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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines gefäßschädigenden
Mittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zur Verwendung
beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden
Wirkung in einem Warmblüter wie
dem Menschen, insbesondere eine Verwendung zur Behandlung einer
Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt. Die vorliegende
Erfindung betrifft insbesondere eine solche Verwendung, bei der es
sich bei dem gefäßschädigenden
Mittel um ZD6126 handelt.
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Die
normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige
Rolle, unter anderem bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung
und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion.
Eine unerwünschte
oder pathologische Angiogenese wurde mit Erkrankungen assoziiert,
zu denen diabetische Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoide
Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al, 1995, Trends
Pharmacol. Sci. 16: 57–66;
Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31) zählen. Die Gewebeneubildung
durch Angiogenese ist ein pathologisches Schlüsselmerkmal mehrerer Krankheiten
(J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757–1763 (1995)).
Für das
Wachstum eines festen Tumors beispielsweise ist es erforderlich,
daß dieser Tumor
seine eigene Blutversorgung ausbildet, von der der Tumor kritisch
für die
Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen
abhängt;
wird diese Blutversorgung mechanisch unterbrochen, so stirbt der
Tumor nekrotisch ab. Die Neovaskularisierung ist weiterhin ein klinisches
Merkmal der Hautläsionen
bei Psoriasis, des invasiven Pannus in den Gelenken von Patienten
mit rheumatoider Arthritis und von atherosklerotischen Plaques.
Die Neovaskularisierung in der Netzhaut ist pathologisch bei Makuladegeneration
und bei diabetischer Retinopathie.
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Es
wird angenommen, daß die
Umkehr der Neovaskularisierung durch Schädigung des neu gebildeten vaskulären Endothels
eine vorteilhafte therapeutische Wirkung hat. Es wurden eine Reihe
von gefäßschädigenden
Mitteln (die auch als „Vascular targeting
agents" bekannt
sind) identifiziert, beispielsweise Combretastatin-A4-phosphat und
die Ajinomotoverbindung AC-7700 (Nihei Y. et al. Japanese Journal
of Cancer Research, 1999, 90, 1016–1025).
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Es
wurde gefunden, daß die
Verbindungen aus:
der internationalen Patentanmeldung PCT/GB98/01977
(Publikationsnr. WO 99/02166) und
der internationalen Patentanmeldung PCT/GB99/04436
(Publikationsnr. WO 00/40529), die beide tricyclische Verbindungen
beschreiben; und
der internationalen Patentanmeldung PCT/GB/00099 (Publikationsnr.
WO 00/41669), die heteroaromatische Verbindungen beschreibt;
eine
selektive schädigende
Wirkung auf neugebildete Blutgefäße haben,
aber nicht auf das normale, etablierte vasale Endothel der Wirtsspezies.
Hierbei handelt es sich um eine Eigenschaft, die bei der Behandlung
von mit Angiogenese assoziierten Erkrankungen wie Krebs, Diabetes,
Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom,
akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose,
Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündungen, übermäßiger Narbenbildung und Adhäsionen,
Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenerkrankungen
mit Proliferation der Netzhautgefäße von Wert ist.
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Eine
in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977 (Publikationsnr.
WO 99/02166) beschriebene Verbindung ist N-Acetylcolchinol-O-phosphat
(die auch als (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-3-cycloheptenyl-dihydrogenphosphat
bekannt ist; Beispiel 1 der internationalen Patentanmeldung Nr.
PCT/GB98/01977 (Publikationsnr. WO 99/02166)), die hier als ZD6126
bezeichnet wird.
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Man
nimmt an (was allerdings die Erfindung nicht einschränkt), daß ZD6126
neugebildete Blutgefäße schädigt, beispielsweise
die Blutgefäße von Tumoren,
und so den Prozess der Angiogenese wirksam umkehrt. Dies ist vergleichbar
mit anderen bekannten Antiangiogenesemitteln, die dazu neigen, weniger
wirksam zu sein, sobald sich die Blutgefäße ausgebildet haben.
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Unerwarteterweise
und überraschend
wurde nun gefunden, daß gefäßschädigende
Mittel wie ZD6126 eine größere Antitumorwirkung
als bei der Anwendung einer Einzeldosis des Mittels entfalten, wenn
man sie in Teildosen (auch als Splitdosen bezeichnet) verabreicht.
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Zu
den Antitumorwirkungen der vorliegenden Erfindung zählen eine
Inhibierung des Tumorwachstums, eine Verlangsamung des Tumorwachstums,
eine Tumorregression, ein Schrumpfen des Tumors, eine längere Zeit
bis zum erneuten Wachsen des Tumors nach Behandlungsende und eine
Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit, jedoch ist diese
Aufzählung
nicht hierauf beschränkt. Es
wird angenommen, daß,
wenn man die vorliegende Erfindung bei einem Verfahren zur Behandlung
eines einer Behandlung von Krebs, bei dem ein fester Tumor vorliegt,
bedürftigen
Warmblüters
wie dem Menschen anwendet, diese Behandlungsmethode eine Wirkung
zeigen wird, die sich beispielsweise durch einen oder mehrere der
folgenden Faktoren bestimmen läßt: das
Ausmaß der
Antitumorwirkung, die Zeit, die vergeht, bis sich eine Reaktion
beobachten läßt, die
Geschwindigkeit, mit der die Krankheit fortschreitet, und die Überlebensrate.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird die Verwendung eines gefäßschädigenden Mittels oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments
zur Verabreichung in Teildosen zur Verwendung beim Hervorrufen einer
gefäßschädigenden
Wirkung in einem Warmblüter
wie dem Menschen bereitgestellt, wobei die Gesamtdosis an im Verlauf
eines Tages zu verabreichendem gefäßschädigenden Mittel in zwei oder mehr
Teile geteilt wird, die etwa gleich oder nicht gleich sind, wobei
die Zeitspanne zwischen den Dosen mehr als 0 Stunden bis etwa 6
Stunden beträgt, und
wobei die durch die Verwendung der Teildosen des gefäßschädigenden
Mittels hervorgerufene gefäßschädigende
Wirkung größer ist
als die durch Verabreichung der gleichen Gesamtdosis des gefäßschädigenden
Mittels als Einzeldosis hervorgerufene Wirkung.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines
gefäßschädigenden
Mittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zur Verwendung
beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie
dem Menschen bereitgestellt.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines
gefäßschädigenden
Mittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zur Verwendung
beim Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie
dem Menschen bereitgestellt.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung
in Teildosen zur Verwendung beim Hervorrufen einer gefäßschädigenden
Wirkung in einem Warmblüter
wie dem Menschen bereitgestellt.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von
ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zur Verwendung
beim Hervorrufen einer Antikrebswirkung in einem Warmblüter wie dem
Menschen bereitgestellt.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung von
ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung
eines Medikaments zur Verabreichung in Teildosen zur Verwendung
beim Hervorrufen einer Antitumorwirkung in einem Warmblüter wie dem
Menschen bereitgestellt.
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Die
vorliegende Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer
Krebserkrankung, bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie
dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine wirksame
Menge eines gefäßschädigenden
Mittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Teildosen
verabreicht.
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Die
Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden
Wirkung in einem Warmblüter
wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine
wirksame Menge an ZD6126
ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon
in Teildosen verabreicht.
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Die
Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung,
bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie
dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine wirksame
Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon
in Teildosen verabreicht.
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Die
Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden
Wirkung in einem Warmblüter
wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine
wirksame Menge eines gefäßschädigenden
Mittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Teildosen verabreicht,
wobei man das gefäßschädigende
Mittel bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gegebenenfalls
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreichen
kann.
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Die
Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung,
bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie
dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine wirksame
Menge eines gefäßschädigenden
Mittels oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Teildosen
verabreicht, wobei man das gefäßschädigende
Mittel bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gegebenen falls zusammen
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreichen
kann.
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Die
Erfindung kann bei einem Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden
Wirkung in einem Warmblüter
wie dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine
wirksame Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz
davon in Teildosen verabreicht, wobei man ZD6126 bzw. ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoff oder Träger
verabreichen kann.
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Die
Erfindung kann bei einem Verfahren zur Behandlung einer Krebserkrankung,
bei der ein fester Tumor vorliegt, in einem Warmblüter wie
dem Menschen zur Anwendung gelangen, wobei man dem Tier eine wirksame
Menge an ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon
in Teildosen verabreicht, wobei man ZD6126 bzw. ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoff oder Träger
verabreichen kann.
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Es
ist anzunehmen, daß die
Anwendung der Erfindung bei einem Behandlungsverfahren mit Teildosen
eines gefäßschädigenden
Mittels wie ZD6126 signifikant größer sein wird als die Wirkung
eines Behandlungsverfahrens mit einer Einzeldosis eines gefäßschädigenden
Mittels wie ZD6126.
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Gefäßschädigende
Mittel (Vascular damaging agents, VDAs) sind Mittel, die Gefäße, insbesondere
neugebildete Gefäße wie Tumorgefäße, schädigen.
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Bevorzugte
gefäßschädigende
Mittel sind die in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB98/01977
(Publikationsnummer WO 99/02166) beschriebenen.
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Andere
bevorzugte gefäßschädigende
Mittel sind die in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB99/04436
(Publikationsnummer WO 00/40529) beschriebenen.
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Andere
bevorzugte gefäßschädigende
Mittel sind die in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/GB00099
(Publikationsnummer WO 00/41669) beschriebenen.
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Ein
anderes gefäßschädigendes
Mittel ist Combretastatin-A4-phosphat.
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Ein
anderes gefäßschädigendes
Mittel ist die Ajinomotoverbindung AC-7700 (Nihei Y. et al. Japanese
Journal of Cancer Research, 1999, 90, 1016–1025)
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Ein
besonders bevorzugtes gefäßschädigendes
Mittel ist ZD6126.
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Ein
gefäßschädigendes
Mittel kann in einer für
die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als eine
Tablette oder Kapsel, in einer für die
nasale Verabreichung oder die inhalative Verabreichung geeigneten
Form, beispielsweise als Pulver oder Lösung, in einer für eine parenterale
Injektion (einschließlich
intravenöser,
subkutaner, intramuskulärer,
intravasaler Injektion oder Infusion), beispielsweise als sterile
Lösung,
Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung
geeigneten Form, beispielsweise als Salbe oder Creme, in einer für die rektale
Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen,
vorliegen, oder die Verabreichung kann durch direkte Injektion in
den Tumor oder durch regionale Verbareichung oder durch lokale Verabreichung
erfolgen. Bei anderen Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung kann das gefäßschädigende Mittel endoskopisch,
intratracheal, intraläsional,
perkutan, intravenös,
subkutan, intraperitoneal oder intratumoral verabreicht werden.
Das gefäßschädigende
Mittel kann in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen,
wobei das gefäßschädigende
Mittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Assoziation
mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger vorliegt.
Im allgemeinen werden die hier beschriebenen Zusammensetzungen auf
herkömmliche
Weise unter Verwendung herkömmlicher
Hilfsstoffe hergestellt. Die Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung liegen vorteilhafterweise als Einheitsdosisform vor.
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Teildosen,
die auch als Splitdosen bezeichnet werden, bedeuten, daß die einem
Warmblüter wie
dem Menschen im Verlauf eines Tages (beispielsweise einem Zeitraum
von 24 Stunden von Mitternacht bis Mitternacht) zu verabreichende
Gesamtdosis in zwei oder mehr Fraktionen der Gesamtdosis geteilt
wird und diese Fraktionen so verabreicht werden, daß die Zeitspannen
zwischen den einzelnen Fraktionen etwas mehr als 0 Stunden bis etwa
6 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden, besonders
bevorzugt etwa 2 Stunden bis etwa 4 Stunden betragen. Die Fraktionen
der Gesamtdosis können
etwa gleich oder ungleich sein. Bevorzugt teilt man die Gesamtdosis
in zwei Teile, die etwa gleich oder ungleich sein können. Die
Zeitspannen zwischen den Dosen können
beispielsweise unter den folgenden ausgewählt sein: etwa 1 Stunde, etwa
1,5 Stunden, etwa 2 Stunden, etwa 2,5 Stunden, etwa 3 Stunden, etwa
3,5 Stunden, etwa 4 Stunden, etwa 4,5 Stunden, etwa 5 Stunden, etwa 5,5
Stunden und etwa 6 Stunden. Werden mehr als zwei Dosen verabreicht,
so können
die Zeitspannen zwischen den einzelnen Dosen etwa gleich oder ungleich
sein.
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Vorzugsweise
verabreicht man zwei Dosen, wobei die Zeitspanne zwischen den Verabreichungen
zwischen mehr als oder gleich 1 Stunde und weniger als 6 Stunden
liegt. Besonders bevorzugt verabreicht man zwei Dosen, wobei die
Zeitspanne zwischen den Verabreichungen zwischen mehr als oder gleich
2 Stunden und weniger als 5 Stunden liegt.
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Ganz
besonders bevorzugt verabreicht man zwei Dosen, wobei die Zeitspanne
zwischen den Verabreichungen zwischen mehr als oder gleich 2 Stunden
und weniger als oder gleich 4 Stunden liegt.
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Die
Gesamtdosis wird insbesondere in zwei Teile geteilt, die etwa gleich
oder ungleich sein können, wobei
die Zeitspanne zwischen den Dosen zwischen mehr als oder gleich
etwa 2 Stunden und weniger als oder gleich etwa 4 Stunden liegt.
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Die
Gesamtdosis wird ganz insbesondere in zwei Teile geteilt, die etwa
gleich sein können,
wobei die Zeitspanne zwischen den Dosen zwischen mehr als oder gleich
2 Stunden und weniger als oder gleich 4 Stunden liegt.
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Zur
Vermeidung von Unklarheiten: mit dem Ausdruck "etwa" in
der Beschreibung der Zeitspannen ist die angegebene Zeit plus oder
minus 15 Minuten gemeint, so daß beispielsweise
etwa 1 Stunde 45 bis 75 Minuten bedeutet und etwa 1,5 Stunden 75 bis
105 Minuten bedeutet. An anderen Stellen im Text hat der Ausdruck "etwa" die normale Wörterbuchbedeutung.
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ZD6126
wird Warmblütern
normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 10–500 mg
pro Quadratmeter Körperoberfläche des
Tieres, bei einem Menschen beispielsweise etwa 0,3–15 mg/kg, verabreicht.
In Betracht gezogen wird eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise
0,3–15
mg/kg, bevorzugt 0,5–5
mg/kg, und hierbei handelt es sich normalerweise um eine therapeutisch
wirksame Dosis. Eine Einheitsdosisform wie z.B. eine Tablette oder
Kapsel wird gewöhnlich
beispielsweise 25–250 mg
Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise wendet man eine Tagesdosis im
Bereich von 0,5–5
mg/kg an.
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Wie
oben angemerkt hängt
die für
die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten
Leidens erforderliche Dosisgröße der jeweiligen
Therapie natürlich
vom behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und dem Schweregrad
der behandelten Krankheit ab. Dementsprechend kann die optimale
Dosierung von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt festgelegt
werden. So kann es beispielsweise erforderlich oder wünschenswert
sein, die oben erwähnten
Dosen der Komponenten der Kombinationsbehandlungen zu reduzieren, um
die Toxizität
zu mindern.
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Die
wie hier definierten Behandlungverfahren der vorliegenden Erfindung
können
als Einzeltherapie durchgeführt
werden oder zusätzlich
zum in Teildosen verabreichten gefäßschädigenden Mittel eine oder mehrere
andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche Kombinationsbehandlung
kann durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte
Verabreichung der einzelnen Behandlungskomponenten erfolgen. In
der medizinischen Onkologie ist es die normale Praxis, zur Behandlung
eines Patienten mit Krebs eine Kombination verschiedener Behandlungsformen
anzuwenden. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der
anderen Komponente/den anderen Komponenten einer solchen Kombinationsbehandlung
zusätzlich
zum in Teildosen verabreichten gefäßschädigenden Mittel um folgende
handeln: operative Eingriffe, Strahlentherapie oder Chemotherapie.
Eine solche Chemotherapie kann die folgenden Kategorien therapeutischer
Mittel umfassen:
- (i) antiangiogene Mittel (beispielsweise
Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Endostatin,
Razoxin, Thalidomid), einschließlich
Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren (RTKIs) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors
(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) (beispielsweise die in
den internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern
WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 beschriebenen,
und auch zum Beispiel den in der internationalen Patentanmeldung
mit der Publikationsnummer WO 00/47212 beschriebenen);
- (ii) Cytostatika wie Antiöstrogene
(beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen),
Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromataseinhibitoren
(beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene,
Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid,
Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise
Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase
(beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise
Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der
Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren
der Wachstumsfaktorfunktion (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise
der epidermale Wachstumsfaktor (Epidermal Growth Factor, EGF), der
Platelet-derived Growth Factor und der Hepatocyten-Wachstumsfaktor,
wobei zu den Inhibitoren Antikörper
gegen Wachstumsfaktoren, Antikörper
gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren
zählen);
- (iii) Mittel, die die biologische Reaktion modifizieren (beispielsweise
Interferon);
- (iv) Antikörper
(beispielsweise Edrecolomab); und
- (v) antiproliferative/antineoplastische Arzneimittel und Kombinationen
davon, die in der medizinischen Onkologie verwendet werden, wie
z.B. Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat,
Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosinanaloga, Cytosinarabinosid);
Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin,
Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin,
Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin);
Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil,
Busulphan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa);
antimitotische Mittel (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin
und Taxoide wie Taxol und Taxoter); Enzyme (beispielsweise Asparaginase);
Thymidylatsynthaseinhibitoren (beispielsweise Raltitrexed); Topoisomeraseinhibitoren
(beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid,
Amsacrin, Topotecan, Irinotecan).
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Handelt
es sich bei dem gefäßschädigenden Mittel
um ZD6126, so sind die Salze zur Verwendung in pharmazeutischen
Zusammensetzungen pharmazeutisch annehmbare Salze, es können jedoch
auch andere Salze für
die Herstellung von ZD6126 und dessen pharmazeutisch annehmbaren
Salzen geeignet sein. Diese Salze können mit anorganischen oder organischen
Basen gebildet werden, die pharmazeutisch annehmbare Kationen liefern.
Zu diesen Salzen mit anorganischen und/oder organischen Basen zählen beispielsweise
Alkalisalze wie Natrium- oder
Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze
oder beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin,
Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hyroxyethyl)amin.
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ZD6126
läßt sich
nach der folgenden Vorschrift darstellen.
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N-Acetylcolchinol
(30,0 g, 83,9 mmol) wird unter einer inerten Atmosphäre in Acetonitril
gelöst und
mittels einer Spritze mit 1,2,3-Triazol (14,67 g, 212,4 mmol) versetzt.
Di-tert.-butyldiethylphosphoramidit (37,7 g, 151,4 mmol) wird zugegeben,
und die Reaktionsmischung wird bei etwa 20°C gerührt, um die Bildung des Phosphitester-Zwischenprodukts
abzuschließen.
Cumolhydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) wird bei etwa 10°C zugesetzt,
und die Reaktionsmischung wird gerührt, bis die Oxidation beendet ist.
Essigsäurebutylester
(50 ml) und Natronlauge (250 ml einer 1M Lösung) werden zugesetzt, die
Reaktionsmischung wird gerührt,
und die wäßrige Phase
wird verworfen. Die organische Lösung wird
mit Natronlauge (2 × 250
ml einer 1M Lösung)
und einer gesättigten
Kochsalzlösung
gewaschen. Trifluoressigsäure
(95,3 g, 836 mmol) wird bei etwa 15°C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wird bei Normaldruck destilliert. ZD6126 kristallisiert und wird
bei Raumtemperatur isoliert.
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Zellüberlebensassay
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Die
Wirkung von in Teildosen verabreichtem ZD6126 läßt sich durch den folgenden
Zellüberlebensassay
zeigen. Das in vivo-Überleben
von Zellen wurde mit einem Exzisionsassay (D J Chaplin et al., Anticancer
Research 19: 189–196
(1999)) gemessen. Bei den Assays a) und b) unten wurde der überlebende
Anteil von Tumorzellen wie folgt bestimmt:
Die Tumore wurden
ungefähr
18 Stunden nach der Behandlung herausgeschnitten, gewogen und bei
37 Grad Celsius 1 Stunde lang in einem 1 mg/ml Pronase, 0,5 mg/ml
DNAase und 0,5 mg/ml Collagenase enthaltenden Enzymcocktail zersetzt.
Die Typanblau nicht aufnehmenden Zellen wurden mit einem Hämozytometer
ausgezählt,
und lebensfähige
Zellen wurden in geeigneten Konzentrationen ausgesät, so daß man nach
der in vitro-Inkubation
etwa 50 Kolonien/Schale erhielt. Das Wachstum der überlebenden CaNT-Zellen
wurde mit stark bestrahlten Futterzellen (V79-Zellen) in einer Konzentration
von 25000/ml unterstützt.
Die Daten wurden als überlebender
Anteil pro Gramm Tumor berechnet.
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a) CaNT-Tumormodell: Effekt
des Dosierungsintervalls
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In
dem in weiblichen CBA-Mäusen
herangezogenen murinen Adenokarzinom-CaNT-Tumormodell (Hill, S.A.
et al., Int. J. Cancer 63, 119–123,
1995) zeigte in Teildosen verabreichtes ZD6126 verglichen mit als
Einzeldosis verabreichtem ZD6126 eine verbesserte Antitumorwirkung (gemessen
als überlebende
Fraktion von Tumorzellen). Siehe 1.
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Methodik
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Einzeldosis
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ZD6126
wurde als Einzeldosis von 200 mg intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit
einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von
ZD6126 verabreicht.
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Teildosen
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ZD6126
wurde als Teildosenbehandlung von 100 mg/kg ZD6126, gefolgt von
einer Pause und dann weiteren 100 mg/kg ZD6126 verabreicht; die Dosen
wurden intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit einer kleinen Menge
von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von ZD6126 verabreicht.
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Die
angewendeten Zeitspannen betrugen 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden.
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Der
Anteil überlebender
Zellen pro Gramm Tumor wurde wie oben beschrieben bestimmt und wie
in 1 gezeigt aufgetragen.
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In
diesem Modell waren zwei 100 mg/kg Dosen im Abstand von 2, 3 oder
4 Stunden signifikant wirksamer als eine einzelne 200 mg/kg Dosis.
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b) CaNT-Tumormodell: Effekt
von Dosierungsintervall und Größe der Teildosen
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In
dem Modell von in weiblichen CBA-Mäusen herangezogenen murinen
CaNT-Adenokarzinomtumoren (Hill, S.A. et al, Int. J. Cancer 63, 119–123, 1995)
führte
die Verabreichung von ZD6126 in Teildosen im Abstand von 2 Stunden
zu einer im Vergleich mit als Einzeldosis verabreichtem ZD6126 besseren, über den
Anteil überlebender
Tumorzellen bestimmten Antitumorwirkung. Diese verbesserte Wirkung
war von dem Verhältnis
der in der ersten und in der zweiten Dosis verabreichten Mengen
der Gesamtdosis abhängig.
Siehe 2.
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Methodik
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Einzeldosis
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ZD6126
wurde als Einzeldosis von 200 mg intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit
einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von
ZD6126 verabreicht.
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Teildosen
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ZD6126
wurde als Teildosenbehandlung von
- i) 25 mg/kg
ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und dann weiteren
175 mg/kg ZD6126;
- ii) 50 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und
dann weiteren 150 mg/kg ZD6126;
- iii) 100 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden
und dann weiteren 100 mg/kg ZD6126;
- iv) 150 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden
und dann weiteren 50 mg/kg ZD6126;
- v) 175 mg/kg ZD6126, gefolgt von einer Pause von 2 Stunden und
dann weiteren 25 mg/kg ZD6126.
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Alle
Dosierungen wurden intraperitoneal (i.p.) in Kochsalzlösung mit
einer kleinen Menge von 1% Natriumcarbonat zum leichteren Auflösen von ZD6126
verabreicht.
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Die über den
Anteil überlebender
Tumorzellen bestimmte Antitumorwirkung war bei Teildosen von ZD6126
größer als
bei einer Einzeldosis von 200 mg/kg ZD6126. Diese größere Wirkung
war signifikant, wenn die Teildosen von ZD6126 gemäß i), iii) oder
iv) oben verabreicht wurden. Die beste Wirkung wurde bei gleichen
Teildosen, d.h. gemäß iii) oben, beobachtet.
