DE60108489T2

DE60108489T2 - Kombinationstherapien mit gefässschädigender aktivität

Info

Publication number: DE60108489T2
Application number: DE60108489T
Authority: DE
Inventors: Peter David Watlington Davis; Graeme Dougherty
Original assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2006-03-30
Anticipated expiration: 2021-03-28
Also published as: DE60108489D1; EE200200565A; US20050107346A1; HUP0300290A3; PL366379A1; WO2001074368A1; IL151628A0; NO20024646L; US6906048B2; ATE287267T1; AU4258101A; BR0109672A; NZ521025A; SK13912002A3; KR20020087456A; IS6558A; MXPA02009604A; ES2236199T3; HUP0300290A2; JP2003528920A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ZD6126 und entweder ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan enthält; ein Kombinationsprodukt, das ZD61626 und entweder ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan enthält, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres; ein Kit, das ZD6126 und entweder ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan enthält; die Verwendung von ZD6126 und entweder einem Platin-Antitumormittel oder einem Taxan zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der gegebenenfalls parallel dazu mit ionisierender Strahlung behandelt wird; und die Verwendung von ZD6126 zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, insbesondere die Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Kombinationsprodukt, das zwei oder mehr Dosen an ZD6126 zur Verabreichung in Teildosen und entweder ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan enthält, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres; ein Kit, das zwei oder mehr Dosen an ZD6126 zur Verabreichung in Teildosen und entweder ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan enthält; die Verwendung von ZD6126 zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der parallel dazu entweder mit einem Platin-Antitumormittel oder mit einem Taxan behandelt wird; die Verwendung von ZD6126 zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der parallel dazu mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, unter anderem bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde mit Erkrankungen assoziiert, zu denen diabetische Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoide Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Die Gewebeneubildung durch Angiogenese ist ein pathologisches Schlüsselmerkmal mehrerer Krankheiten (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757–1763 (1995)). Für das Wachstum eines festen Tumors beispielsweise ist es erforderlich, daß dieser Tumor seine eigene Blutversorgung ausbildet, von der der Tumor kritisch für die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen abhängt; wird diese Blutversorgung mechanisch unterbrochen, so stirbt der Tumor nekrotisch ab. Die Neovaskularisierung ist weiterhin ein klinisches Merkmal der Hautläsionen bei Psoriasis, des invasiven Pannus in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis und von atherosklerotischen Plaques. Die Neovaskularisierung in der Netzhaut ist pathologisch bei Makuladegeneration und bei diabetischer Retinopathie.
Es wird angenommen, daß die Umkehr der Neovakularisieriung durch Schädigung des neu gebildeten vaskulären Endothels eine vorteilhafte therapeutische Wirkung hat. In der internationalen Patentanmeldung PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. WO 99/02166) werden tricyclische Verbindungen beschrieben, die überraschenderweise eine selektive schädigende Wirkung auf neugebildete Blutgefäße haben, aber nicht auf das normale, etablierte vasale Endothel der Wirtsspezies. Hierbei handelt es sich um eine Eigenschaft, die bei der Behandlung von mit Angiogenese assoziierten Erkrankungen wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenerkrankungen mit Proliferation der Netzhautgefäße von Wert ist.
Verbindungen, die neugebildete Blutgefäße schädigen, werden als gefäßschädigende Mittel (vascular damaging agents, VDAs) bezeichnet, die auch als auf die Gefäße zielende Mittel (vascular targeting agents, VTAs) bekannt sind.
Eine in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. WO 99/02166) beschriebene Verbindung ist N-Acetylcolchinol-O-phosphat (die auch als (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-3-cycloheptenyl-dihydrogenphosphat bekannt ist; Beispiel 1 der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. WO 99/02166)), die hier als ZD6126 bezeichnet wird.
Man nimmt an (was allerdings die Erfindung nicht einschränkt), daß ZD6126 neugebildete Blutgefäße schädigt, beispielsweise die Blutgefäße von Tumoren, und so den Prozess der Angiogenese wirksam umkehrt. Dies ist vergleichbar mit anderen bekannten Antiangiogenesemitteln, die dazu neigen, weniger wirksam zu sein, sobald sich die Blutgefäße ausgebildet haben.
In der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. 99/02166) heißt es: "compounds of the invention may be administered as sole therapy or in combination with other treatments. For the treatment of solid tumours compounds of the invention may be administered in combination with radiotherapy or in combination with other anti-tumour substances for example those selected from mitotic inhibitors, for example vinblastine, paclitaxel and docetaxel; alkylating agents, for example cisplatin, carboplatin and cyclophosphamide, antimetabolites, for example 5-fluorouracil, cytosine arabinoside and hydroxyurea; intercalating agents for example adriamycin and bleomycin; enzymes, for example asparaginase; topoisomerase inhibitors for example etoposide, topotecan and irinotecan; thymidylate synthase inhibitors for example raltitrexed; biological response modifers for example interferon; antibodies for example edrecolomab, and antihormones for example tamoxifen. Such combination treatment may involve simultaneous or sequential application of the individual components of the treatment." [die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zur Anwendung kommen. Zur Behandlung von festen Tumoren kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Strahlentherapie oder in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen, beispielsweise ausgewählt aus Mitoseinhibitoren, zum Beispiel Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetaboliten, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff; interkalierende Mittel, zum Beispiel Adriamycin und Bleomycin; Enzyme, zum Beispiel Asparaginase; Topoisomeraseinhibitoren, zum Beispiel Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylatsynthaseinhibitoren, zum Beispiel Raltitrexed; Substanzen, die biologische Reaktionen modifizieren, zum Beispiel Interferon; Antikörper, zum Beispiel Edrecolomab, und Antihormone, zum Beispiel Tamoxifen. Bei einer solchen Kombinationsbehandlung kann man die einzelnen Behandlungskomponenten gleichzeitig oder nacheinander anwenden.]
In der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. 99/02166) wird nirgends darauf hingewiesen, daß die Anwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit anderen Behandlungen zu überraschenden vorteilhaften Wirkungen führt.
Unerwarteterweise und überraschend wurde nun gefunden, daß sich, wenn man die bestimmte Verbindung ZD6126 zusammen mit einer bestimmten Auswahl der in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. 99/02166) aufgeführten Kombinationstherapien, nämlich einem der folgenden: einem Platin-Antitumormittel, einem Taxan und ionisierender Strahlung, anwendet, signifikant bessere Wirkungen auf feste Tumore erzielen lassen, als wenn man ZD6126, ein Platin-Antitumormittel, ein Taxan oder ioniserende Strahlung alleine anwendet.
Zu den Antitumorwirkungen der vorliegenden Erfindung zählen eine Inhibierung des Tumorwachstums, eine Verlangsamung des Tumorwachstums, eine Tumorregression, ein Schrumpfen des Tumors, eine längere Zeit bis zum erneuten Wachsen des Tumors nach Behandlungsende und eine Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit, jedoch ist diese Aufzählung nicht hierauf beschränkt. Es wird angenommen, daß, wenn man die vorliegende Erfindung bei einem Verfahren zur Behandlung eines einer Behandlung von Krebs, bei dem ein fester Tumor vorliegt, bedürftigen Warmblüters wie dem Menschen anwendet, diese Behandlungsmethode eine Wirkung zeigen wird, die sich beispielsweise durch einen oder mehrere der folgenden Faktoren bestimmen läßt: das Ausmaß der Antitumorwirkung, die Zeit, die vergeht, bis sich eine Reaktion beobachten läßt, die Geschwindigkeit, mit der die Krankheit fortschreitet, und die Überlebensrate.
Kommt die vorliegende Erfindung bei einem Behandlungsverfahren zur Anwendung, so wird davon ausgegangen, daß die Wirkung zumindest der Summe der Wirkungen der einzelnen Komponenten der Behandlung bei alleiniger Anwendung entspricht, d.h. der von ZD6126 und einem der folgenden: ein Platin-Antitumormittel, ein Taxan und ionisierende Strahlung, bei alleiniger Verwendung.
Kommen einige Ausführungsformen der Erfindung bei einem Behandlungsverfahren zur Anwendung, so wird davon ausgegangen, daß die Wirkung der vorliegenden Erfindung größer ist als die Summe der Wirkungen der einzelnen Komponenten der Behandlung bei alleiniger Anwendung, d.h. der von ZD6126 und einem der folgenden: ein Platin-Antitumormittel, ein Taxan und ionisierende Strahlung, bei alleiniger Verwendung.
Ohne durch theoretische Betrachtungen eingeschränkt zu sein ist es besonders überraschend, daß ZD6126 zusammen mit einem Taxan signifikant bessere Wirkungen auf feste Tumore hat als ZD6126 oder ein Taxan bei alleiniger Verwendung. Dies ist besonders überraschend, weil Taxane die Zusammenlagerung von Mikrotubuli fördern und ihre Depolymerisierung zu freiem Tubulin inhibieren (Merck Index 1996, 12. Auflage, Nr. 7117 und 3458 für Paclitaxel bzw. Docetaxel), und man erwarten würde, daß dies die schädigende Wirkung von ZD6126 auf neugebildete Blutgefäße antagonisiert; statt dessen kommt es unerwarteterweise bei der Anwendung von ZD6126 in Kombination mit einem Taxan zu einer verstärkten Antitumorwirkung.
Unerwartet und überraschenderweise wurde nun gefunden, daß, wenn man ZD1626 in Teildosen (auch als "split doses" bekannt) verabreicht, eine größere Antitumorwirkung erzielt wird, als wenn man ZD6126 als Einzeldosis verabreicht.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines Platin-Antitumormittels zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126, bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines Taxans zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126 bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendeter ionisierender Strahlung bzw. alleine verwendetem ZD6126, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Platin-Antitumormittels verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Taxans verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan.

Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Platin-Antitumormittels verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Taxans verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan;

Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht, wobei ZD6126 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Platin-Antitumormittels verabreicht, wobei ZD6126 und das Platin-Antitumormittel jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Taxans verabreicht, wobei ZD6126 und das Taxan jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan;

Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge ionisierender Strahlung verabreicht, wobei ZD6126 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Platin-Antitumormittels verabreicht, wobei ZD6126 und das Platin-Antitumormittel jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung kann in einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon vor, nach oder gleichzeitig mit einer wirksamen Menge eines Taxans verabreicht, wobei ZD6126 und das Taxan jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Platin-Antitumormittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff bzw. Träger zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126, bereitgestellt.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Taxan zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff bzw. Träger zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126 bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kombinationsprodukt, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan, enthält, zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel/Taxan und ZD6126.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kombinationsprodukt, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Platin-Antitumormittel enthält, zur Verwendung bei einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres, zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kombinationsprodukt, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Taxan enthält, zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan, enthält, zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel/Taxan und ZD6126.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Platin-Antitumormittel enthält, zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kit, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Taxan enthält, zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126, bereitgestellt.
Das erfindungsgemäße Kit kann folgendes enthalten:

a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Das erfindungsgemäße Kit kann folgendes enthalten:

a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Platin-Antitumormittel in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Das erfindungsgemäße Kit kann folgendes enthalten:

a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Taxan in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Das erfindungsgemäße Kit kann folgendes enthalten:

a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Das erfindungsgemäße Kit kann folgendes enthalten:

a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Platin-Antitumormittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Das erfindungsgemäße Kit kann folgendes enthalten:

a) ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Taxan zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem der folgenden: einem Platin-Antitumormittel oder einem Taxan bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Platin-Antitumormittel bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Taxan bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem der folgenden: einem Platin-Antitumormittel oder einem Taxan bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Platin-Antitumormittel bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Taxan bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen bereitgestellt, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Ein Warmblüter wie der Mensch, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bedeutet ein Warmblüter wie der Mensch, der vor, nach oder gleichzeitig zu der Verabreichung von ZD6126 mit ionisierender Strahlung behandelt wird. Die ionisierende Strahlung kann dem Warmblüter wie dem Menschen beispielsweise im Zeitraum von einer Woche vor bis einer Woche nach der Verabreichung des ZD6126 enthaltenden Medikaments verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge eines der folgenden verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan;

Solch eine therapeutische Behandlung schließt eine gefäßschädigende Wirkung, eine Antikrebswirkung und eine Antitumorwirkung ein.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge an ionisierender Strahlung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge eines Platin-Antitumormittels verabreicht; wobei das Platin-Antitumormittel gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge eines Taxans verabreicht; wobei das Taxan gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan.

Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an ionisierender Strahlung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Platin-Antitumormittel verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Taxan verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan.

Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an ionisierender Strahlung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Platin-Antitumormittel verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge an einem Taxan verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan;

Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an ionisierender Strahlung verabreicht, wobei ZD6126 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Platin-Antitumormittel verabreicht, wobei ZD6126 und das Platin-Antitumormittel jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Taxan verabreicht, wobei ZD6126 und das Taxan jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge einer der folgenden Therapien verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan;

Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge an ionisierender Strahlung verabreicht, wobei ZD6126 gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Platin-Antitumormittel verabreicht, wobei ZD6126 und das Platin-Antitumormittel jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung einer Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie dem Menschen angewendet werden, bei dem man dem Tier eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen verabreicht und davor, danach oder gleichzeitig damit eine wirksame Menge an einem Taxan verabreicht, wobei ZD6126 und das Taxan jeweils gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Ein erfindungsgemäßes Kombinationsprodukt kann zur Verabreichung in Teildosen zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, sowie eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel und ein Taxan, enthalten, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres.
Ein erfindungsgemäßes Kombinationsprodukt kann zur Verabreichung in Teildosen zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, sowie ein Platin-Antitumormittel enthalten, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres.
Ein erfindungsgemäßes Kombinationsprodukt kann zur Verabreichung in Teildosen zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, sowie ein Taxan enthalten, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tieres.
Ein erfindungsgemäßes Kit kann zur Verabreichung in Teildosen zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, sowie eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel und ein Taxan, enthalten.
Ein erfindungsgemäßes Kit kann zur Verabreichung in Teildosen zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, sowie ein Platin-Antitumormittel enthalten.
Ein erfindungsgemäßes Kit kann zur Verabreichung in Teildosen zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, sowie ein Taxan enthalten.
Ein erfindungsgemäßes Kit kann folgendes enthalten:

a) zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, in einer ersten Einheitsdosisform;
b) eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Ein erfindungsgemäßes Kit kann folgendes enthalten:

a) zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Platin-Antitumormittel in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Ein erfindungsgemäßes Kit kann folgendes enthalten:

a) zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Taxan in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Ein erfindungsgemäßes Kit kann folgendes enthalten:

a) zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) eines der folgenden: ein Platin-Antitumormittel oder ein Taxan zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Ein erfindungsgemäßes Kit kann folgendes enthalten:

a) zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Platin-Antitumormittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Ein erfindungsgemäßes Kit kann folgendes enthalten:

a) zwei oder mehr Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer ersten Einheitsdosisform;
b) ein Taxan zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger in einer zweiten Einheitsdosisform; und
c) Behältnisse zur Aufnahme der ersten und der zweiten Dosisform.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung, bei einer Verabreichung in Teildosen, zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung, bei einer Verabreichung in Teildosen, zum Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung, bei einer Verabreichung in Teildosen, zum Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, bereitgestellt.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen in Teildosen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge eines der folgenden verabreicht:

i) ionisierende Strahlung;
ii) ein Platin-Antitumormittel; und
(iii) ein Taxan;

Solch eine therapeutische Behandlung schließt eine gefäßschädigende Wirkung, eine Antikrebswirkung und eine Antitumorwirkung ein.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen in Teildosen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge an ionisierender Strahlung verabreicht.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen in Teildosen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge eines Platin-Antitumormittels verabreicht; wobei das Platin-Antitumormittel gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung kann zur Bereitstellung einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, bei der man einem einer solchen therapeutischen Behandlung bedürftigen Warmblüter wie dem Menschen in Teildosen eine wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon verabreicht, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und gleichzeitig, aufeinanderfolgend oder getrennt davon eine wirksame Menge eines Taxans verabreicht; wobei das Taxan gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden kann.
Wie oben angeführt sind die hier definierten Kombinationsbehandlungen aufgrund ihrer gefäßschädigenden Wirkungen von Interesse. Es steht zu erwarten, daß sich diese erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlungen bei der Prophylaxe und Behandlung einer großen Gruppe von Leiden als nützlich erweisen werden, bei denen es zu einer unerwünschten Angiogenese kommt, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Karposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunkrankheiten, akuten Entzündungen, Endometriose, dysfunktioneller Uterusblutung und Augenkrankheiten mit Proliferation der Blutgefäße in der Netzhaut. Es steht insbesondere zu erwarten, daß solche erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlungen in vorteilhafter Weise das Wachstum von primären und rekursiven Tumoren beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lungen und der Haut verlangsamen.
Eine hier beschriebene Kombinationsbehandlung kann durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Komponenten der Behandlung erfolgen. Eine hier beschriebene Kombinationsbehandlung kann als Einzeltherapie erfolgen oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung einen operativen Eingriff umfassen. Der operative Eingriff kann den Schritt einer teilweisen oder vollständigen Tumorresektion vor, während oder nach der Verabreichung der hier beschriebenen Kombinationsbehandlung mit ZD6126 beinhalten.
Die hier beschriebenen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als eine Tablette oder Kapsel, in einer für die nasale Verabreichung oder die inhalative Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Pulver oder Lösung, in einer für eine parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravasaler Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Creme, in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen, vorliegen, oder die Verabreichung kann durch direkte Injektion in den Tumor oder durch regionale Verabreichung oder durch lokale Verabreichung erfolgen. Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann das ZD6126 der Kombinationsbehandlung endoskopisch, intratracheal, intraläsional, perkutan, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intratumoral verabreicht werden. Im allgemeinen werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe hergestellt. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung liegen vorteilhafterweise als Einheitsdosisform vor.
ZD6126 wird Warmblütern normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 10–500 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres, bei einem Menschen beispielsweise etwa 0,3–15 mg/kg, verabreicht. In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 0,3–15 mg/kg, bevorzugt 0,5–5 mg/kg, und hierbei handelt es sich normalerweise um eine therapeutisch wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform wie z.B. eine Tablette oder Kapsel wird gewöhnlich beispielsweise 25–250 mg Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise wendet man eine Tagesdosis im Bereich von 0,5–5 mg/kg an.
Teildosen, die auch als Splitdosen bezeichnet werden, bedeuten, daß die einem Warmblüter wie dem Menschen im Verlauf eines Tages (beispielsweise einem Zeitraum von 24 Stunden von Mitternacht bis Mitternacht) zu verabreichende Gesamtdosis in zwei oder mehr Fraktionen der Gesamtdosis geteilt wird und diese Fraktionen so verabreicht werden, daß die Zeitspannen zwischen den einzelnen Fraktionen etwa mehr als 0 Stunden bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden, besonders bevorzugt etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden betragen. Die Fraktionen der Gesamtdosis können gleich oder ungleich sein. Bevorzugt teilt man die Gesamtdosis in zwei Teile, die etwa gleich oder ungleich sein können. Die Zeitspannen zwischen den Dosen können beispielsweise unter den folgenden ausgewählt sein:
etwa 1 Stunde, etwa 1,5 Stunden, etwa 2 Stunden, etwa 2,5 Stunden, etwa 3 Stunden, etwa 3,5 Stunden, etwa 4 Stunden, etwa 4,5 Stunden, etwa 5 Stunden, etwa 5,5 Stunden und etwa 6 Stunden.
Bei den Zeitspannen zwischen den Dosen kann es sich um eine beliebige Anzahl (einschließlich Zahlen, die nicht ganz sind) von Minuten zwischen mehr als 0 Minuten und 600 Minuten handeln, vorzugsweise zwischen 45 und 375 Minuten. Werden mehr als zwei Dosen verabreicht, so können die Zeitspannen zwischen den einzelnen Dosen etwa gleich oder ungleich sein.
Vorzugsweise verabreicht man zwei Dosen, wobei die Zeitspanne zwischen den Verabreichungen zwischen mehr als oder gleich 1 Stunde und weniger als 6 Stunden liegt.
Besonders bevorzugt verabreicht man zwei Dosen, wobei die Zeitspanne zwischen den Verabreichungen zwischen mehr als oder gleich 2 Stunden und weniger als 5 Stunden liegt.
Ganz besonders bevorzugt verabreicht man zwei Dosen, wobei die Zeitspanne zwischen den Verabreichungen zwischen mehr als oder gleich 2 Stunden und weniger als oder gleich 4 Stunden liegt.
Die Gesamtdosis wird insbesondere in zwei Teile geteilt, die etwa gleich oder ungleich sein können, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen zwischen mehr als oder gleich etwa 2 Stunden und weniger als oder gleich etwa 4 Stunden liegt.
Die Gesamtdosis wird ganz insbesondere in zwei Teile geteilt, die etwa gleich sein können, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen zwischen mehr als oder gleich 2 Stunden und weniger als oder gleich 4 Stunden liegt.
Zur Vermeidung von Unklarheiten: mit dem Ausdruck "etwa" in der Beschreibung der Zeitspannen ist die angegebene Zeit plus oder minus 15 Minuten gemeint, so daß beispielsweise etwa 1 Stunde 45 bis 75 Minuten bedeutet und etwa 1,5 Stunden 75 bis 105 Minuten bedeutet. An anderen Stellen im Text hat der Ausdruck "etwa" die normale Wörterbuchbedeutung.
Zu den Platin-Antitumormitteln zählen Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin und (SP-4-3)-(cis-Amindichlor-[2-methylpyridin]platin(II), das auch als ZD0473 bekannt ist.
Zu den Taxanen zählen Paclitaxel und Docetaxel.
Platin-Antitumormittel und Taxane können auf den bekannten Verabreichungswegen und in den bekannten Dosierungen verabreicht werden.
Cisplatin beispielsweise kann alle 3–4 Wochen als einzelne intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 6–8 Stunden in einer Dosis von 40.120 mg/m² verabreicht werden. Alternativ dazu kann Cisplatin beispielsweise alle 3–4 Wochen als einzelne intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 6–8 Stunden in einer Dosis von 15–20 mg/m² verabreicht werden.
Carboplatin beispielsweise kann alle 4 Wochen als einzelne intravenöse Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von 15–60 Minuten in einer Dosis von 250–400 mg/m² verabreicht werden.
Oxaliplatinbeispielsweise kann alle 2 Wochen als einzelne intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2–6 Stunden in einer Dosis von 85 mg/m² verabreicht werden.
Paclitaxel beispielsweise kann alle 3 Wochen als Infusion über einen Zeitraum von etwa 24 Stunden in einer Dosis von 135–20 mg/m² verabreicht werden. Alternativ dazu kann Paclitaxel beispielsweise alle 3 Wochen als Infusion über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden in einer Dosis von 135–225 mg/m² verabreicht werden. Alternativ dazu kann Paclitaxel beispielsweise eine Reihe von Wochen lang jede Woche als Infusion über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde in einer Dosis von 80–100 mg/m² verabreicht werden. Alternativ dazu kann Paclitaxel beispielsweise alle 3 Wochen als Infusion über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde in einer Dosis von 200 mg/m² verabreicht werden. Alternativ dazu kann Paclitaxel beispielsweise alle 3 Wochen als Infusion über einen Zeitraum von etwa 96 Stunden in einer Dosis von 120–140 mg/m² verabreicht werden.
Docetaxel kann auf den bekannten Verabreichungswegen und in den bekannten Dosierungen verabreicht werden. Docetaxel kann beispielsweise alle 3 Wochen als Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde in einer Dosis von 55–100 mg/m² verabreicht werden.
Bei besonderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann es sich bei der angewendeten ionisierenden Strahlung um Röntgenstrahlung, γ-Strahlung oder β-Strahlung handeln.
Bei den Dosierungen der ionisierenden Strahlung wird es sich um die für Anwendungen in der klinischen Radiotherapie bekannten Dosierungen handeln. Die Strahlentherapie schließt beispielsweise die Anwendung von γ-Strahlen, Röntgenstrahlen und/oder die direkte Verabreichung von Strahlung aus Isotopen ein. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind andere Formen von DNA-schädigenden Faktoren, wie Mikrowellen und UV-Strahlung. Es ist sehr wahrscheinlich, daß alle diese Faktoren zu einer breiten Schädigung der DNA, der DNA-Vorstufen, bei der Replikation und Reparatur der DNA und bei dem Zusammenbau und der Instandhaltung von Chromosomen führen. Röntgenstrahlen beispielsweise können über 5–6 Wochen 5 Tage pro Woche in Tagesdosen von 1,8–2,0 Gy verabreicht werden. Eine in Fraktionen aufgeteilte Gesamtdosis wird normalerweise im Bereich von 45–60 Gy liegen. Als Teil eines Strahlentherapie-Behandlungszyklus können größere Dosen, beispielsweise 5–10 Gy, verabreicht werden. Einzelne Dosen können intraoperativ verabreicht werden. Es kann eine hyperfraktionierte Strahlentherapie angewendet werden, bei der kleine Dosen an Röntgenstrahlung regelmäßig über einen gewissen Zeitraum verabreicht werden, beispielsweise 0,1 Gy pro Stunde über eine Reihe von Tagen. Die Dosierungsbereiche von Radioisotopen schwanken stark und hängen von der Halbwertszeit des Isotopen, der Stärke und der Art der emittierten Strahlung und der Aufnahme durch die Zellen ab.
Wie oben angemerkt hängt die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Leidens erforderliche Dosisgröße der jeweiligen Therapie natürlich vom behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. Dementsprechend kann die optimale Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt festgelegt werden. So kann es beispielsweise erforderlich oder wünschenswert sein, die oben erwähnten Dosen der Komponenten der Kombinationsbehandlungen zu reduzieren, um die Toxizität zu mindern.
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von ionisierender Strahlung, Cisplatin oder Paclitaxel oder Docetaxel mit ZD6126 oder einem Salz von ZD6126. Bei den Salzen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen wird es sich um pharmazeutisch annehmbare Salze handeln, es können jedoch auch andere Salze für die Herstellung von ZD6126 und dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen geeignet sein. Diese Salze können mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, die pharmazeutisch annehmbare Kationen liefern. Zu diesen Salzen mit anorganischen und/oder organischen Basen zählen beispielsweise Alkalisalze wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze oder beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hyroxyethyl)amin.
ZD6126 läßt sich nach der folgenden Vorschrift darstellen.
N-Acetylcolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) wird unter einer inerten Atmosphäre in Acetonitril gelöst und mittels einer Spritze mit 1,2,3-Triazol (14,67 g, 212,4 mmol) versetzt. Di-tert.-butyldiethylphosphoramidit (37,7 g, 151,4 mmol) wird zugegeben, und die Reaktionsmischung wird bei etwa 20°C gerührt, um die Bildung des Phosphitester-Zwischenprodukts abzuschließen. Cumolhydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) wird bei etwa 10°C zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Oxidation beendet ist. Essigsäurebutylester (50 ml) und Natronlauge (250 ml einer 1 M Lösung) werden zugesetzt, die Reaktionsmischung wird gerührt, und die wäßrige Phase wird verworfen. Die organische Lösung wird mit Natronlauge (2 × 250 ml einer 1 M Lösung) und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Trifluoressigsäure (95,3 g, 836 mmol) wird bei etwa 15°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Normaldruck destilliert. ZD6126 kristallisiert und wird bei Raumtemperatur isoliert.
Mit den folgenden Tests wurde die Wirksamkeit von ZD6126 in Kombination mit Cisplatin, Paclitaxel bzw. ionisierender Strahlung gezeigt.
ZD6126 in Kombination mit Cisplatin
a) CaNT-Tumormodell
In dem in weiblichen CBA-Mäusen herangezogenen murinen Adenokarzinom-CaNT-Tumormodell (Hill, S. A. et al., Int. J. Cancer 63, 119–123, 1995) zeigte die Kombination von ZD6126 mit Cisplatin eine signifikant verbesserte Wachstumsverlangsamung verglichen mit der jeweils alleinigen Verwendung der Mittel.
(i) Erste Studie
ZD6126 allein wurde an den Tagen 0, 2 und 4 als Teildosisbehandlung als eine Dosis von 100 mg/kg ZD6126 und dann, nach einer zweistündigen Pause, weiteren 100 mg/kg ZD6126 verabreicht; die Verabreichung der Dosen erfolgte intraperitoneal (i.p.).
Cisplatin (David Bull Laboratories) allein wurde an Tag 0 in einer Dosis von 5 mg/kg i.p. verabreicht. Die Kombinationsbehandlung bestand aus:
Tag 0: ZD6126, 100 mg/kg i.p. und dann, nach einer zweistündigen Pause, weitere 100 mg/kg ZD6126 i.p.; und Cisplatin, 5 mg/kg verabreicht 10 Minuten vor der ersten ZD6126-Dosis.
Tage 2 und 4: ZD612 6 10 0 mg/kg i.p. und dann, nach einer zweistündigen Pause, weitere 100 mg/kg ZD6126 i.p.
Es wurde die Zeit berechnet, die die Tumore benötigten, um ihren in 3 Richtungen gemessenen mittleren geometrischen Tumordurchmesser um 3 mm zu vergrößeren; diese Zeit ist in Tabelle 1 angegeben, und die Daten sind in 1 gezeigt.
Tabelle 1
Die durch die Kombination von ZD6126 und Cisplatin bewirkte Verlangsamung war signifikant (Mann-Whitney U-Test) größer als die von Cisplatin allein (P < 0,01) bzw. ZD6126 allein (P < 0,05). Die Wachstumsverlangsamung bei der Kombination war größer als die Summe der Wachstumsverlangsamungen bei den Einzelbehandlungen.
(ii) Zweite Studie
ZD6126 allein wurde an den Tagen 0, 4,7 und 11 als Teildosisbehandlung als eine Dosis von 100 mg/kg ZD6126 i.p. und dann, nach einer zweistündigen Pause, weiteren 100 mg/kg ZD6126 i.p. verabreicht. Cisplatin allein wurde an Tagen 0 und 7 in einer Dosis von 5 mg/kg i.p. verabreicht.
Die Kombinationsbehandlung bestand aus:
Tage 0 und 7: ZD6126, 100 mg/kg i.p. und dann, nach einer zweistündigen Pause, weitere 100 mg/kg ZD6126 i.p.; Cisplatin verabreicht 10 Minuten vor der ersten ZD6126-Dosis.
Tage 3, 7 und 10: ZD6126 100 mg/kg i.p. und dann, nach einer zweistündigen Pause, weitere 100 mg/kg ZD6126 i.p.
Es wurde die Zeit berechnet, die die Tumore benötigten, um ihren in 3 Richtungen gemessenen mittleren geometrischen Tumordurchmesser um 3 mm zu vergrößeren; diese Zeit ist in Tabelle 2 angegeben, und die Daten sind in 2 gezeigt.
Tabelle 2
Die durch die Kombination von ZD6126 und Cisplatin bewirkte Verlangsamung war signifikant größer als die von Cisplatin allein (P < 0,01) bzw. ZD6126 allein (P < 0,01).
Die Wachstumsverlangsamung bei der Kombination war größer als die Summe der Wachstumsverlangsamungen bei den Einzelbehandlungen.
b) Calu-6-Tumormodell
In einem zweiten Tumormodell, Calu-6, wurde der Vorteil der Kombination von ZD6126 mit Cisplatin (cis-Platin(II)diamindichlorid – Sigma P-4394) bestätigt. Athymischen Nacktmäusen wurden subkutan 1 × 10⁶ humane Calu-6-Tumorzellen (bezogen von der American Type Culture Collection 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209 Kat.-Nr. HTB-56) eingepflanzt, und die Tumore wurden wachsen gelassen, bis sie einen Durchmesser von ungefähr 9 mm erreicht hatten. Gruppen von jeweils 10 tumortragenden Mäusen wurden dann wie folgt behandelt:
ZD6126 alleine wurde an Tagen 0, 1, 2, 3, 4 in einer Dosis von 100 mg/kg i.p. verabreicht. Cisplatin alleine wurde an Tag 0 in einer Dosis von 4 mg/kg i.p. verabreicht.
Im Kombinationszweig wurde an Tag 0 Cisplatin in einer Dosis von 4 mg/kg i.p. verabreicht und an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 wurde ZD6126 in einer Dosis von 100 mg/kg i.p. verabreicht. Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt.
Mit der Kombination von Cisplatin und ZD6126 erhielt man eine Wachstumsverlangsamung (Zeit bis zum Erreichen des doppelten Ausgangsvolumens) von 20,5 Tagen verglichen mit Kontrolltumoren. Diese Verlangsamung war signifikant (p < 0,05, Mann-Whitney U-Test) länger als bei ZD6126 alleine (10,1 Tage) bzw. Cisplatin alleine (6,0 Tage). Die Wachstumsverlangsamung bei der Kombination war größer als die Summe der Wachstumsverlangsamungen bei den Einzelbehandlungen.
c) KHT-Sarkom-Tumormodell
Beim murinen KHT-Sarkom-Tumormodell (Lingyun Li, B. S. et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 42, 899–903, 1998) wurden Tumore entweder mit 10 mg/kg Cisplatin i.p. alleine oder mit 10 mg/kg Cisplatin plus ZD6126 (10–100 mg/kg i.p.) behandelt, wobei das Cisplatin 1 Stunde vor dem ZD6126 verabreicht wurde.
Die Wirkungen der Behandlungen auf das Überleben der Tumorzellen wurde 24 Stunden später untersucht, indem man den Tumor herausschnitt, die Zellen trennte und die Anzahl der nach 10–14 Tagen gebildeten Kolonien bestimmte. Dann wurde der Anteil überlebender Zellen mit den bei unbehandelten Zellen überlebenden Zellen verglichen. Die Ergebnisse sind in 4 gezeigt.
Cisplatin alleine bewirkte eine Abtötung von ungefähr 98% der Zellen (gestrichelter Bereich in 4), und dieser Effekt wurde mit ZD6126 in einer dosisabhängigen Weise verstärkt.
Die mittlere prozentuale Zellüberlebensrate bei 20, 50 und 100 mg/kg betrug 0,4, 0,011 bzw. 0,0012%; diese Dosen verbesserten die Zellabtötung im Vergleich zu Cisplatin alleine also um einen Faktor von 5, 182 bzw. 1667.
ZD6126 in Kombination mit ionisierender Strahlung
a) CaNT-Tumormodell
Die kombinierte Wirkung von ZD6126 und Strahlung wurde ebenfalls im CNT-Tumormodell untersucht. Die Tumore wurden entweder mit Strahlung alleine (15 Gy an den Tagen 0 und 7), ZD6126 alleine (eine Einzeldosis von 125 mg/kg i.p. ZD6126 an den Tagen 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11), oder einer Kombination von beiden (15 Gy an den Tagen 0 und 7, 125 mg/kg i.p. ZD6126 an den Tagen 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11) behandelt. An den Tagen, an denen Strahlung und ZD6126 zusammen verabreicht wurden, erfolgte die Strahlungsbehandlung 3 Stunden nach der Verabreichung von ZD6126. Die Strahlung wurde verabreicht, indem man die Mäuse so in Bleikästen setzte, daß nur der tumortragende Teil des hinteren Rückens einem horizontalen Röntgenstrahl ausgesetzt war (Sheldon und Hill, BJC 35, 795–808, 1997). Die Mäuse würden mit 240 kV Röntgenstrahlen in einer Dosis von 3,6 Gy/min bestrahlt.
Es wurde die Zeit berechnet, die die Tumore benötigten, um ihren in 3 Richtungen gemessenen mittleren geometrischen Tumordurchmesser um 3 mm zu vergrößeren; diese Zeit ist in Tabelle 3 angegeben, und die Daten sind in 5 gezeigt.
Tabelle 3
Die durch die Kombination von ZD6126 und Strahlung bewirkte Verlangsamung war signifikant größer als die von Strahlung alleine (P < 0,05) bzw. ZD6126 alleine (P < 0,01). Die Wachstumsverlangsamung bei der Kombination war größer als die Summe der Wachstumsverlangsamungen bei den Einzelbehandlungen.
b) KHT-Sarkom-Tumormodell
Zur Bestätigung der Vorteile, die die Kombination von ZD6126 und Strahlung bietet, wurde auch das in C3H-Mäusen herangezogene murine KHT-Sarkom eingesetzt. Die Tumore wurden nur mit Strahlung (0, 5, 10, 15 oder 20 Gy Einzeldosis), 100 mg/kg i.p. ZD6126 oder Bestrahlung und dann 1 Stunde später 100 mg/kg i.p. ZD6126 behandelt. Die Wirkungen von Strahlung alleine, ZD6126 alleine bzw. der Kombination auf das Überleben der Tumorzellen wurde 24 Stunden später untersucht, indem man den Tumor herausschnitt, die Zellen trennte und die Anzahl der nach 10–14 Tagen gebildeten Kolonien bestimmte.
Dann wurde der Anteil überlebender Zellen mit den bei unbehandelten Zellen überlebenden Zellen verglichen. Die Ergebnisse sind in 6 gezeigt.
ZD6126 alleine (100 mg/kg) bewirkte eine Abtötung von etwa 97–98% der Tumorzellen und erhöhte die Tumorabtötungsrate bei allen 3 untersuchten Strahlungsdosen. Indem man ZD6126 mit Strahlungdosen von 5, 10 oder 15 Gy kombinierte, ließ sich eine 100–200fach effektivere Zellabtötung erzielen (ZD6126 alleine ohne Strahlung verbesserte die Zellabtötung im Vergleich zu Kontrollen um einen Faktor 40) – Tabelle 4
Tabelle 4
ZD6126 in Kombination mit Paclitaxel
a) FaDu-Tumormodell
In einem dritten Tumormodell wurden 5 × 10⁵ FaDu-Zellen (humane squamöse Rachenkarzinomzellen) in den hinteren Rücken von 12–16 Wochen alten weiblichen SCID-Mäusen eingepflanzt. Nachdem sich die Tumore etabliert hatten, wurden sie herausoperiert und in kleine Fragmente mit einer Größe von ungefähr 1 mm³ geschnitten. Diese Fragmente wurden anderen SCID-Mäusen subkuten eingepflanzt. Nachdem sich diese Tumore etabliert hatten (Durchmesser ungefähr 6 mm) wurden die Mäuse entweder mit einer Einzeldosis ZD6126 (125 mg/kg i.p.) alleine, einer Einzeldosis Paclitaxel (Taxol – BMS) (15 oder 30 mg/kg i.p.) alleine oder der Kombination einer Einzeldosis Paclitaxel (15 mg/kg i.p.) und ZD6126 (125 mg/kg i.p.) behandelt, wobei das Paclitaxel 15 Minuten vor dem ZD6126 verabreicht wurde.
Es wurde die Zeit berechnet, die die Tumore benötigten, um ihren in 3 Richtungen gemessenen mittleren geometrischen Tumordurchmesser um 3 mm zu vergrößeren; diese Zeit ist in Tabelle 5 angegeben, und die Daten sind in 7 gezeigt.
Tabelle 5
Die durch die Kombination von ZD6126 und Paclitaxel bewirkte Verlangsamung war signifikant größer als die von ZD6126 alleine (P < 0,05). Die Wachstumsverlangsamung bei der Kombination war größer als die Summe der Wachstumsverlangsamungen bei den Einzelbehandlungen.
Zellüberlebensassay
Die Wirkung von in Teildosen verabreichtem ZD6126 läßt sich durch den folgenden Zellüberlebensassay zeigen.
Das in-vivo-Überleben von Zellen wurde durch einen Excisionsassay (D. J. Chaplin et al., Anticancer Research 19: 189–196 (1999)) gemseen.
Bei den Assays a) und b) unten wurde der Anteil Überlebender Tumorzellen jeweils wie folgt bestimmt:
Die Tumore wurden etwa 18 Stunden nach der Behandlung herausgeschnitten, gewogen und 1 Stunde lang bei 37°C in einem Enzymcocktail mit 1 mg/ml Pronase, 0,5 mg/ml DNAase und 0,5 mg/ml Kollagenase getrennt. Die nicht mit Trypan Blau angefärbten Zellen wurden mit einem Hämozytometer ausgezählt, und lebensfähige Zellen wurden in entsprechenden Konzentrationen ausgesät, so daß man nach in-vitro-Inkubation etwa 50 Kolonien/Schale erhielt. Das Wachstum der überlebenden CaNT-Zellen wurde durch stark bestrahlte Feeder-Zellen (V79-Zellen) in einer Konzentration von 25000/ml unterstützt. Die Daten wurden als Fraktion überlebender Zellen pro Gramm Tumor berechnet.
a) CaNT-Tumormodell: Effekt des Dosierungsintervals
In dem Modell von in weiblichen CBA-Mäusen herangezogenen murinen CaNT-Adenokarzinomtumoren (Hill, S.A. et al, Int. J. Cancer 63, 119–123, 1995) führte die Verabreichung von ZD6126 in Teildosen zu einer im Vergleich mit als Einzeldosis verabreichtem ZD6126 besseren, über den Anteil überlebender Tumorzellen bestimmten Antitumorwirkung. Siehe 8.
Methodik
Einzeldosis
ZD6126 wurde als Einzeldosis von 200 mg intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von ZD6126 verabreicht.
Teildosen
ZD6126 wurde als Teildosenbehandlung von 100 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause und dann weiteren 100 mg/kg ZD6126 verabreicht; die Dosen wurden intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von ZD6126 verabreicht.
Die angewendeten Zeitspannen betrugen 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden.
Der Anteil überlebender Zellen pro Gramm Tumor wurde wie oben beschrieben bestimmt und wie in 8 gezeigt aufgetragen.
In diesem Modell waren zwei 100 mg/kg Dosen im Abstand von 2, 3 oder 4 Stunden signifikant wirksamer als eine einzelne 200 mg/kg Dosis.
b) CaNT-Tumormodell: Effekt von Dosierungsintervall und Größe der Teildosen
In dem Modell von in weiblichen CBA-Mäusen herangezogenen murinen CaNT-Adenokarzinomtumoren (Hill, S.A. et al, Int. J. Cancer 63, 119–123, 1995) führte die Verabreichung von ZD6126 in Teildosen im Abstand von 2 Stunden zu einer im Vergleich mit als Einzeldosis verabreichtem ZD6126 besseren, über den Anteil überlebender Tumorzellen bestimmten Antitumorwirkung. Diese verbesserte Wirkung war von dem Verhältnis der in der ersten und in der zweiten Dosis verabreichten Mengen der Gesamtdosis abhängig. Siehe 9.
Methodik
Einzeldosis
ZD6126 wurde als Einzeldosis von 200 mg intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von ZD6126 verabreicht.
Teildosen
ZD6126 wurde als Teildosenbehandlung von

i) 25 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und dann weiteren 175 mg/kg ZD6126;
ii) 50 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und dann weiteren 150 mg/kg ZD6126;
iii) 100 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und dann weiteren 100 mg/kg ZD6126;
iv) 150 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und dann weiteren 50 mg/kg ZD6126;
v) 175 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und dann weiteren 25 mg/kg ZD6126. Alle Dosierungen wurden intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von ZD6126 verabreicht.

Die über den Anteil überlebender Tumorzellen bestimmte Antitumorwirkung war bei Teildosen von ZD6126 größer als bei einer Einzeldosis von 200 mg/kg ZD6126. Diese größere Wirkung war signifikant, wenn die Teildosen von ZD6126 gemäß i), iii) oder iv) oben verabreicht wurden. Die beste Wirkung wurde bei gleichen Teildosen, d.h. gemäß iii) oben, beobachtet.

Claims

Verwendung von ZD6126:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines Platin-Antitumormittels zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126.
Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines Taxans zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126.
Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendeter ionisierender Strahlung bzw. alleine verwendetem ZD6126.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die Gesamtdosis an im Tagesverlauf verabreichten ZD6126 in zwei oder mehr Teile geteilt wird, die etwa gleich oder nicht gleich sind, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die Gesamtdosis an im Tagesverlauf verabreichten ZD6126 in zwei Teile geteilt wird, die etwa gleich oder nicht gleich sind, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als oder gleich 2 Stunden und weniger als 5 Stunden beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–3, wobei die Gesamtdosis an im Tagesverlauf verabreichten ZD6126 in zwei Teile geteilt wird, die etwa gleich oder nicht gleich sind, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als oder gleich etwa 2 Stunden und gleich oder weniger als etwa 4 Stunden beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 4–6, wobei die im Verlauf eines Tages verabreichte Gesamtdosis an ZD6126 in zwei Teile geteilt wird, die etwa gleich sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei das Medikament zum Hervorrufen einer Antikrebswirkung verwendet wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei das Medikament zum Hervorrufen einer Antitumorwirkung verwendet wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Platin-Antitumormittel zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff bzw. Träger zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Taxan zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff bzw. Träger zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126.
Kombinationsprodukt, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Platin-Antitumormittel zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126.
Kombinationsprodukt, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Taxan zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 12 oder 13, enthaltend zwei Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, zur Verabreichung im Verlauf eines Tages, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden beträgt.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 14, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als oder gleich 2 Stunden und weniger als 5 Stunden beträgt.
Kombinationsprodukt nach Anspruch 14, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als oder gleich etwa 2 Stunden und weniger als oder gleich etwa 4 Stunden beträgt.
Kit, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Platin-Antitumormittel zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Platin-Antitumormittel und ZD6126.
Kit, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Taxan zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei die gefäßschädigende Wirkung größer ist als die Summe der Wirkungen von jeweils alleine verwendetem Taxan und ZD6126.
Kit nach Anspruch 17 oder 18, enthaltend zwei Fraktionen von Dosen an ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die zusammen die Gesamttagesdosis ergeben, zur Verabreichung im Verlauf eines Tages, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden beträgt.
Kit nach Anspruch 19, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als oder gleich 2 Stunden und weniger als 5 Stunden beträgt.
Kit nach Anspruch 19, wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als oder gleich etwa 2 Stunden und weniger als oder gleich etwa 4 Stunden beträgt.