PL203835B1

PL203835B1 - Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli

Info

Publication number: PL203835B1
Application number: PL361662A
Authority: PL
Inventors: Patrick Wuthrich; Hervé Rolland; Gilles Briault; Gérald Pichon; François Tharrault
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2009-11-30
Also published as: CY1106390T1; US20040028743A1; EA200300667A1; AU2002228119B2; KR20030064876A; NZ526406A; CA2432645A1; BR0116548A; WO2002051387A8; SI1345594T1; ES2280420T3; NO20032737L; SK9422003A3; HUP0302522A2; MXPA03005840A; CZ304587B6; CZ20032020A3; DE60126332D1; JP2004518665A; PL361662A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, którą uzyskuje się przy pomocy formowania termicznego rozgrzanej mieszaniny opartej na jednym lub więcej polimerze należącym do rodziny polimetakrylanów.

Dotychczas znane są liczne kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do kontrolowanego uwalniania farmaceutycznie aktywnych składników w podawaniu doustnym, policzkowym, podjęzykowym, doocznym, doodbytniczym, dopochwowym i/lub pozajelitowym. Celem takich nowych kompozycji były najogólniej:

- redukcja częstotliwości podawania leków,

- uzyskanie relatywnie stałego poziomu składnika aktywnego w medium docelowym lub środowisku biologicznym,

- zrealizowanie profilów dopasowania dział ania farmakologicznego leków. Zasadą zazwyczaj stosowaną do kontrolowania uwalniania jest połączenie w matryce jednego lub więcej składnika aktywnego z zarobkami, którymi najczęściej są polimery występujące w przyrodzie.

Gdy przewiduje się jakiekolwiek kompozycje matrycowe, ich produkcji nie sprzyjają szczególne problemy produkcyjne:

- proces produkcji, który jest skomplikowany i obejmuje kilka kroków,

- stabilność składnika aktywnego podczas procesu produkcji oraz zależność od zastosowanych zaróbek,

- dokładna regulacja stopnia uwalniania jednego lub więcej składnika aktywnego, która często zmienia się w czasie i zależy na przykład od wielkości cząstek partii polimerów oraz od procesu wyłączania,

- proces produkcji, który umożliwia otrzymanie postaci farmaceutycznej, która zazwyczaj odpowiada w swej istocie jednemu sposobowi podawania,

- odtwarzalność partii z powodu mnogoś ci kroków.

Iwabradyna, jako związek o wzorze (A), jest wyłącznym bradykardydem, regulatorem zatokowoprzedsionkowym stosowanym w leczeniu przewlekłej dusznicy bolesnej.

Przedmiotem omawianego wynalazku jest alternatywny sposób kontrolowanego uwalniania iwabradyny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli za sprawą stosowania technik formowania termicznego, pozwalających ominąć trudności natury ogólnej opisane powyżej, przezwyciężający powyższe trudności otrzymania kompozycji farmaceutycznych w postaci ciała stałego. Pozwala on szczególnie na zmniejszenie ilości kroków wytwarzania finalnych form galenowych, ograniczając tym samym problemy odtwarzalności oraz koszty ekonomiczne, jak również pozwala na oszczędność czasu oraz miejsca w łańcuchu produkcyjnym.

Uściślając, wynalazek skierowany jest do nowych zastosowań polimetakrylanów w produkcji wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci ciała stałego, bez dodawania plastyfikatorów i bez dodawania czynników, które modyfikują uwalnianie jednego lub więcej składników aktywnych. Wynalazek dokonany przez Zgłaszającego pozwala odpowiednio ograniczyć liczbę produktów potrzebnych przy wytwarzaniu galenowym, a tym samym zredukować problemy związane z gromadzeniem zapasów oraz ich dostarczaniem, jak również redukuje problemy związane z ochroną środowiska.

Formowanie termiczne w stanie gorącym odnosi się szczególnie do technik wytłaczania, współwytłaczania, wtryskiwania i współwtryskiwania. Takie różne techniki są dobrze znane w dziedzinie tworzyw sztucznych i znalazły szerokie zastosowanie w sektorze samochodowych i sektorze opakowań.

Z powodu swej charakterystyki, jak również właściwości fizykochemicznych, polimery mające zastosowanie w formowaniu termicznym wspomnianymi technikami, szczególnie w prostym wytłaczaniu, są coraz szerzej stosowane w dziedzinie receptur składników aktywnych.

Różne odpowiednie patenty opisują kontrolowane dawkowanie kompozycji farmaceutycznej, które uzyskuje się dzięki wytłaczaniu mieszaniny obejmującej przynajmniej jeden składnik aktywny, jeden lub więcej możliwych do wytłoczenia i farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów, plastyfikatorów i/lub opóźniaczy, drugi z wymienionych związków umożliwia modyfikowanie uwalniania składnika aktywnego.

W szczególności w zgłoszeniu patentowym WO 96/14058 zastrzega się kompozycję terapeutyczną obejmującą szczególnie czynnik terapeutyczny jakim jest opioid, który rozprasza się w matrycy

PL 203 835 B1 wytwarzanej dzięki wytłaczaniu. Matryca wytłaczana obejmuje zatem jako składnik aktywny materiał hydrofobowy, który można zmielić, taki jak alkiloceluloza lub polimer akrylowy lub metakrylowy, oraz materiał hydrofobowy, taki jak kwas tłuszczowy lub alkohol tłuszczowy. Drugi z wymienionych związków służy jako opóźniacz oraz umożliwia grawitacyjne i kontrolowane uwalnianie wspomnianego składnika aktywnego. Do mieszaniny dodaje się plastyfikator w celu zredukowania temperatury wytłaczania.

Amerykański patent 5,102,668 opisuje kompozycję farmaceutyczną do kontrolowanego uwalniania, która nie zależy od pH; wspomnianą kompozycję otrzymuje się przez wytłaczanie na mokro polimerów takich jak polimetakrylany, wspomniane polimery mają własności hydrofilowe przy niskim pH oraz hydrofobowe przy wysokim pH. Korzystnie zastosowanym polimetakrylanem jest Eudragit® E100. Otrzymane wytłoczki przechodzą następnie przez etap sferonizacji, a następnie korzystnie przekształca się je w błonę polimerową tworzącą produkt Eudragit® NE 30 D. Połączenie pomiędzy wytłoczek zawierającą polimer oraz polimerem tworzącym warstwę powłokową, umożliwia rozwiązanie szczególnego problemu technicznego według wynalazku, a mianowicie problemu kontroli uwalniania składnika aktywnego jako funkcji pH ośrodka rozpuszczania.

Ze stanu techniki należy również wspomnieć zgłoszenie DE 41 38 513, które przedstawia proces uzyskiwania kontrolowanego uwalniania kompozycji farmaceutycznej dzięki ciągłemu wytłaczaniu mieszaniny obejmującej przynajmniej jeden składnik aktywny, polimetakrylan oraz polimer N-winylopirolidonu i/lub hydroksyalkilo-(metylo)-celulozy. Drugie z wymienionych związków stosuje się jako plastyfikatory i odgrywają one rolę w regulowaniu kontrolowanego uwalniania składnika aktywnego.

Artykuł Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808, opisuje również wytłaczanie na gorąco produktu Eudragit® E100, do którego dodaje się plastyfikator (przynajmniej 12% cytrynianu trójetylowego), otrzymując w ten sposób błony umożliwiające kontrolowane uwalnianie składników aktywnych.

Podobnie, pisma J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 i Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 raportują stosowanie produktu Eudragit® RS PM, do którego dodaje się plastyfikator (trójoctan), otrzymując w ten sposób granulki przez wytłaczanie na gorąco. Kinetyczne uwalnianie składnika aktywnego jest szybkie, a granulki nie uwalniają całego składnika aktywnego. Temperatura wytłaczania wynosi od 130°C do 140°C.

Powyższe różne dokumenty opisują zastosowanie techniki prostego wytłaczania w celu otrzymania nowych kompozycji farmaceutycznych. Techniki wtryskiwania i współwtryskiwania były mniej badane, i zasadniczo kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego tworzono w oparciu o matrycę, która opiera się na pochodnych celulozy, skrobi lub glikolu polietylenowym.

Wreszcie, biorąc pod uwagę technikę współwytłaczania, zgłoszenie patentowe FR 2 766 088 opisuje proces produkcji wyrobu, dzięki któremu możliwe jest wytwarzanie urządzeń do kontroli uwalniania, wspomniany proces obejmuje wykonywanie współwytłaczania polimeru i składnika aktywnego, a zastosowanym polimerem jest korzystnie zwią zek krzemoorganiczny zdolny do sieciowania w obecności lub nieobecności czynnika sieciującego.

Stała kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, o kontrolowanym uwalnianiu iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli obejmuje formowalną termicznie mieszaninę iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma wymienionymi powyżej produktami Eudragit®.

Stałą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku podaje się jednym ze sposobów, wybranym spośród podawania oralnego, podjęzykowego, doocznego, dowaginalnego, doodbytniczego oraz pozajelitowego, przy czym szczególnie korzystne jest podawanie doustne.

Stała kompozycja farmaceutyczna według wynalazku umożliwia formowanie mieszaniny w zakresie temperatur od 60°C do 150°C, a szczególnie korzystnie w zakresie od 80°C do 130°C.

Stałą kompozycję farmaceutyczną według wynalazku formuje się termicznie według techniki wytłaczania lub techniki wtryskiwania. Szczególnie korzystną postać kompozycji farmaceutycznej według wynalazku stanowi mieszanina iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma wymienionymi powyżej produktami Eudragit®, kształtowana termicznie według techniki współwytłaczania, której wewnętrzna warstwa składa się ze wspomnianej mieszaniny, a warstwa zewnę trzna wspomnianej kompozycji skł ada się z jednego lub wię cej polimerów wybranych

PL 203 835 B1 z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100 w mieszance z iwabradyną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.

W korzystnym przykładzie wykonania wynalazku stał a kompozycja farmaceutyczna wedł ug wynalazku obejmuje jeden lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych zaróbek wybranych z antyutleniaczy, środków smakowych, środków barwiących, konserwantów, środków słodzących oraz środków antyadhezyjnych. W kompozycji farmaceutycznej według wynalazku iwabradyną może występować w postaci soli tert-butyloaminowej.

Omawiany wynalazek umożliwia w prosty i ekonomiczny sposób kontrolę uwalniania kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego otrzymanej bezpośrednio, przez proste zmieszanie, bez dodawania plastyfikatora lub opóźniacza, iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednego lub więcej polimerów, które posiadają własności plastyczne i są dopuszczalne farmaceutycznie; wspomnianą mieszaninę poddaje się formowaniu termicznemu. Ciągłą kontrolę uwalniania składnika aktywnego we wspomnianej kompozycji uzyskuje się wyłącznie dzięki środkom rozważnego wyboru stosowania jednego lub więcej plastycznych polimerów oraz dzięki ich ilości względem tego składnika aktywnego. Oprócz faktu, że kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są nowe, umożliwiają one otrzymywanie postaci galenowych, które można łatwo dostosować do iwabradyny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz do ich najlepszego sposobu podawania, zapewniając przy tym kontrolowane i odtwarzalne jego uwalnianie.

Istotna i korzystną cechą kompozycji według wynalazku jest osiągnięcie kontroli uwalniania z kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego, obejmującej proste mieszaniny iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednego lub więcej polimerów posiadających własności plastyczne; wspomniane jeden lub więcej polimerów obejmuje grupę polimetakrylanów, bez dodawania plastyfikatora i/lub opóźniacza oraz bez stosowania rozpuszczalnika.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, w postaci ciała stałego, mogą ze względu na ich szczególny charakter być zastosowane w technice wytłaczania, współwytłaczania, jak również, z takim samym skutkiem: wtryskiwania lub współ wtryskiwania. Zastosowanie wspomnianych technik prowadzi do otrzymywania matryc w postaci, które posiadają odpowiedni rozmiar i geometrię dla różnych dróg podawania, szczególnie takich jak: doustna, policzkowa, podjęzykowa, dooczna, dopochwowa, doodbytnicza i pozajelitowa. Taka korzyść kompozycji farmaceutycznych według omawianego wynalazku umożliwia przewidywanie produkcji rozpoczynającej się od tego samego materiału wyjściowego w najbardziej odpowiednim wytwarzaniu galenowym dla iwabradyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zastosowanych we wspomnianej kompozycji; oraz równocześnie umożliwia ich najbardziej odpowiednią drogę podawania i populację, która ma przyjmować te kompozycje.

Podsumowując: jednym z przedmiotów wynalazku było uzyskanie kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego, za sprawą których możliwe stało się modyfikowanie uwalniania trójmetazydyny za sprawą prostych środków, dzięki prostej adaptacji ilości zastosowanej iwabradyny oraz polimerów plastycznych.

Przez kontrolowane uwalnianie kompozycji farmaceutycznej rozumie się uwalnianie iwabradyny przez okres od kilku minut (odpowiednie dla bezpośredniego uwalniania) do okresu więcej niż 20 godzin (odpowiednie dla przedłużonego uwalniania). Możliwe stało się to, aby uwalnianie odbywało się z opóźnieniem w czasie po podaniu kompozycji. W przypadku opóźnionego uwalniania kompozycji farmaceutycznej, czas zwłoki (odpowiadający okresowi pomiędzy podaniem wspomnianej kompozycji i uwolnieniem skł adnika aktywnego) moż e być okresem od 30 minut do 8 godzin. Moż liwe stał o się , aby uwalnianie składnika aktywnego było uwalnianiem bezpośrednim lub uwalnianiem przedłużonym jak zdefiniowano powyżej. W zakresie kontekstu wynalazku możliwe jest również otrzymanie kompozycji farmaceutycznych, które łączą profile uwalniania, na przykład uwalniania bezpośredniego części składnika aktywnego poprzedzonego przez jedno lub więcej uwalnianie opóźnione.

Przez polimetakrylan rozumie się w całości spolimeryzowany kopolimer kwasu metakrylowego oraz ester akrylowy lub metakrylowy. Wspomniane polimetakrylany odnoszą się zwykle do nazwy Eudragit® i mogą występować w postaci proszku lub granulek.

Przez formowaną termicznie mieszaninę rozumie się mieszaniny zdolne do przejścia przez transformacje pod wpływem połączonego działania ciepła oraz sił ścinających ślimaka, na przykład technik wytłaczania, współwytłaczania, wtryskiwania i współwtryskiwania.

Pośród różnych produktów dostępnych w handlu pod nazwą Eudragit®, tymi, które korzystnie stosuje się w zakresie kontekstu wynalazku są Eudragit® RL i RS, które odnoszą się do kopolimerów

PL 203 835 B1 metakrylanu amonowego, które składają się z w pełni spolimeryzowanych: kwasu akrylowego i estru kwasu metakrylowego posiadających małą ilość czwartorzędowych grup amonowych.

Wspomniane produkty Eudragit® odpowiadają ogólnemu wzorowi (I), w którym:

R₁ oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

R2 oznacza grupę metylową lub etylową,

R3 oznacza grupę metylową, i R4 oznacza grupą CH2-CH2-N(CH3)3, Cl.

Szczególnie korzystnymi produktami Eudragit® zastosowanymi w formowanej termicznie mieszaninie z wynalazku są Eudragit® RLPO i/lub RSPO, które odpowiadają poliakrylanowi etylowemu, metakrylanowi metylowemu, chlorkowi metakrylano-trójmetyloaminoetylowemu w proporcjach względnych odpowiednio 1:2:0,2 oraz 1:2:0,1.

Według innego korzystnego przykładu wykonania wynalazku, formowana termicznie mieszanina z wynalazku może obejmować Eudragit® typu E. Polimer ten odpowiada polimetakrylanowi butylowemu, metakrylanowi 2-dwumetyloaminoetylowemu, metakrylanowi metylowemu w proporcjach względnych 1:2:1. Eudragit® typu E można stosować jako jedyny polimer polimetakrylanowy w mieszaninie formowanej termicznie lub można go stosować w połączeniu z produktem Eudragit® RLPO i/lub RSPO.

Wśród produktów Eudragit® typu E, specjalną uwagę należy zwrócić na Eudragit® E100, którego szczególną właściwością jest rozpuszczalność przy pH mniejszych niż 5, umożliwiając szybkie uwalnianie składnika aktywnego w żołądku. W wyniku powyższego faktu, stosowanie produktu Eudragit® typu E, a szczególnie E100, jest szczególnie korzystne do uzyskiwania natychmiastowego uwalniania kompozycji farmaceutycznej w postaci ciała stałego, którą podaje się w sposób doustny.

Według trzeciego przykładu wykonania wynalazku, formowana termicznie mieszanina według wynalazku może obejmować Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100. Eudragit® L100 odpowiadające kwasowi polimetakrylowemu, metakrylanowi metylu w proporcjach względnych 1:1. Eudragit® L100-55 odpowiada kwasowi polimetakrylowemu, akrylanowi etylu w proporcjach względnych 1:1. Eudragit® S100 odpowiada kwasowi polimetakrylowemu, metakrylanowi metylu w proporcjach względnych 1:2. Takie rodzaje produktu Eudragit® można zastosować jako jedyny polimer polimetakrylanu w mieszaninie formowanej termicznie lub można zastosować w połączeniu z jednym lub więcej innych typów produktu Eudragit®, wspomnianych powyżej. Polimetakrylany te są rozpuszczalne przy pH większym niż 5,5, i umożliwiają tym samym uwalnianie składnika aktywnego w jelicie i/lub okrężnicy. Stosowanie wspomnianych produktów Eudragit® jest szczególnie cenne do uzyskania odpornej na czynniki gastryczne kompozycji farmaceutycznej o stały kontrolowanym uwalnianiu.

Otrzymane w ten sposób kompozycje farmaceutyczne w zakresie kontekstu wynalazku pozwalają nieoczekiwanie na kontrolowane uwalnianie iwabradyny, uwalnianie, uzyskane dla okresu od kilku minut do więcej niż 20 godzin, w postaci liniowej, zależnie od układu matrycy i zastosowanej techniki.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są zatem otrzymywane dzięki zmieszaniu iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz jednego lub więcej polimerów polimetakrylanowych; obniżeniu lepkości wspomnianej mieszaniny pod działaniem ciepła oraz sił ścinających ślimaka wewnątrz cylindra, następnie potraktowaniu zmielonej mieszaniny przez jeden z następujących środków:

- wypychania z wytłaczarki poprzez wykalibrowany otwór o zmiennej wielkości i kształcie, i poddaniu następnie otrzymanego materiału matrycowaniu według pożądanego ostatecznego kształtu; powyższe stanowi technikę prostego wytłaczania,

- lub pierwszą wytłaczarkę zawierającą wspomnianą mieszaninę, redukując lepkość jak opisano powyżej, łączy się z drugą wytłaczarką zawierającą mieszaninę obejmującą:

* jeden lub więcej polimetakrylanów do kontrolowania uwalniania iwabradyny lub jej soli addycyjnej ze środkowej części, * lub jeden lub więcej polimetakrylanów w mieszance z jednym lub więcej składnikiem aktywnym, który może być taki sam jak lub różny od tego, który (które) zawarte są w części środkowej, każda wytłaczarka działa w trybie ciągłym i zasila ten sam wylot; wylot pozwala na przechodzenie mieszaniny z pierwszej wytłaczarki, zapewniając tworzenie wewnętrznej warstwy finalnej matrycy, jak również przechodzenie mieszaniny odbywa się z drugiej wytłaczarki, zapewniając tworzenie warstwy zewnętrznej finalnej matrycy; otrzymane w ten sposób wytłoczki następnie tnie się według pożądanej ostatecznej wielkości i można je ewentualnie sprasować; zakończenia wytłoczki można ewentualnie zamknąć dzięki środkom właściwej technologii; powyższe stanowi technikę współwytłaczania;

PL 203 835 B1

- lub wtryskiwania pod ciś nieniem bez tł oczenia do form mają cych postać i obję tość zdefiniowaną idealnie według charakterystyki geometrycznej pożądanych dla matrycy; powyższe stanowi technikę wtryskiwania;

- lub prasę wyposaż a się w wiele jednostek wtryskiwania umożliwiając wtryskiwanie do jednej i tej samej formy, sekwencyjnie lub jednocześ nie, przynajmniej dwu mieszanin, które mogą być takie same lub różne; pierwsza jednostka wtryskiwania wtryskuje opisaną powyżej wspomnianą mieszaninę, która składa się z części zasadniczej lub serca matrycy; druga jednostka wtryskiwania wtryskuje na obrzeżu części zasadniczej warstwę mieszaniny zewnętrznej obejmującą:

* wyłącznie jeden, lub wię cej polimetakrylanów do kontrolowania uwalniania iwabradyny lub jej soli addycyjnej, * jeden lub wię cej polimetakrylanów w mieszance z iwabradyną lub jej solą addycyjną , która może być taka sama lub inna od tej (od tych) zawartej (zawartych) w części zasadniczej;

opisane powyżej stanowi technikę współwtryskiwania, która obejmuje zarazem technikę wtrysku wieloskładnikowego oraz wtryskiwanie typu „sandwich.

Za sprawą zastosowania techniki w zakresie kontekstu omawianego wynalazku stało się zatem możliwe uzyskanie stałej kompozycji farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu, którą podaje się szczególnie na drodze doustnej, policzkowej, podjęzykowo, doocznie, doodbytniczo, dopochwowo lub pozajelitowo; która posiada różny rozmiar i kształt, jest jednowarstwowa lub wielowarstwowa, a także najbardziej odpowiada najbardziej właściwemu profilowi uwalniania iwabradyny.

Kompozycje farmaceutyczne można stosować bezpośrednio, bez dalszych technik transformacji wykonywanych osobno przy pakowaniu. Jeżeli to pożądane, wspomniane kompozycje farmaceutyczne można jednak poddać transformacji przez zmielenie lub granulowanie do wprowadzenia w kapsułki żelatynowe lub poddać prasowaniu, albo można też poddać powlekaniu.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą ewentualnie zawierać również farmakologicznie dopuszczalne zarobki wybrane na przykład z grupy antyutleniaczy, środków smakowych, barwników, konserwantów, środków słodzących i spulchniaczy.

Temperatura formowania termicznego wynosi od 60°C do 150°C. Temperatura korzystna wynosi od 80°C do 130°C.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek i nie ograniczają w jakikolwiek sposób jego zakresu.

P r z y k ł a d A: wytłaczanie

Kompozycje z przykładu A otrzymuje się za pomocą techniki wytłaczania. Produkuje się je stosując chlorowodorek iwabradyny, i obejmują one ilości równoważne 10, 20 i 50 mg bazowej iwabradyny.

Kompozycje składają się z mieszaniny obejmującej 10, 20 i 50% iwabradyny oraz odpowiednio, pojedynczo lub w mieszaninie, 90, 80 i 50% polimetakrylanów RLPO i RSPO.

Przykład ten przedstawia z jednej strony wpływ natury i procentowej ilości zastosowanych polimetakrylanów, a z drugiej strony ilość procentową iwabradyny w rozpuszczaniu kinetycznym składnika aktywnego in vitro.

Temperatura wytłaczania dla partii wynosi od 105°C do 110°C. Wytłaczanie przeprowadza się stosując matrycę o średnicy 4 mm, a prędkość ślimaka wynosi 10 obrotów/min.

T a b e l a 1

Testowane partie kompozycji

Numer partii	Iwabradyna (%)	Typ produktu Eudragit® (%)
Partia 1	10	RLPO (90)
Partia 2	10	RSPO (90)
Partia 3	20	RLPO (80)
Partia 4	50	RLPO (50)
Partia 5	10	RLPO/RSPO-(90/10) (90)
Partia 6	50	RLPO/RSPO-(90/10) (50)
Partia 7	10	RLPO/RSPO-(50/50) (90)
Partia 8	50	RLPO/RSPO-(50/50) (50)

PL 203 835 B1

Rozpuszczanie kinetyczne in vitro zmierzono oznaczając z zastosowaniem wysoko sprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), wytłoczki o wadze w przybliżeniu 100 mg, odpowiednio do równoważnika 10, 20 lub 50 mg bazowej iwabradyny, w buforowanym ośrodku rozpuszczania o pH 6,8.

Kinetyka rozpuszczania przedstawiona jest na załączonym rysunku, fig. 1, fig. 2 i fig. 3.

Wyniki świadczą o tym, że zależnie od typu i składu procentowego zastosowanego produktu Eudragit® oraz zależnie od składu procentowego iwabradyny, można modyfikować w czasie kinetyczne uwalnianie chlorowodorku iwabradyny.

P r z y k ł a d B: formowanie metodą wtrysku

Kompozycje z przykładu B otrzymuje się za pomocą techniki wtrysku. Produkuje się je stosując chlorowodorek iwabradyny i zawierają one 10 i 50% iwabradyny oraz odpowiednio 90 i 50%

Temperatura wtrysku mieści się w zakresie od 115 do 125°C. Kształtki uzyskane metodą wtrysku stanowią cylindry o grubości 2 mm, posiadające średnicę 6 mm i masę 67 mg.

T a b e l a 2 Skład badanych partii

Partia Nr	Iwabradyna (%)	Typ Eudragitu® (%)
Partia 10	10	RLPO/RSPO-(80/20)-(90)
Partia 11	10	RLPO (90)
Partia 12	50	RLPO (50)

Kinetyka rozpuszczania in vitro mierzona była jak w Przykładzie A i przedstawiona jest na fig. 4 i fig. 5 Wyniki pokazują , ż e kinetyka rozpuszczania ulega modyfikacji jako funkcja typu i zawartoś ci procentowej Eudragitu® oraz ilości iwabradyny.

Claims

1. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienna tym, że obejmuje ona formowalną termicznie mieszaninę iwabradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli i jednego lub więcej polimerów wybranych z grupy polimetakrylanów: Eudragit® RL i/lub RS, Eudragit® RLPO i/lub Eudragit® RSPO, Eudragit® typu E, lub Eudragit® typu L100, L100-55 i/lub S100, samego lub w połączeniu z jednym lub wieloma wymienionymi powyżej produktami Eudragit®.

2. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że wspomnianą kompozycję podaje się jednym ze sposobów, wybranym spośród podawania oralnego, podjęzykowego, doocznego, dowaginalnego, doodbytniczego oraz pozajelitowego.

3. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że wspomnianą kompozycję podaje się w sposób doustny.

4. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że temperatura formowalnej termicznie mieszaniny wynosi od 60°C do 150°C.

5. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1 lub zastrz. 8, znamienna tym, że temperatura formowalnej termicznie mieszaniny wynosi od 80°C do 130°C.

6. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę formuje się termicznie według techniki wytłaczania.

7. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę kształtuje się termicznie według techniki wtryskiwania.

8. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę kształtuje się termicznie według techniki współwytłaczania, a wewnętrzna warstwa wspomnianej kompozycji w tym przypadku składa się z wspomnianej mieszaniny, warstwa zewnętrzna wspomnianej kompozycji składa się z albo jednego lub więcej polimetakrylanów, albo jednego lub więcej polimetakrylanu w mieszance z iwabradyną lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

9. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że mieszaninę kształtuje się termicznie według techniki współwtryskiwania, a zasadnicza część

PL 203 835 B1 wspomnianej kompozycji w tym przypadku składa się z wspomnianej mieszaniny, warstwa zewnętrzna wspomnianej kompozycji składa się albo z jednego lub więcej polimetakrylanu, albo z jednego lub więcej polimetakrylanu w mieszance z iwabradyną lub jego farmaceutycznie dopuszczalną solą.

10. Stała kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu według zastrz. 1, znamienna tym, że ewentualnie obejmuje jeden lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych zarobek wybranych z antyutleniaczy, środków smakowych, środków barwiących, konserwantów, środków słodzących oraz środków antyadhezyjnych.

11. Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu w postaci ciała stałego według zastrz. 1, znamienna tym, że iwabradyna występuje w postaci chlorowodorku.

Rysunki

Kinetyka rozpuszczania in vitro.

Wytłoczki ieri-chlorowodorku ivabradyny 10 % + Eudragit 90 %