CH616423A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von für medizinische Zwecke geeigneten tricyclischen Verbindungen der Formel I

worin

Z1 in der 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung eine 5-Tetrazolyl-, 5-(l-Alkyl)-tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)-tetrazolylgruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und jeweils gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einer alkalischen oder sauren Gruppe substituiert sein können;

Z2 Wasserstoff oder in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung eine der Gruppe Z1 entsprechende Gruppe oder eine Carboxyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylthio-, Amino-, Acyl-amino-, Nitro- oder Cyanogruppe, Halogen oder eine Car-bonsäureacylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jeweils der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und

Z3 eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Methylengruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole Z1 und Z- eine 5-Tetrazolyl- oder 5-(l-Alkyl)-tetra-zolylgruppe bedeutet, sowie von deren Salzen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I bei Säugetieren und in vitro bei Säugetierpräparaten als Inhibitoren bei allergischen Reaktionen, welche mit reaginen Antikörpern, der Art, wie sie für das Asthma beim Menschen verantwortlich sind, im Zusammenhang stehen, wirken. Im Gegensatz dazu wurde bei der Untersuchung bisher bekannter tricyclischer Verbindungen lediglich eine antiinflammatorische Wirkung festgestellt, vgl. NL-OSen 7008636 und 7008628.

Die antiallergische Wirkung ist darauf zurückzuführen, dass die Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren unterdrückt wird.

Die Inhibitorwirkung der Verbindungen der Formel I lässt sich wie folgt nachweisen:

a) Durch Versuche, welche sich auf die Empfindlichkeit der passiven Hautanaphylaxe (PCA-Test) stützen. Bei diesen Versuchen wird die Hautreaktion, welche als Resultat einer Wechselwirkung zwischen einem intravenös injizierten spezifischen Antigen und einem zellfixierten reaginen Antikörper, welcher zuvor in die Haut eines Säugetieres injiziert worden war, vorliegt [siehe z.B.: Z. Ovary: Fedn. Proc. Am. Soc. exp. Biol. 24 (1965) 94] gemessen;;

b) durch Messen der ausgeschütteten Histaminmenge nach einem Antigenangriff bei peritonealen Mastzellen aktiv sensitivierter Ratten [siehe z.B.: 1) Acta Pharmacol. et Toxicol. 30, supp. (1971) 1; 2) Thorax, 27/1 (1972) 38];

c) durch Messen der ausgeschütteten Histaminmenge aus zerkleinertem menschlichen Lungengewebe, welches passiv in vitro mit Reaginen sensitiviert wurde, sobald es mit dem homologen Antigen angegriffen wurde [siehe z.B.: Br. Med. J. 3 (1968) 272]. Die Wirkung der Säuren der Formel I wurde wie oben beschrieben nachgewiesen, wobei anionische Lösungen verwendet wurden.

Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel I zählen z.B. die Ammoniumsalze, die Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, wie beispielsweise die Magnesium-und Calciumsalze, sowie die Salze organischer Basen, beispielsweise die Aminsalze, welche sich von den Mono-, Dioder Tri-niederalkyl- oder Niederalkanolaminen herleiten, wie beispielsweise Triäthanolamin oder das Diäthylamino-äthylamin, ferner Salze mit heterocyclischen Aminen, wie beispielsweise Piperidin, Pyridin, Piperazin und Morpholin. Für die intravenöse und pulmonare Darreichung eignen sich vor allem wasserlösliche Salze, wobei diese vorzugsweise eine Löslichkeit in Wasser von mindestens lmg/ml Wasser haben sollten.

Jeder Alkylrest der Alkyltetrazole kann gegebenenfalls durch mindestens eine Hydroxylgruppe oder einen Basen616423

oder Säurerest substituiert sein. Geeignete basische Substi-tuenten sind u.a. Aminogruppen, welche gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können und heterocyclische Aminogruppen, wie beispielsweise Piperidin oder Morpholin. Geeignete saure Substituenten sind beispielsweise Carboxyl- und Tetrazolylgruppen. Ester und Amide, welche basische Substituenten aufweisen, sowie die Amide selbst, können in Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin

Z1 eine 5-Tetrazolylgruppe oder ein Salz davon in 3-Stel-lung;

Z2 Wasserstoff, Chlor oder Brom oder eine Carboxyl-oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung; und

Z3 eine Bindung, Sauerstoff oder eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten, oder worin

Z1 eine 5-Tetrazolylgruppe in 3-Stellung;

Z2 Wasserstoff oder Methyl in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung; und

Z3 Sauerstoff oder Carbonyl bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

worin

Y7 die gleiche Bedeutung wie Z1 hat oder einer Gruppe der Formel III

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worin R3 und R4 zusammen eine Bindung bilden; R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NH-NH2 oder eine Aminogruppe bedeuten; oder worin R3 eine Hydroxylgruppe und R4 eine Aminogruppe; oder worin R3 eine Alkylgruppe und R4 ein Halogen bedeuten,

entspricht; und

Ys die gleiche Bedeutung wie Z2 hat oder einer Gruppe der Formel III

entspricht, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole Y7 und Ys eine Gruppe der Formel III darstellt, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

Von den Ausgangsverbindungen der Formel II sind diejenigen, bei denen in der Gruppe III R3 und R4 zusammen eine Bindung darstellen, d.h. die Nitrile, bevorzugt.

Bedeuten in der Gruppe III R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, so liegen Imido-ester vor.

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Amidrazone oder Amidine liegen vor, falls R3 Wasserstoff oder Alkyl und R4 eine Gruppe -NH-NH2 bzw. -NH2 bedeuten.

Aldoxime liegen vor, wenn R3 eine Hydroxygruppe und R4 eine Aminogruppe bedeuten, während Imidohalogenide vorliegen, wenn R3 eine Alkylgruppe und R4 Halogen bedeuten. Ausgehend von Nitrilen und Aldoximen gelangt man zu den 5-Tetrazolylverbindungen, während ausgehend von Imidohalogeniden nur die Alkyltetrazolylverbindungen erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure und in einem polaren aprotischen Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel I können als freie Säuren oder in Form ihrer Salze isoliert werden.

Die 5-(l-Alkyl)- und 5-(2-Alkyl)-tetrazolyle können durch Alkylierung der entsprechenden 5-Tetrazolylverbindungen erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich mit Vorteil auf Ausgangsverbindungen der Formel II, worin Y8 Wasserstoff, Z3 eine Carbonylgruppe und Y7 eine Cyanogruppe in 3-Stellung bedeutet, die man erhält, indem man eine entsprechende Verbindung, worin Y7 eine Carboxylgruppe bedeutet, amidiert und die erhaltene Carbamoylverbindung de-« hydratisiert, anwenden.

Die Überführung der erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze kann entweder durch Neutralisation der Säure mit einer Brönsted-Base, z.B. organische Base, wie Äthanolamin, Ammoniak enthaltende Base sowie Alkali- oder Erdalkalimetallkationen liefernde Verbindungen, oder durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze mit Salzen, welche das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Kation enthalten. Bevorzugt wird die doppelte Umsetzung an Ionenaustauscherharzen vorgenommen.

Die Isolierung der Salze kann durch Ausfällen oder durch Entfernen des Lösungsmittels, z.B. durch Gefriertrocknen oder durch azeotrope Destillation, erfolgen.

Vorteilhafterweise werden die Verfahrensprodukte vor ihrer Verarbeitung zu pharmazeutischen Präparaten gereinigt, was allgemein durch Umkristallisieren geschieht. Die Reinigung kann ausserdem durch Überführung in ein Addukt mit Dimethylformamid und nachfolgendes Erhitzen des Adduktes erfolgen.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich für die Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Zuständen bei Säugetieren, wie beispielsweise Asthma oder anderen allergischen Erkrankungen der Bronchien, Heuschnupfen (allergische Rhinitis), Conjunctivitis, Urticaria und Ekzemen.

Ganz besonders wirken sie bei durch Reagine verursachtem hypersensitivem Asthma (exogenem Asthma) und dem sogenannten «konstitutionellem Asthma», bei dem keine Empfindlichkeit gegenüber einem exogenem Antigen gezeigt werden kann.

Die Stärke einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis einer Verbindung der Formel I hängt natürlich von der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Allergie ab, ebenso wie von der speziellen Verbindung der Formel I und ihrer Darreichungsform. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 2 [ig bis 100 mg pro kg Körpergewicht eines Säugetieres.

Im Fall einer der obenbeschriebenen allergischen Affektionen, beispielsweise bei allergischem Asthma, reicht eine geeignete Dosis von 5 (ig bis 0,5 mg, vorzugsweise von 20 [xg bis 0,2 mg, beispielsweise ungefähr 0,1 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, wenn eine nachfolgend beschriebene pulmonare Anwendung erfolgen soll. Im Fall einer intravenösen Darreichung reicht eine angemessene Dosierung von 0,2 bis 10 mg, vorzugsweise 1 bis 5 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten, im Fall einer oralen Verabreichung liegt die Dosis bei 1 bis 50 mg, vorzugsweise 10 bis 5 40 mg, einer Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten.

Ist an eine Zubereitung zur Darreichung in der Nase oder am Auge, beispielsweise zur Behandlung einer allergischen Rhinitis, gedacht, so reicht eine passende Dosis von 0,5 bis io 25 mg einer Verbindung der Formel I.

Unter Verwendung der Verbindungen der Formel I hergestellte pharmazeutische Zubereitungen enthalten eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff neben pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen 15 therapeutisch wirksamen Zusätzen. Die Zubereitungsformen umfassen Zubereitungen zur oralen, rektalen, ophtalmischen, pulmonaren, nasalen, dermatologischen, lokalen oder parenteralen (einschliesslich der subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Darreichung, wobei die jeweils geeignetste 20 Darreichungsform von der Art und dem Schweregrad der zu behandelnden Krankheit sowie von der Art des verwendeten Wirkstoffes abhängt. Die Zubereitungen werden im allgemeinen in Form Dosierungseinheiten angeboten und können nach in der Pharmazie allgemein bekannten Methoden her-25 gestellt werden.

Zur oralen Darreichung geeignete Zubereitungen können in Form von Dosierungseinheiten, wie beispielsweise Kapseln, Cachets oder Tabletten, vorliegen, wobei jede einzelne Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält. Ferner kön-30 nen die Zubereitungen als Pulver oder Granulate oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwäss-rigen Flüssigkeit sowie in Form einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Vorteilhafterweise enthalten die Tabletten, Cachets oder Kapseln jeweils 50 bis 35 100 mg Wirksubstanz.

Als besonders vorteilhafte Zubereitungsform, insbesondere zur Behandlung von allergischem Asthma, hat sich eine Zubereitung, die sich zur pulmonaren Anwendung über die Mundhöhle eignet, erwiesen. Natürlich können auch andere 40 Asthmaformen auf diesem Wege behandelt werden.

Vorzugsweise ist die Zubereitungsform derart, dass die den Wirkstoff enthaltenden Teilchen einen Durchmesser von nur 0,5 bis 7 [X, vorzugsweise 1 bis 6 [X, aufweisen, und so in die 45 Lungen der Patienten gelangen. Dadurch wird sichergestellt, dass eine maximale Menge des Wirkstoffes in die Alveolen der Lungen gelangt und dort verbleibt, so dass auf diese Weise beim Patienten eine maximale Wirkung erzielt wird. Vorzugsweise liegen diese Zubereitungen in Form eines trok-50 kenen Pulvers zur Darreichung mittels eines Pulverinhalators oder als selbstzerstäubende Pulverzubereitungen vor. Am günstigsten ist es, wenn die Pulver in den oben beschriebenen Zubereitungen den Wirkstoff enthaltende Teilchen aufweisen, die mindestens zu 98 Gew.-% einen Durchmesser auf-55 weisen, der grösser als 0,5 ;x ist u. mindestens zu 95 Gew.-% einen Durchmesser von weniger als 7 [x aufweisen. Am vorteilhaftesten ist es, wenn mindestens 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von mehr als 1 jx und mindestens 90%, bezogen auf die Anzahl der Teilchen, einen Durchmes-60 ser von weniger als 6 jx aufweisen.

Die Zubereitungen in Form von trockenen Pulvern zeigen vorzugsweise Wirkstoff enthaltende Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 [x, vorzugsweise 1 bis 6 ;x, auf. Vorzugsweise enthalten diese Zubereitungen ein festes Ver-65 dünnungsmittel in Form eines festen Pulvers. Diese Zubereitungen können z.B. in einer teilbaren Kapsel aus einem pharmazeutisch verwendbaren Material, beispielsweise aus Gelatine, präsentiert werden.

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Andere zur pulmonaren Darreichung geeignete Zubereitungsformen sind die selbstzerstäubenden Zubereitungen. Diese selbst zerstäubenden Zubereitungen können entweder Pulver dispensierende Zubereitungen oder Zubereitungen sein, bei denen der Wirkstoff in Form von Tröpfchen einer Lösung oder einer Suspension dispensiert wird. Die selbstzerstäubenden, Pulver dispensierenden, Zubereitungen enthalten vorzugsweise feinverteilte feste Wirkstoffteilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 7 |A, vorzugsweise 1 bis 6 |i, und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt von weniger als 18°C bei Atmosphärendruck. Im allgemeinen kann das Treibmittel 50 bis 99,9 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, während der Wirkstoff 0,1 bis 20 Gew.-%, beispielsweise ungefähr 2 Gew.-%, der Zubereitung ausmacht.

In den selbstzerstäubenden Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in gelöster Form vorliegen. Solche selbstzerstäubenden Zubereitungen können einen Wirkstoff, ein Treibmittel und ein Ko-Lösungsmittel sowie vorzugsweise noch einen als Antioxydans wirkenden Stabilisator enthalten. Geeignete Ko-Lösungsmittel sind beispielsweise Niederalkanole und Niederalkyläther sowie deren Mischungen. Die Ko-Lösungsmittel können 5 bis 40 Gew.-% der Zubereitung ausmachen, obwohl ihr Anteil vorzugsweise weniger als 20 Gew-% der Zubereitung betragen sollte.

Als Antioxydantien werden üblicherweise Alkalimetall-ascorbate oder -bisulfite verwendet. Vorzugsweise liegen sie in einer Menge von bis zu 0,25 Gew.-% der Zubereitung vor.

Die Zubereitung wird dann in einen geeigneten Behälter abgefüllt, dies ist vorzugsweise ein Behälter, der mit einem von Hand bedienbaren Ventil, vorzugsweise einem Dosierungsventil, versehen ist.

Die vorliegenden Verbindungen können auch in Form einer wässrigen oder verdünnten alkoholischen Lösung zur Verwendung in einem Nebulisator oder Zerstäuber vorliegen.

Für die parenterale Applikation geeignete Zubereitungen enthalten für gewöhnlich sterile wässrige Lösungen des Wirkstoffes, wobei diese Lösungen vorzugsweise mit dem Blut der zu behandelnden Patienten isotonisch sind. Diese Zubereitungen werden sodann vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Darreichung auch durch eine subkutane oder intramuskuläre Injektion erfolgen kann.

Für lokale Anwendung geeignete Zubereitungen umfassen Zubereitungen, die sich zur Anwendung auf der Haut, am Auge, an der Nase und am Mund eignen.

Die Zubereitungen für die Verwendung auf der Haut umfassen Salben, Lotionen und Crèmes, welche vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.- % /Vol.-% des Wirkstoffes enthalten.

Zubereitungen für die Anwendung am Auge sind unter anderem Augentropfen, welche den Wirkstoff in wässriger oder öliger Lösung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,2 bis 5 Gew.-/Vol.-%, enthalten.

Zubereitungen für die Anwendung in der Nase umfassen Pulver, selbstzerstäubende Zubereitungen und Sprays, ähnlich den für die pulmonare Verwendung bereits beschriebenen Zubereitungen. Die Zubereitungen für die Nase haben jedoch bei ihrer Dispergierung etwas grössere Teilchen, z.B. in der Grössenordnung von 10 bis 200 |j,. Eine andere Zubereitungsform für die Anwendung der Nase ist ein grobes Pulver mit einer Teilchengrösse von 20 bis 500 n, welches wie Schnupftabak verwendet wird.

Zubereitungsformen, welche sich zur lokalen Anwendung im Mund eignen, sind unter anderem Lutschtabletten oder Pastillen.

Andere therapeutische Bestandteile, welche sich für die Einarbeitung in die oben beschriebenen Zubereitungsformen eignen, insbesondere für die Zubereitungen, welche für die Behandlung von allergischem Asthma gedacht sind, sind unter anderem Bronchodilatoren, wie Isoprenalin, Adrenalin,

Orciprenalin, Isoethanin sowie deren physiologisch verwendbaren Säureadditionssalze. Von diesen Substanzen wird Iso-prenalinsulfat als besonders geeigneter Bronchodilator bevorzugt. Die Menge des Bronchodilators beträgt allgemein 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffes.

Als besonders wirksame Substanz ist 3-(5-Tetrazolyl)--thioxanthon-10,10-dioxyd, das auch in Form seiner Salze vorliegen kann, zu nennen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, wobei die Herstellungsverfahren 1 bis 6 die Herstellung der Ausgangsverbindungen beschreiben. In diesen Beispielen sind die Temperaturen alle in Grad Celsius angegeben, in den Fällen, in denen für die Verbindungen der Formel I kein Schmelzpunkt angegeben ist, zersetzt sich die Verbindung unterhalb ihres Schmelzpunktes oder ihr Schmelzpunkt liegt in einem Temperaturbereich, in welchem die Schmelzpunktbestimmung nicht ohne Schwierigkeiten durchzuführen ist. Bei den nachfolgenden Ausführungsbeispielen ist die Numerierung der Stellung der Substituenten im tricyclischen Kern nicht unbedingt dieselbe, wie in der bereits verwendeten Formel I, jedoch ist die Standard-Numerierung hinsichtlich des besonderen tricyclischen Kernes eingehalten, wie sie im «Ring Index», 2. Ausgabe, veröffentlicht von The American Society, 1960, angegeben ist. Diese Standard-Numerierung wurde auch bei den individuell bezeichneten vorliegenden Verbindungen angewandt.

Herstellungsverfahren 1, 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

A. Herstellung von 2,5-Dimethyldiphenylsulfon

Zu einem Gemisch von 100,0 g wiederholt destilliertem Benzolsulfonylchlorid und 260 ml p-Xylol, das kräftig gerührt und auf 40°C erhitzt wurde, setzte man 135 g Aluminiumchlorid portionsweise während 20 Minuten zu. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde während der Zugabe mittels eines Eisbades zwischen 55° und 60°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten bei 60°C gehalten, gekühlt und mit Eis und konzentrierter Salzsäure zersetzt. Das Produkt setzte sich aus der organischen Schicht als ein gelber Feststoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig kaltem Methanol gewaschen und bei 95°C getrocknet. Man erhielt 2,5-Dimethyldiphenylsulfon, Schmelzpunkt 111°C.

B. Herstellung von Diphenylsutfon-2,5-dicarbonsäure

106 g 2,5-Dimethyldiphenylsulfon, 400 ml konzentrierte Salpetersäure und 400 ml destilliertes Wasser wurden in einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl eingebracht, der verschlossen wurde. Das Gemisch wurde gerührt und insgesamt 5 Stunden auf 160°C erhitzt. Der innere Druck stieg auf etwa 75 Atm. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline Produkt durch Filtrieren gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Die erhaltene DiphenylsuIfon-2,5--dicarbonsäure hatte einen Schmelzpunkt von 270°C bis 274°C.

C. Herstellung von 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

156,8 g Diphenylsulfon-2,5-dicarbonsäure wurden mit etwa 3 300 g Tetraphosphorsäure und ca. 330 g Phosphor-pentoxyd bei 220° bis 230°C während 20 Minuten gerührt, gekühlt und unter Rühren auf Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde unter Absaugen abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Das gesamte Produkt wurde aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und beim Siedepunkt filtriert. Das Produkt setzte sich als beige Kristalle ab. Diese wurden zuerst bei 100°C und

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dann unter Vakuum bei etwa 170°C getrocknet und ergaben 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 287° bis 289°C.

Herstellungsverfahren 2, 2-Carboxyphenoxathiin-l 0,10-dioxyd

A. Herstellung von 2-Acetylphenoxathiin

22,9 g Phenoxathiin und 8,8 ml Acetylchlorid wurden in 120 ml Schwefelkohlenstoff gelöst und mechanisch gerührt, während 15,5 g Aluminiumchlorid in kleinen Portionen zugegeben wurden. Das rote Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann auf dem Wasserbad weitere 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und auf Eis und Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und einmal aus Äthanol und zweimal aus Petroläther (Siedepunkt 80° bis 100°C) zum Produkt vom Schmelzpunkt 112°C umkristallisiert.

B. Herstellung von Phenoxathiin-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 4,80 g 2-Acetylphenoxathiin, 95 ml Natriumhypochloritlösung (5,7 % reaktionsfähiges Chlor), * 100 ml 4%iger Natriumhydroxydlösung und 100 ml Dioxan wurde 5 Stunden auf einem Dampfbad mechanisch gerührt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Eis und überschüssige Salzsäure gegossen. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, in 40 ml heisser 4%iger Natriumhydroxydlösung gelöst und filtriert. Das Natriumsalz der erwünschten Säure kristallisierte aus dem Filtrat nach Abkühlen und wurde abfiltriert, in siedendem Wasser gelöst und die Säure durch Zugabe von überschüssiger Salzsäure ausgefällt. Sie wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt 253°C.

C. Herstellung von 2-Carboxyphenoxathiin-10,10-dioxyd

3,50 g Phenoxathiin-2-carbonsäure wurden mit 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd in 100 ml Essigsäure während 2 y2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Produkt aus, wurde abfiltriert und getrocknet, Schmelzpunkt 286°C.

Herstellungsverfahren 3, 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

A. Herstellung von Diphenylsulfon-2,4-dicarbonsäure

Diphenylsulfon-2,4-dicarbonsäure wurde in der oben beschriebenen Weise wie bei dem Herstellungsverfahren 4B nach der für Diphenyl-2,5-dicarbonsäure verwendeten Arbeitsweise als farblose Nadeln aus Wasser erhalten, Schmelzpunkt 246°C.

B. Herstellung von 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

10,5 g Diphenylsulfon-2,4-dicarbonsäure wurden mit 200 g Polyphosphorsäure bei 210° bis 220°C während 15 Minuten gerührt und erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Nach Erhitzen des Gemisches auf 80°C wurde das Rohprodukt abgetrennt, abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt 276°C.

Herstellungsverfahren 4, 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd A. Herstellung von Methylthioxanthon (Isomerengemisch)

Zu einem gerührten Gemisch von 300 ml konzentrierter Schwefelsäure und 46 ml Toluol wurden 30 g o-Mercapto-benzoesäure langsam zugegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden gerührt und weitere 10 Stunden stehen gelassen. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wurde die dunkelrote Lösung gekühlt und auf Eis gegossen. Der harzartige gelbe Niederschlag wurde abfiltriert und mit wässrigem 2n-Natriumhydroxyd verrieben. Das feste Isomergemisch wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, Schmelzpunkt 107° bis 132°C.

B. Herstellung von 2-Methylthioxanthon-10,10-dioxyd

Zu 30,3 g in 200 ml warmer Essigsäure gelöstem Methyl-thioxanthon-Isomergemisch wurden 50 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt und das Gemisch 2% Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte ein gelber Feststoff aus, der abfiltriert und bei 110°C getrocknet wurde, Schmelzpunkt 179° bis 198°C. Nach Umkristallisation aus Essigsäure fiel reines 2-Methylthioxanthon-10,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 201° bis 203°C an.

C. Herstellung von 2-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

Eine Lösung von 1,50 g Chromtrioxyd in 4,0 ml Wasser wurde zu 1,29 g 2-Methylthioxanthon-10,10-dioxyd in 25 ml Essigsäure zugesetzt. Dann wurden 2,0 g Schwefelsäure eingebracht und das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt, das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 276°C.

Herstellungsverfahren 5, 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

A. Herstellung von Phenylthioterephthalsäurenitril

Zu einer Natriummethoxydlösung, die durch Lösen von 1,46 g Natrium in 40 ml trockenem Methanol hergestellt wurde, gab man 6,92 g wiederholt destilliertes Thiophenol und entfernte das Methanol auf einem Rotationsverdampfer. Dann wurden 50 ml Dimethylsulfoxyd und zu der erhaltenen Lösung 10,38 g Nitroterephthalsäurenitril zugesetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf Eis gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, Schmelzpunkt 106°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das reine Produkt, Schmelzpunkt 111°C.

B. Herstellung von Phenylthiotherephthalsäure

Ein Gemisch von 6,73 g Phenylthioterephthalsäurenitril, 4,20 g Natriumhydroxyd, 15 ml Wasser und 100 ml Äthanol wurde unter Rückfluss gekocht. Als die Entwicklung von Ammoniak begann, begann das Absetzen der Natriumsalze. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, um die Salze in Lösung zu halten. Nach 2 Stunden Hess man das Äthanol abdestillieren, als mehr Wasser zu 150 ml zugesetzt wurde, die Lösung wurde filtriert und auf Eis und überschüssige Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 328° bis 331°C (sublimiert).

C. Herstellung von Thioxanthon-3-carbonsäure

7,10 g Phenylthioterephthalsäure wurden mit 50 g Polyphosphorsäure 2 Stunden bei 210° bis 215°C erhitzt, wobei gelegentlich gerührt wurde. Das dunkle Gemisch wurde in Wasser gegossen und auf den Siedepunkt erhitzt. Das grünliche Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert, Schmelzpunkt 314° bis 315°C, und eine zweite Fraktion ergab nach Verdünnung der halbeingedampften Essigsäuremutterlaugen mit Wasser einen Schmelzpunkt von 313° bis 314°C.

D. Herstellung von 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd

Ein Gemisch von 0,120 g Thioxanthon-3-carbonsäure, 6,0 ml Essigsäure und 0,12 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd wurde 15 Stunden unter Rückfluss gekocht, in noch heissem Zustand filtriert und abkühlen gelassen. Das Pro5

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dukt kristallisierte langsam aus. Es wurde abfiltriert und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 285° bis 287°C.

Herstellungsverfahren 6; 3-Carboxythioxanthon-l'J,10-dioxyd

Zu 0,72 g 3-Carboxythioxanthen-10,10-dioxyd, hergestellt wie in Beispiel 27 in 20 ml Pyridin wurden 3,5 ml 40%ige «Triton B» Pyridinlösung zugesetzt, was zur Bildung einer dunkelorangen Farbe führte. Durch die Lösung wurde 20 Minuten Luft geleitet, worauf die Lösung hellgrün wurde. Die Reaktionsunterbrechung des Luftstromes führte zur Entwicklung einer dunkelblauen Farbe, die verschwand, wenn der Luftstrom wieder durchgeleitet wurde. Dies erfolgte nicht, wenn die Reaktion beendet war. Die Lösung wurde auf Eis und überschüssige Salzsäure gegossen, das hellgelbe Produkt abfiltriert und bei 110°C getrocknet, Schmelzpunkt 257 bis 267°C. Nach zwei Umkristallisationen aus Essigsäure hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 282 bis 284°C und sein Infrarotspektrum war mit demjenigen einer authentischen Probe von 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd identisch.

Beispiel 1

3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd

3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd wurde mit Thionyl-chlorid behandelt, um das Säurechlorid herzustellen, welches nach Umsetzung mit wässrigem Ammoniak 3-Carbamoyl-thioxanthon-10,10-dioxyd vom Schmelzpunkt 292°C ergab. Eine Lösung des Carboxamids in Dimethylformamid lieferte nach Behandlung mit Thionylchlorid Thioxanthen-3-cyano--9-oxo-10,10-dioxyd, Schmelzpunkt 282 bis 283°C. Die Behandlung der Cyanoverbindung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid ergab 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthon-10,10-dioxyd, das nach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 260 bis 262°C hatte.

Beispiel 2

4-(5-T etrazolyl)-thioxanthon-l 0,10-dioxyd

A. 4-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd

2,10 g 4-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd wurden mit 15 ml Thionylchlorid, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, 10 Minuten gekocht, gekühlt und eingedampft. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde mit 30 ml Ammoniak (Dichte 0,880 bei 15°C) behandelt und 10 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. 1,75 g des festen Amids wurden abfiltriert und getrocknet (Schmelzpunkt 252 bis 254°C).

Es wurde in 30 ml heissem Dimethylformamid gelöst und auf —70°C gekühlt, 4,0 ml Thionylchlorid wurden zugegeben und die Lösung 30 Minuten in einem Eisbad stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch in kaltes Wasser gegossen, 4-Cyanothioxanthon abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 289° bis 291°C.

B. 4-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd

1,35 g 4-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd, 0,39 g Natriumazid, 0,32 g Ammoniumchlorid und Dimethylsulfoxyd wurden zusammen 6% Stunden bei 125°C bis 130°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Es wurde mit 1%-iger Bicarbonatlösung erwärmt, filtriert und das Filtrat mit verdünhter Salzsäure angesäuert. 4-(5-Tetrazolyl)thioxanthon--10,10-dioxyd wurde abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Schmelzpunkt 271°C (Zers.).

Für C,.,HsN4OsS:

ouwm^. C 53,85 H 2,58 N 17,95 gefunden: C 53,50 H 2,70 N 18,04

Beispiel 3

3-[ (2-Carboxyäthyl)-5-tetrazolyl]thioxanthon-l 0,10-dioxyd

9,05 g Äthyl-3-brompropionat in 70 ml Aceton wurden zu 15,6 g 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd und 2,0 g Natriumhydroxyd in 15 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte das Esterprodukt aus, wurde abfiltriert, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 143° bis 145°C. 4,5 g des Esters wurden mit einem Gemisch von 40 ml konzentrierter Salzsäure und 120 ml Essigsäure 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte 3-[(2-Carboxyäthyl)-5-tetrazoyl]--thioxanthon-10,10-dioxyd aus, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 206° bis 207°C. Für C17H12N405S:

berechnet: C 53,12 H 3,15 N 14,58 gefunden: C 53,10 H 3,22 N 14,59

Beispiel 4

3-(2-Methyl-5-tetrazolyl)thioxanthon-l 0,10-dioxyd

Zu 20 ml einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus 0,46 g Natrium) wurden 6,24 g 3-(5-Tetrazo-lyl)thioxanthon-10,10-dioxyd zugesetzt. Dann wurden 2,84 g Methyljodid eingebracht und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Während des Erhitzens unter Rückfluss setzte sich ein gelbes Produkt ab. Nach dem Abkühlen wurde es abfiltriert, mit Wasser gewaschen, zweimal aus Essigsäure umkristallisiert und ergab 3-(2-Methyl-5-tetrazolyl)-thio-xanthon-10,10-dioxyd als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 204° bis 205°C.

Beispiel 5

3-[ 2-(3-Dimethylaminopropyl)-5-tetrazolyl]thioxanthon--10,10-dioxyd

0,69 g Natrium wurden in 45 ml Äthanol gelöst und 4,68 g 3-(Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden 2,37 g 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid zugegeben, das dann gerührt und 2% Stunden unter Rückfluss gekocht wurde. Nach dem Abkühlen setzte sich etwas Feststoff ab, der abfiltriert und verworfen wurde. Über Nacht setzten sich gelbe Kristalle von 3-[2-(3-Dimethyl-aminopropyl)-5-tetrazolylJthioxanthon-10,10-dioxyd ab. Sie wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 141° bis 142°C.

Für C19H19N503S:

berechnet: C 57,41 H 4,82 N 17,62 gefunden: C 57,96 H 5,00 N 17,58

Beispiel 6

3-(2-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd

0,46 g Natrium wurden in 20 ml Äthanol gelöst und 6,24 g 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd zugegeben. Zu dem Gemisch wurden 3,34 g Äthylbromacetat zugesetzt, das dann 1% Stunden unter Rückfluss gekocht wurde. Das Esterzwischenprodukt setzte sich während dieser Zeit ab und wurde nach dem Abkühlen abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 194° bis 195°C. Der Ester wurde mit 40 ml konzentrierter Salzsäure und 120 ml Essigsäure zwei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisierte 3-(2-Carboxymethyl-5-tetrazolyl)thioxanthon-10,10--dioxyd aus, wurde abfiltriert, aus Essigsäure umkristallisiert und getrocknet, Schmelzpunkt 252°C unter Zersetzung. Für C10H10N4O5S:

berechnet: C 51,90 H 2,72 N 15,13 gefunden: C 52,09 H 2,73 N 15,10

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Beispiel 7 3-{5-T etrazolyl)thianthren-5,5-dioxyd

A. 3-Cyanothianthren-5,5-dioxyd

0,70 g 3-Carboxythianthren-5,5-dioxyd, 10,10 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zusammen 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann zur Trockne eingedampft, wodurch das Säurechlorid entstand, das mit 10,0 ml Ammoniak (Dichte 0,880 bei 15°C) behandelt wurde. Es wurde dann auf 50°C erwärmt, das feste Amid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zu dem in 15 ml Dimethylformamid gelösten und auf — 60°C gekühlten Amid wurden 1,5 ml Thionylchlorid zugegeben und die Lösung 20 Minuten in einem Eisbad bei 0°C stehen gelassen. Sie wurde dann auf Eis gegossen, das feste 3-Cyanothianthren--5,5-dioxyd abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 210° bis 211°C.

B. 3-(5-Tetrazolyl)thianthren-5,5-dioxyd

0,55 g 3-Cyanothianthren-5,5-dioxyd, 0,36 g Natrium-azid, 0,30 g Ammoniumchlorid und 15 ml Dimethylformamid wurden zusammen 3 Stunden bei 130° bis 135°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in verdünnte Salzsäure gegossen und das ausfallende ölige Produkt in Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Stehen kristallisierte 3-(5-Tetrazolyl)thianthren-5,5-dioxyd aus, Schmelzpunkt 233°C (Zersetzung).

Für C13H8N402S2:

berechnet: C 49,37 H 2,55 N 17,72 gefunden: C 49,19 H 2,58 N 17,55

Beispiel 8

8-Methyl-2-(5-tetrazolyl)phenoxathiin-l 0,10-dioxyd

0,22 g 2-Carboxy-8-methylphenoxathiin-l 0,10-dioxyd, 4,0 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zusammen 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde mit 10 ml Ammoniak (Dichte 0,880 bei 15°C) behandelt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Das feste Amid wurde dann abfiltriert, getrocknet, in 5 ml heissem Dimethylformamid gelöst und auf — 60°C gekühlt. 0,70 ml Thionylchlorid wurden zugesetzt und das Gemisch in einem Eisbad bei 0°C stehen gelassen. Nach Verdünnen mit Eis-wasser fiel 2-Cyano-8-methylphenoxathiin-10,10-dioxyd aus und das getrocknete rohe Nitrii, Schmelzpunkt 263 bis 267°C, wurde mit 0,12 g Natriumazid, 0,10 g Ammoniumchlorid und Dimethylformamid 4 Stunden bei 125 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 20 ml 0,ln-Na-triumhydroxydlösung verdünnt und mit 20 ml Chloroform extrahiert. Nach Ansäuern der wässerigen Lösung fiel 8-Me-thyl-2-(5-tetrazolyl)phenoxathiin-10,10-dioxyd aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, Schmelzpunkt 233°C (Zers.).

Für C14H10N4O3S:

berechnet: C 53,51 H 3,21 N 17,83 gefunden: C 53,05 H 3,21 N 18,01

Beispiel 9

Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd A. Herstellung von 3-Carbamoylthioxanthon-10,10-dioxyd

15,0 g 3-Carboxythioxanthon-10,10-dioxyd, hergestellt wie im Herstellungsverfahren 1, wurden mit 100 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und ergab einen festen Rückstand. Tetrachlorkohlenstoff wurde zugesetzt und nochmals eingedampft, und zwar einige Male, um etwa verbliebenes Thionylchlorid zu entfernen. Der erhaltene Feststoff wurde portionsweise zu wässrigem Ammoniak (75 ml Wasser, 75 ml Ammoniak mit einer Dichte von 0,880 bei 15°C) unter Rühren zugegeben, zwei Stunden gerührt und der erhaltene rosafarbene Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 100°C und anschliessend bei 110°C unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene 3-Carbamoyl-thioxanthon-10,10-dioxyd hatte nach Umkristallisation aus Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 292°C.

B. Herstellung von 3-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd

32,5 g 3-Carbamoylthioxanthon-10,10-dioxyd wurden in etwa 1 Liter Dimethylformamid gelöst und in einem festen Kohlendioxyd-Äthanol-Bad auf — 10°C gekühlt. Dann wurden 80 ml Thionylchlorid tropfenweise während x/2 Stunde zugegeben, wobei die innere Temperatur bei —5° bis — 10°C gehalten wurde. Das Rühren bei dieser Temperatur wurde weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet. Das erhaltene 3-Cyano-thioxanthon-10,10-dioxyd hatte einen Schmelzpunkt von 282 bis 283°C.

C. Herstellung des Natriumsalzes von 3-(5-Tetrazolyl)thio-

xanthon-10,10-dioxyd

28,2 g 3-Cyanothioxanthon-10,10-dioxyd, 7,5 g Natriumazid, 6,7 g Ammoniumchlorid und 180 ml Dimethylformamid wurden zusammen auf einem Dampfbad während insgesamt 7 Stunden erwärmt, zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann auf Eis und konzentrierte Salzsäure gegossen. Der cremefarbige Niederschlag wurde abfiltriert und auf dem Dampfbad mit 110 ml wässriger n-Na-triumhydroxydlösung erwärmt. Das Gemisch wurde vom unlöslichen Material abfiltriert und aus dem Filtrat setzte sich das gewünschte Produkt nach Abkühlen ab. Dieses wurde abfiltriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum bei etwa 90°C getrocknet, worauf das Natriumsalz von 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd erhalten wurde, welches nach Dispersion in einer Kaliumbromid-scheibe das in Fig. 1 gezeigte Infrarotspektrum hatte («Unicam SP 200», Unicam Instruments Limited, Cambridge).

Beispiel 10 3-(5-Tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd

2,0 g des Natriumsalzes von Beispiel 9 wurden unter leichtem Erwärmen in 75 ml destilliertem Wasser gelöst. Die gelborange Lösung wurde dann mit 2n-Salzsäure auf Congo-rot angesäuert, um das gewünschte Produkt auszufällen. Dieses wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus siedendem Eisessig umkristallisiert und beim Siedepunkt filtriert. Die erhaltenen gelben Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig kaltem Eisessig gewaschen und schliesslich unter Vakuum bei 140°C getrocknet. Das Produkt, 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthon-10,10-dioxyd, hatte einen Schmelzpunkt von 260° bis 262°C (Zers.).

Beispiel 11 3-(5-Tetrazolyl)dibenzothiophen-5,5-dioxyd

11,80 g 3-Aminodibenzothiophen-5,5-dioxyd wurden di-azotiert und zum rohen Nitrii umgewandelt; das so erhaltene Rohmaterial wurde in Chloroform gelöst und durch eine Säule von 500 g Silicagel geleitet, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Gemisch von Amin und Nitrii, das in 30 ml Dime-

5

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thylformamid gelöst und mit 1,3 g Natriumazid und 1,1 g Ammoniumchlorid behandelt wurde. Nach sechsstündigem Erhitzen auf einem Dampfbad wurde die Lösung mit Wasser verdünnt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml 2,5%iger wässriger Natriumhydroxydlösung bei 80°C behandelt, filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde abfiltriert, aus Essigsäure umkristallisiert und bei 155°C/15 mm Hg getrocknet, Schmelzpunkt 275°C (Zers.).

Beispiel 12

7-Methyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon-10,10-dioxyd

A. 3-Carbamoyl-7-methyl-thioxanthon-10,10-dioxyd

0,99 g 3-Carboxy-7-methylthioxanthon-l 0,10-dioxyd wurden mit 10 ml Thionylchlorid, welches 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, 2 Stunden lang getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Säurechloridrückstand zu 30 ml 15%iger Ammoniaklösung unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Amid abfiltriert, mit

Wasser gewaschen und bei 100°C getrocknet, Schmelzpunkt 305°C (Zers.).

B, Herstellung von 3"Cy(mo-7°methyltliiox(intlion=10,10* s -dioxyd

0,79 g des Amids aus Stufe A wurden zu einem Gemisch aus 100 ml Dimethylformamid und 2,0 ml Thionylchlorid bei — 10°C zugegeben und 2 Stunden bei — 10°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen, das ausgefallene Pro-io dukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Dimethylform-' amid umkristallisiert und bei 155°C/15 mm Hg getrocknet, Schmelzpunkt 290°C (Zers.).

C. Herstellung von 7-Methyl-3-(5-tetrazolyl)thioxanthon-is -10,10-dioxyd

0,36 g 3-Cyano-7-methylthioxanthon-10,10-dioxyd, 0,091 g Natriumazid, 0,081 g Ammoniumchlorid und 5,0 ml Dimethylformamid wurden zusammen 7 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, auf Eis und Salzsäure gegossen, das aus-20 gefallene Tetrazol abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, Schmelzpunkt 267°C (Zers.).

v

2 Blätter Zeichnungen

Claims (10)

1. 616423

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel I

   ,3

   Z1 in der 1-, 2-, 3- oder 4-Stellung eine 5-Tetrazolyl-, 5-(l-Alkyl)-tetrazolyl- oder 5-(2-Alkyl)-tetrazolylgruppe, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und jeweils gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe oder einer alkalischen oder sauren Gruppe substituiert sein können;

   Z- Wasserstoff oder in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung eine der Gruppe Z1 entsprechende Gruppe oder eine Carboxyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkylthio-, Amino-, Acyl-amino-, Nitro- oder Cyanogruppe, Halogen oder eine Carbon-säureacylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei jeweils der Alkylanteil der Acyl-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acylamino-, Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; und

   Z3 eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Methylengruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Symbole Z1 und Z2 eine 5-Tetrazolyl- oder 5-(l-Alkyl)-tetrazolyl-gruppe bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

   worin

   Y7 die gleiche Bedeutung wie Z1 hat oder einer Gruppe der Formel III

   N

   'l 13

   r fr schliessend in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II aus-

   5 geht, worin Y7 der Gruppe -C=N entspricht.
3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure, vorzugsweise dem Am-

   (I), moniumsalz, umsetzt.

   io 4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem polaren aproti-schen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd- oder Dimethylformamid, durchführt.
4. 5. Verfahren nach Patentanspruch 3 oder 4, dadurch ge-15 kennzeichnet, dass man die Reaktionspartner miteinander erhitzt.
5. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin Z1 und/oder Z2 eine 5-TetrazoIylgruppe bedeutet, nach

   20 den Methoden der Alkylierung in die entsprechende 5-(l-Al-kyl)-tetrazolyI- oder 5-(2-Alkyl)-tetrazolylverbindung' überführt, wobei die Alkylgruppen die im Patentanspruch 1 unter Z1 angegebene Bedeutung haben.
6. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin

   Z1 eine 5-Tetrazolylgruppe oder ein Salz davon in 3-Stel-lung;

   Z2 Wasserstoff, Chlor oder Brom oder eine Carboxyl-oder Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-30 Stoffatomen in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung; und

   Z3 eine Bindung, Sauerstoff oder eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeuten, herstellt.
7. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-35 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin

   Z1 eine 5-Tetrazolylgruppe in 3-Stellung;

   Z2 Wasserstoff oder Methyl in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung; und

   Z3 Sauerstoff oder Carbonyl (II), 40 bedeuten, herstellt.
8. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(5-Tetrazolyl)-thioxanthon-10,10-dioxyd oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon herstellt.
9. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-45 zeichnet, dass man ein 3-(l-Alkyl-tetrazol-5-yl)-thioxanthon-

   -10,10-dioxyd, dessen Alkylsubstituent gegebenenfalls durch eine saure oder basische Gruppe substituiert ist, herstellt.
10. 11. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 auf eine Verbindung der Formel II, worin Y8 Wasserstoff,

    50 Z3 eine Carbonylgruppe und Y7 eine Cyanogruppe in 3-Stel-lung bedeutet, die man erhält, indem man eine entsprechende (III), Verbindung, worin Y7 eine Carboxylgruppe bedeutet, ami-diert und die erhaltene Carbamoylverbindung dehydratisiert.

    worin R3 und R4 zusammen eine Bindung bilden; R3 Wasser- 55 Stoff oder eine Alkylgruppe und R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NH-NH2 oder eine Aminogruppe bedeuten; oder worin R3 eine Hydroxylgruppe und R4 eine Aminogruppe; oder worin R3 eine Alkylgruppe und R4 ein Halo- 60 gen bedeuten,

    entspricht; und

    Y8 die gleiche Bedeutung wie Z2 hat oder einer Gruppe der Formel III

    entspricht, mit der Massgabe, dass mindestens eines der Sym- 65 bole Y7 und Y8 eine Gruppe der Formel III darstellt, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls an-