuern, in welcher die Freigabe von innerlich eingenommenen Medikamenten erfolgt, indem man für das jeweils gege bene Kolloidmaterial und das Überzugsmittel eine entsprechende Dicke für den Überzugsfilm wählt. Die Größe des Perlchens, d_oh. der Durchmesser des Kerns, kann ebenfalls variiert werden, ,-jedoch, beeinflußt eine Abwandlung dieser Größe nicht wesentlich die Freigabezeit.

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Obi-eich erfindimgsgemäß zimächat eine lunhüllte Perle von ausreichender Größe'als Einheit vorgesehen ist, die in sich selbst die vollständige gewünschte Dosierung des Medikamentes enthält, besteht eine bevorzugte AusfulirmgBform in einer Mehrzahl von kleinen überzogenen Perlchen einheitlicher Art (d.ho einheitlich in Bezug auf die Perlgröße, auf den Filmüberzug, auf die Pilmdicke usw») oder auch in einer Konfbinatiön von-unter sich verschiedenen Arten, die gegebenenfalls enthalten sind in einem pharmazeutischen Träger^ wie einer harten oder weichen Kapsel, einem Suppositorium, einem nicht wässrigen Syrup oder einem anderen pharmazeutischen Träger, gegebenenfalls zusammen mit Bindemitteln* Jedes einzelne der überzogenen Perlchen enthält dann eine Teildosis und kann in verschiedener Hinsicht variiert werdeno Die hauptsächlichsten Variätionsmöglichkeiten erstrecken sich auf folgende 2?aktoren:

a) auf die Art des Pilmuberzugö, ' '■'. b) auf die Filmdioka, . r o) auf die Art des Medikamentas,

d) auf die Art des kolloidalen Stoffes

und endlioh =

θ) auf die Gh?öße Tizwo die öesamtObe rf lache

des uÄhüllten Perlohens. ;

Enthält demnach die Dosierung eine' Mehrzahl von überzogenen Perlohen mit individuellen Abweichungen hinsichtlich

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der freigäbe des Medikamentes, d.h. handelt es sich um eine Mehrfachdosierung, so hat man es in der Hand, die Freigabe entsprechend zu steuern. Zu diesem Zweck wird beispielsweise eine nicht-enterale Gelatinekapsel oral verabreicht, die eine größere Anzahl von überzogenen Perlchen enthält, bei welchen das Material oder die Dicke der Überzüge entsprechend abgestimmt ist. Die die Perlen einschließende Kapsel löst sich gewöhnlich in etwa IO bis 30 Minuten auf und die verschieden eingestellten Perlchen sind dann unmittelbar der Körperflüssigkeit aisgesetzt. Unter diesen Bedingungen platzen die Hüllen der einzelnen Perlchen nacheinander auf, je nach Dicke und Art des Pilmüberzugs, "der die einzelne Perle umhüllt. So können auf genau einstellbare Art einige Perlchen, die eine dünne oder eine verhältnismäßig gut wasserdurchlässige Hülle haben, schon in einem frühen Zustand platzen und eine rasche Medikation bewirken, während andere mit dickerer oder weniger wasserdurchlässiger Hülle auf längere Zeit intakt bleiben.und erst später einzeln und progressiv von Zeit zu Zeit zum Platzen kommen, je naoh der Beschaffenheit und der Dicke ihrer Hülle. Auf diese Weise erhält man eine kontinuierliche, einheitliche und gut steuerbare Medikation. Variiert man demnach die Wasaerdurohlässigkeit der Filmüberzüge in einer progressiven Reihe über einen vorbestimmten Bereich, so erfolgt das Platzen der Hüllen allmählioh und in gleichen Abständen, so daß eine fortlaufende freigäbe des Arzneimittels .

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erfolgt. Derartige Mehrfachdoeierungen können im Gemisch, mit den überzogenen auch eine Anzahl von nicht überzogenen Perlohen enthalten, die sofort bei der Verabreichung zurWirkung kommen.

Me Erfindung wird durch die Beispiele näher erläutert.

Herstellung "von nicht Überzogenen Kolloidperlchen Beispiel 1

(a) Zusammensetzung des Kolloidkör-pers:

"Pig skin"-Gelatine, Bloom 270 10,0 kg

dest. Wasser · 34,0 1

Diphenhydraminhydrochlorid 4fO kg

Glyzerin 0,5 1

Die Gelatine versetzt man mit 25 1 Wasser und läßt sie über Nacht quellen. Die hydraetisierte Gelatine wird dann auf 70° erwärmt, worauf man ihr unter Rühren noch' 9 1 Wasser, welche das Diphenhydraminhydrochlorid enthalten, zufügt. Das Glycerin wird ebenfalls auf 70° erwärmt und unter Rühren zugegeben. Das resultierende Kolloidgemisch hat eine Viskosität von 1300 cps bei 70°, wie sich auf dem Brookfield-Viskosimeter

mit
mit einer Spindel 2 feie 30 Umdr./min feststellen läßt. Mit Hilfe einer Vorrichtung zur Erzeugung von Perlen wird das Gemisch dann in feste Perlen überführt. Kurz gesagt, besteht diese einen verbesserten Typ darstellende Vorrichtung aus einem Reservoir für das zu verarbeitende Kolloidmaterial, das durch Leiteinrichtungen mit einer Verteilerleitung verbunden ist, welch letztere in eine Reihe von 20 parallelen hypodermisehen Nadeln Nr. 22 zum Ausstoß des Kolloids mündet; PumpeinrRichtungen zur Zufuhr des flüssigen Kolloids zu der leitung mit gewünschter Geschwindigkeit und Druck sind vorgesehen. Auf diese Weise kann das flüssige Kolloid mit ein- . stellbarer Geschwindigkeit aus dem Reservoir in die Verteilerleitung und von dort durch die Nadeln und aus deren Öffnungen liinauGgGdrückt werden. Die Vorrichtung umfaßt ferner einen

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geneigten Trog, über welchem mit Hilfe von Pump- undKühleinrichtungen mit "bestimmter Geschwindigkeit, Stärke und Temperatur eine Kühlflüssigkeit geleitet wird, die. öich mit dem flüssigen Kolloid nicht' mischt« Die Fädeln sind angeordnet in einer horizontalen Reihe oberhalb und im rechten Winkel zu der lließrichtung des flüssigen Kühlmittels und erstrecken sich senkrecht nach unten, derart, daß ihre Öffnung beinahe die Oberfläche der !Flüssigkeit berühr-t und alle den gleichen Abstand von dieser Oberfläche haben. Bei der Inbetriebnahme nahmen die Nadeln das auf 70° gehaltene flüssige Kolloid, auf und leiten es in lärm einer Mehrzahl von Flüssigfceitsfäden in den Kühlflüssigkeitsstroffi hinein. Als Kühlflüssigkeit dient Petroläther, der auf 10° 0 gehalten wird und mit einer linearen IPließgeschwindigkeit von 50 cm/sec ohne Turbulenz fließt. Die Dicke des Kühlflüssigkeitsstromes beträgt>twa 1 1/2 cm, die Breite des Troges 20 cm und der Neigungswinkel zur Horizontalen 20°. Aus den Nadeln tritt das flüssige Kolloid in einer Gesamtmenge voi/etwa 30 1 je Stunde aus, Die Geschwindigkeit des flüssigen Kolloids, mit; der es in den Kühlmittelstrom eintritt, ist relativ zu diesem Strom annähernd gleich ITuIl, jedoch wird es sofort in der Kühlflüssigkeit verteilt und von dieser mit zunehmender Geschwindigkeit mitgeführt, bis Kühlmittel und Kolloid etwa mit gleicher Geschwindigkeit dahinströmen. Wenn dies soweit ist, wird der Kolloidstrom dynamisoh unstabil und zerteilt sich in einheitliche Kügelchen oder Perlen, die von dem

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Kühlmittelstrom weiter mitgenommen werden und sich dabei härten. Der Kühlmittelstrom mit den Kolloidperlen wird dann in einem Aufnahmegefäß gesammelt. Die Perlen werden dann von dem Kühlmittel getrennt und zunächst bei 10° soweit getrocknet, daß sie noch 5%Wasser enthalten, worauf sie weiter bei 45 auf einen Wassergehalt von 1 fo getrocknet werden. Man erhält so etwa 11 kg getrockneter Kolloidperlchen im Größenbereich von 590 bis 840 /U,die ungefähr 28 Gew.-$ an einheitlich verteiltem Diphenhydramlnhydrochlorid enthalten.

Gegebenenfalls können selbstverständlich andere Methoden zur Ausformung der Kolloidperlchen verwendet werden; beispielsweise kann man das flüssige Kolloid in eine senkrechte Luftsäule eintropfen.

(b) Zur Herstellung von ähnlichen Kolloidperlchen, die sich nur hinsichtlich des Prozentgehaltes an Arzneimittel unterscheiden, wird der gleiche Kolloidkörper und das gleiche Verfahren wie oben unter (a) angewendet, außer das die relative Menge an eingearbeitetem Diphenhydraminhydrochlorid nach Wunsch abgeändert wird. Bei dem Einarbeiten dieses Arzneimittels in das Kolloidgemisch ist darauf zu achten, daß eine ausreichende Menge Wasser verwendet wird, so daß eine völlige Lösung des Diphenhydraminhydrochlorids erfolgt. Die Gesaratmenge an Wasser, die für die Bereitung des Kolloidgeraisch.es nötig ist, wird im wesentlichen konstant gehalten, so daß man die notwendige

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Viskosität des Gemisches erhält. Will man beispielsweise Kolloidperlehen mit 5 foDipheTUiydraminhydrochlorid bereiten, so bedeient man sich des Verfahrens nach Beispiel 1 (a), "benutzt jedoch die folgenden Ausgangsstoffe:

Gelatine - 6,0 kg

dest. Wasser 22,0 1

Diphenhydratninhydrochlorid 0,3 kg Sorbit, 70 fo in Wasser ,1,0 1 '

Bei einer "besonderen Durchführungsform wurden vier Ansätze aus diesen Ausgangsstoffen getrennt zu feuchten Perlchen verarbeitet, die dann gesammelt und getrocknet wurden; die fertigen Perlchen zeigtendie folgende -Größenverteilung:

geilchengrößen Gew. -fo

1,0 - 1,7 mm . 38,0

0,8 -I₁OmD . 53,5

0,6 - 0,8 mm 23,2

0,25 -0,6 mm - ■.;."= 5,3

In ähnlicher Weise wurden Kolloidperlctien mit einem höheren Anteil an Arzneimittel hergestellt, wobei folgende Ausgangsstoffe benutzt wurden:

Gelatine, SO^-frei, Sorte P 1,0kg Diphenhydraminhydrochlorid 1,5 kg

Glycerin " ; 0,25 kg

Wasser 3,0 1

Die Gelatine wird in 2 1 Wasser hydfätisiert-, der dritte

Liter Wasser wird benützt, um das DiplienliydratDlnhydrochloriä

iAD ORIGINAL

209 8U7 TSa3

a?

zu lösen. Die- Ausbeute beträgt 2,35 kg trockene Perlchen
(Wassergehalt 1 fo), die 52,3 $ Diphenhydramin enthalten.

Beispiel 2 - - ■■

Gelatine 0,9 kg

3-Sulfanilamido-6-methoxy-

pyridazin (feinpulverig) . 0,45 kg

Sorbit, 70 $> in Wasser 0,1 kg

Wasser 2,4 1

Die Gelatine wird zunächst mit 900 cm Wasser bei Raumtemperatur 3 Stunden angequollen. Die hydratisierte Masse wird dann in der Wärme zum Schmelzen gebracht und 1000 cm Wasser, welches das Pyridazin in Form einer Aufschlämmung enthält, zugefügt. Die Schmelze wird bei 70° gehalten und gut durchgemischt, um eine völlig gleichmäßige Verteilung

■5
zu erreichen. Der Sorbit wird aufgelöst in 500 cm Wasser und die Lösung in die Suspensionsschmelze eingerührt. Das Gemisch wird dann unter Anwendung des in Beispiel 1 (a)
beschriebenen Verfahrens auf kleine, trockene, feste Perlchen oder Kugelchen verarbeitet. Die einzelnen Perlchen enthalten etwa 29 GeWr-% Pyridazin.

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von Kolloidperlchen, welche ein wasserunlösliches Medikament in Form einer
Suspension im Kolloidkörper enthalten. Anstelle des oben
erwähnten Pyridazins können, andere wasserunlösliche Arzneimittel oder Gemische daraus, insbesondere verhältnismäßig

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hochschmelzende Mittel (ζ. B. Chloramphenicol, Diphenhydramin salicylat, Sulfaguanidin, Dimeiihydrinat und dergl. zur Herstellung von entsprechenden Suspensionen verwendet werden.

Beispiel 5 "

Gelatine 0,45kg F-Methyl-Λ-methyl-o(-phenyl-

suceinimid, kristallin 0,45kg

Sorbit, 70 % in lasser 0,05 kg

Wasser Qy9 1

Die Gelatine wird in 450 om Wasser "bei Raumtemperatur 5 Stunden angeguollen. Diehydratisierte Masse wird dann tritter Erwärmen gesohmolzen und das Suecinimid zugefügt. Das resultierende Gemisch wird, solange es heiß ist: (75 G), stark gerührt, so daß eine feinverteilte Emulsion des geschmolzenen Succinimids entsteht. Nun wirdder Sorbit in 450 cm Wasser zugemischt'und die resultierende Emulsion wird in kleine, trockene, feste Perlchen oder Kügelohen überführt, wozu das in Beispiel I (a) beschtiebene Verfahren angewendet wird. DXe einzelnen Perlchen enthalten ungefähr 45 Gew.-?S Suecinimid.

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von, Eollpidperlchen, die ein waBserunlösliohes Medikament in Form einer Emulsion in dem Kol^oidkörper enthalten. Anstelle des oben erwähnten Succinimidgi können andere waBöerunlöalioheArzneimittel (z· B, flüssige ader niedrigsohmelzende Medikamente, wie Phensucoinimid

201014/1Bt3

Äthsuccinimid
und ) oder Gemiache daraus zur Herstellung von

entsprechenden Emulsionen verwendet, werden.

Beiapiel 4

Gelatine 2,0 kg

2~i)iäthylamino-2-methyl-propio-

phenon, Nitrat 1,0 kg

Glycerin 0,1 kg

Wasser 8,0 1

Die Gelatine wird mit 4 1 Wasser bei Raumtemperatur 3 Stunden angequollen und die hydratisierte Gelatine anschließend auf 70° erwärmt» Das 2-Dimethylamino~2-methylpropiophenon-Nitrat wird in 1 1 Wasser gelöst und zu der erwärmten Gelatine unter Rühren zugefügt, worauf das Glycerin und weitere 3 1 heißes Wasser zugegeben werden, während die Temperatur auf etwa gehalten wird. Das resultierende Kolloidgemisch wird dann unter Anwendung des in Beispiel 1 (a) beschriebenen Verfahrens in trockene, feste Perlchen oder Kügelchen verarbeitet, die 27 Gew.-# Nitratsalz enthalten. Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von Kolloidperlohen, die ein wasserlösliches Medikament enthalten, unter Verwendung von anderen wasserlöslichen Arzneimitteln oder Arzneiraittelgemisehen anstelle des oben verwendeten Nitratsalzes lassen sich, ähnliche Formen herateilen. Als wasserlösliche Stoffe, die Anstelle des Nitrat·»" salzes treten können, seien erwähnt Diaminhydrochlorid, Chlorchindiphosphat, lösliche Acetylsalioylsäureverbindungen und ; dergl. .

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Beispiel

Gelatine 6,0 kg

Methylenblau ~ 0,1 kg

Sorbit, 70 fo in Wasser 1 kg

Wasser . 27 T

Die Gelatine wird überΈάent bei Raumtemperatur in 15 1 Wasser angequollen. Die hydratisierte Masse wird dann auf 70 erhitzt und das Methylenblau in wässriger Lösung (100 g Methylenblau in 2 1 Wasser) zugegeben. Die Sorbitlösung und 10 1 Wasser werden nun unter Rühren und Erwärmen, um die Temperatur auf 70° zu halten, zugegeben. Die resultierende Kolloidlösung wird nach Beispiel 4 (a) in kleine, trockene, feste Kolloidperlchen übergeführt. Die einzelnen Perlchen enthalten etwa 1,5 Gew.—$ Methylenblau.

Herstellung von überzogenen Kollold-perlchen ·

Beispiel 6 / , .

2 kg getrocknete GelatineperlGhen von etwa 0,8 bis 1,0 mm Durchmesser mit einem Gehalt an 5 Gew.-?S Diphenhydraminhydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 1 (b), werden in eine Beschichtungskammer eines Beschlchtungsapparates nach Wurster (beschrieben in der USA-Patentschrift 2. 648 609) eingebracht und in der Eammer suspendiert oder fluidisiert mittels eines turbulenten Luftstrahlesmit einer. Strömungsgeschwindigkeit von etwa 1925 dm /min. Die EintrittstemperatTar der Luft wird

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auf 32 G, die Austrittstemperatur auf 19 C gehalten. In die Kammer wird nun mit Druckluft unter einem Sprühdruck von 4»9 kg/cm eine Überzugslösung eingesprüht, die aus 500 g Äthyl·- Zellulose (10 cps), gelöst in 5 1 eines Lösungsmittels aus gleichen Teilen Chloroform und wasserfreiem Äthanol, einge-

3 sprüht. Das Gesamtvolumen der Lösung beträft 54-00 cm und ihre Viskosität 1-2 cps bei 21° G. Die Lösung wird mit einer konstanten Geschwindigkeit von etwa 32 cm /min eingesprüht. Die Gesamtzeit für das Überziehen und Trocknen beträgt 2 Stunden 45 Minuten, worauf die überzogenen Perlchen (ungefähr 2950 g) aus der Kammer entnommen werden. Auf analoge Weise stellt man gleiche Perlchen mit einem dünneren Überzug her. Ein Produkt zur gesteuerten Freigabe von Arzneimitteln, das so eingestellt ist, daß es in vivo die Arzneimittel innerhalb 8 bis 12 Stunden abgibt, erreicht man durch Vermischen von Serien derartiger umhüllter Perlchen, von welchen Jedes eine verschiedene Filmdicke aufweist, und Einschließen in eine gemeinsame Kapsel.

Zur Herstellung der .Filmhulle kann man unter Anwendung des gleichen Verfahrens auch andere filrabildende Stoffe benützen. In der folgenden Tabelle sind Beispiele hierfür gegeben, aus denen auch der Einfluß des betreffenden Filmstoff es auf die Freigabezeit hervorgeht.

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■si

Überzugsfilm

!lösungsmittel Überzugs-

fflittelkon*- zentration (Gew./YoI)

Freigabezeit für 50$ I^heiihydraminliydro-· chlorid in h

Zelluloseacetat-

butvrat (17 $> Buty- 2-Butanon-

ryl) aceton (1:4)

Sranlatex***

Wasser

Athylzellulose,
Castorwachs, Paraffin (9:10:1) Chloroform',

ÄthylZellulose

Chloroform, wasserfreies Ithanol (1 :1)

6 10

20 10

9* 20**

.3,5*.

für Perlchen mit 20 Gew.-5& Überzug
für Pe riehen mit 10 Gew.-?£ Überzug
Vinylchlorid-Vinyliaenchlorid-Copolymer F-122AT5

Beispiel 7

2 kg getrocknete Gelatineperlchen von etwa 0,8 - 1 ,5 mm
!Durchmesser, die 27 Gew.-^ 2-Diäthylamino~2-methylpropiophenon- · Uitrat enthalten und gemäß Beispiel 4 hergestellt sind, werden in die oben beschriebene Beschichtungsvorriohtung nach Wurster eingebracht und dort mit einem turbulenten luftstrom mit einer Geschwindigkeit von 1700 dm /min behandelt. Die Druckluft wird eingeleitet mit etwa 52° 0 und strömtmit rd, JT⁰ C ab. Mit

2
Hilfe von Druckluft unter einem Sprühdruck von 4,2 kg/cm wird in die Kammer der Yorrichtung eine Öberzugslösung eingesprüht, die aus 300 g Ithylzellulose (10 cps), 60 g hydriertem Rizinus-Öl und 3 g Rizinunöl, gelost in 4 1 eines Lösungsmittels aus
gleichen Teilen Chloroform und Alkohol, besteht» Die Lösung

209814/15

wird mit einer konstanten Geschwindigkeit von etwa 44 cm /min eingesprüht. Um das Anwachsen des Überzuges zu kontrollieren, entnimmt man der Kammer jeweils 50 g der Perlchen, wenn die Überzugsdicke um 2,5 Gew.-^ (bezogen auf das Gewicht des nicht überzogenen Perlchens) zugenommen hat. Man kommt so zu Proben,-, bei denen der Überzug 2,5 ^cf<* bzw. 5»0 % bzw. 7»5 i> bzw. 10 5» des Gewichtes des nicht überzogenen Perlchens ausmachte Das Beschichten der Perlchen wird fortgesetzt, bis die gesamte Überzugslösung verbraucht ist, worauf der Trockenprozess einsetzt. Die Gesamtzeit für das Überziehen und Trocknen beträgt 95 Minuten.

Beispiel 8

2 kg getrocknete Gelatineperlchen von etv/a 0,8 bis 1,0 mm Durchmesser mit einem Gehalt an 1,5 Gew.-^ Methylenblau, hergestellt analog Beispiel 5» werden wie oben in eine Vorrichtung nach Wurster eingebracht und dort mit einem turbulenten Luftstrahl behandelt. Zu- und Abfuhrtemperatur ·&&& der Luft entsprechen den Werten in Beispiel 6. Fun werden der Kammer unter einem Sprühdruck von rd_e 5 kg/cm 6,4 1 einer lösung von 5 Gew.-$ Äthylzellulose (10 cps) in gleichen Volumenteilen von absolutem Alkohol und Chloroform mit einer konstanten Geschwindigkeit vom etv/a 15 era /min zugeführt. Zu Untereuchungszwecken werden der Kammer periodisch mit dem Anwachsen des Überzugs Probeperlchen entnommen, wobei die erste Probe genommen wird, wenn das Gewicht des Überzugs 2 Grew_e-?6 (bezogen

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auf das Gewicht der nicht überzogenen Perlehen) beträgt. Die weiteren Proben v/erden immer dann entnommen, wenn der Überzug um 2-$ zugenommen hat, insbesondere jeweils zwischen 4 und Gew.-$ für den über zug» Schließlich wird das Überziehen fortgesetzt, bis die gesamte Überzugslösung verbraucht ist, und die überzogenen Perlchen -werden"'rack dem Trocknen aus der Vorrichtung entnommen. Die Ausbeute beträgt, abgesehen von den entnommenen Proben, etwa 2,2 kg freibeweglicher, überzogener Perlchen. Die Mimhülle der Perlchen ist im Verhältnis."zu ihrer Gesamtgröße außerordentlich dünn. So haben beispielsweise Perlchen von ungefähr 840 /U Durchmesser, die einen Überzug von 16 Gew.-$ tragen, eine durchschnittliche Mlmdicke von etwa 28 /^U. Λ

Beispiel 9

Man arbeitet mit den gleichen Perlchen und mit dem gleichen Überzugsverfahren wie in Beispiel 8, benützt jedoch eine Überzugslösung aus 30 gÄthylZellulose (10 cps), 30 g hydriertem Rizinusöl und 3 g nicht hjrdriertem Rizinusöl, gelöst in 4 1 eines Lösungsmittels aus gleichen 0?eilen Ohloroform und Alkohol» Eür die verschiedenen Überzugsdicken wurden die folgenden Preigabezeiten festgestellte

Überzugsgewicht 15 min 60 min 2 h 4^h 6 h Sh

2,5 1° . 1,Φ$ 46,0 ?δ 88,5^100% 100^ 100$

5,0 fo 0 4,7 $ 21M 65,3?ί 87,7fo 96,2^o/o

7,5 ίο 0 0 ■■."".3,33^1.6,2^ 39,0$ 70,5$

20 981 4/1SS3

- Ψτ -Sb

Die Tabelle gestattet eine gedrängte Übersicht über den Verlauf der Freigabe bei verschiedenen Filmdicken. Sie zeigt auch, daß durch entsprechende. Wahl der überzogenen Perlchen · der Verlauf der Medikation weitgehend beeinflußt werden kann, wobei es dem Benutzer freisteht, Perlchen mit gleicher Filmdicke oder eine Auswahl von verschieden dick überzogenen Perlchen anzuwenden.

Herstellung von Dosierungen mit gesteuerter Freigabezeit Beispiel 10

Zwecks Mehrfachdosierung mit kontinuierlicher Freigabe des Medikamentes (Lm vorliegenden Fall von Methylenblau) bei losen Perlen wurden gleiche Gewichte (2 g) der nach Beispiel 8 hergestellten Proben mit 4 bis 16 % Überzugsgewicht zusammengegeben. Das so vorbereitete Gemisch kann oral verabreicht werden, entweder lose oder in irgendeiner gebundenen Form. Verwendet man Kapseln, so enthält eine Kapsel ITr. 0 mit harter Schale etwa 0,4 g des Gemisches.

Untersucht man die Freigabe des Medikamentes in vitro, so ergibt eine Probe des gemischten Produktes eine fortlaufende Wirkung bis zu 8 Stunden Dauer; die Versuche wurden · in Wasser und in 2 verschiedenen künstlich bereiteten Körperflüssigkeiten durchgeführt und zeigten die folgenden Ergebnisse:

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■■ν.- ■» ■;■■ , ; .;■-·.;:/:■■

Freigegebenes Arzneimittel·, Gesamtmenge- in Zeit (h) Wasser Magensaft. * i?3S!Ä&

1 7 7 7

2 16 16 ■-■■._■ 16

3 30 31 30

4 43 42 44

5 ' 55 55 54

6 67 66 66

7 77 77 76

8 85 83 82

* U.S. Pharmacopeia, Bd. 16, S. 1072

** TJ.S. Hiarmacopela, Bd, 16, S. 1073

Die B9ot>actitungen würden nach 8 Stünden a^gelsrochen, jedoch ergaben die weiter beobachteten freigäbewerte, dass zum Schluß das gesamte; Medikament freigegeben wurde.

¥ie Qiislohtlich, erfolgte die freigäbe des^ Medikamentes im wesentlichen gleich in allen drei Medien, die während der Versuehspe3|iode beobachtet wurden, obgleioh dies« Medien grund«- sätzlich ItI ihrer jchemisehen Zusammensetzung und ihrem pH^Wert weitgehend versehieden waren .(Wasser Bteutrält Miagensaft stark sauer und llntestinaifltissigkeit leicht alkalisch), Außerdem erfolgt di4 f reifebe - in, allen Päll^i allniählich und gleich-

verteilt über die feeaate

, i i * ■'-■■■ ■.."'■■ ■'-:■■

gat entansprtlohe 209814/1103

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in einer durch gestaffelte, zeitlich gesteuerte Freigabe des Wirkstoffes geeigneten Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet , ,daß man trockene, unter dem Einfluß von Wasser quellbare Perlen oder Kügelchen aus einer kolloidalen Trägersubstanz, worin der Wirkstoff gleichmäßig verteilt ist, in eine für hindurchdiffundierendes Wasser durchlässige, jedoch gegenüber der Magen-Darmflüssigkeit inerte Hülle aus einem Kunststoffilm einschließt, wobei die Trägersubstanz, das Material für die Filmhttlle und die Sicke des !Films derart aufeinander abgestimmt werden, daß die Hülle beim Quellen der Kolloidswbstanz unter dem Einfluß des eindringenden Wassers platzt, sobald der Quelldruck die Kohäsionskraft des Kunststoffilms überschreitet,

2. Verfahren naoh Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als kolloidale Trägersubstanz Gelatine verwendet, die vorzugsweise weniger als 11 $ Wasser enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man für die filmhülle Äthylzellulose, ein Ghlortrifluoräthylen- oder el» Tetrafluoräthylenharz

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oder ein Yinylchlorid-Tinylidenchlorid-Mischpolymerisat verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet , daß man den Kunststoffilm durch Aufsprühen im vertikalen Luftstrom auf die Perlen oder Kügelchen aufbringt.

5. Zur innerlichen Verabreichung geeignete Dosierungsform zur zeitlich gesteuerten oder gestaffelten Freigabe von Arzneiijöitteln, dadurch g e k en η ζ e lehnet , daß das Arzneimittel in einem Perlchen oder Kügelchen aus einer quellbaren, kolloidalen Trägersubstanz fein verteilt ist, welches eingeschlossen ist in einer der Körperflüssigkeit gegenüber inerten, unverdaulichen, jedoch für Wasser durchlässigen Hülle anas Kunststoffilra, wobei die kolloidale Trägersubstanz, das Material für die Filmhülle und die Dicke der letzteren so aufeinander abgestimmt sind, daß beim Quellen der Kolloidsubstanz unter dem Einfluß des durch Diffusion eindringenden Wassers die Filmhülle platzt, sobald der Quelldruck dip Koliäsionskraft des die Hülle bildenden Films überschreitet.

6. Arzneimitteldosierung nach Anspruch 5» dadurch g e k e η η ζ e i c h η et, daß die zu verabreichende Einheit aus einer Mehrzahl von mit einem Filmüberzug versehenen Perlen besteht, bei denen die Art und Menge der kolloidalen Trägersubstanz und/oder die Dicke des Filmüberzugs derart einge- ' ·

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stellt sind, daß "bei den einzelnen Perlen die Zeitdauer bis zum Platzen verschieden ist, wobei die Perlen, gegebenenfalls innerhalb einer gemeinsamen Umhüllung, derart angeordnet sind daß sich die Freigabe des Arzneimittels durch zeitlich . gestaffeltes Platzen der einzelnen !"umhüllen kontinuierlich über eine längere Zeitspanne, vorzugsweise über mindestens 8 bis 12 Stunden, erstreckt.

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