DE60036826T2

DE60036826T2 - Verwendung von et743 in kombinationstherapie mit dexamethason zur behandlung von krebs

Info

Publication number: DE60036826T2
Application number: DE60036826T
Authority: DE
Inventors: Esteban Cvitkovic; George Daniel Boston Demetri; Cecilia Colmenar Viejo Guzman; Jose Colmenar Viejo Jimeno; Luis Colmenar Viejo Lopez Lázaro; Jean-Louis Misset; Chris Twelves; Daniel D. Tucson Von Hoff
Original assignee: Pharmamar SA
Current assignee: Pharmamar SA
Priority date: 1999-05-13
Filing date: 2000-05-15
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2020-05-16
Also published as: MXPA01011562A; CY2008007I1; US8119638B2; AU2005200180B2; CN100477993C; CN1360503A; IL146434A0; ES2272279T3; CY1112753T1; SK287580B6; SK16442001A3; DE60036826D1; DK1716853T3; DE122008000013I1; EP1716853B9; HUP0201187A3; BG65680B1; EP1176964B1; NO2008005I1; SI1716853T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Krebserkrankungen mit ET-743 und Dexamethason.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Krebs umfaßt eine Gruppe von Malignomen, die in zwei Kategorien unterteilt werden können, Karzinom, umfassend eine Mehrzahl der in den Kliniken beobachteten Fälle, und andere, weniger häufige Krebserkrankungen, welche Leukämie, Lymphom, Tumore des zentralen Nervensystems und Sarkom einschließen. Karzinome haben ihren Ursprung in Epithelgeweben, während Sarkome sich aus Bindegeweben und denjenigen Strukturen entwickeln, die ihren Ursprung in Mesodermgeweben hatten. Sarkome können zum Beispiel Muskel oder Knochen befallen und in den Knochen, der Blase, den Nieren, der Leber, Lunge, Ohrspeicheldrüse oder MHz vorkommen.
Krebs ist invasiv und neigt dazu, an neue Stellen zu metastasieren. Er breitet sich direkt in umgebende Gewebe aus und kann auch durch das Lymph- und Kreislaufsystem verbreitet werden. Viele Behandlungen sind für Krebs verfügbar, die operativen Eingriff und Bestrahlung für die lokalisierte Krankheit sowie Arzneimittel einschließen. Jedoch ist die Wirksamkeit verfügbarer Behandlungen bei vielen Krebstypen begrenzt und neue, verbesserte Formen von Behandlung werden benötigt, die klinischen Nutzen zeigen. Dies gilt besonders für diejenigen Patienten, die sich mit fortgeschrittener und/oder metastatischer Krankheit vorstellen. Es gilt auch für Patienten, die mit fortschreitender Krankheit einen Rückfall bekommen, nachdem sie vorher mit eingeführten Therapien behandelt worden waren, für welche weitere Behandlung mit der gleichen Therapie meistens inaktiv ist, zurückzuführen auf die Aneignung von Resistenz oder auf Begrenzungen in der Verabreichung der Therapien, zurückzuführen auf die damit verbundenen Toxizitäten.
Chemotherapie spielt eine bedeutsame Rolle in der Krebsbehandlung, da sie zur Behandlung fortgeschrittener Krebserkrankungen mit Fernmetastase erforderlich ist und oftmals zur Tumorverringerung vor operativem Eingriff hilfreich ist, und viele Antikrebsarzneimittel sind entwickelt worden, die auf verschiedenen Wirkungsweisen basieren.
Die Ecteinascidine sind marine Alkaloide und einige von ihnen besitzen starke in-vitro-Antitumoraktivität. Über verschiedene Ecteinascidine ist früher in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur berichtet worden.
Zum Beispiel beschreibt die US-Patentschrift 5089273 neue Stoffzusammensetzungen, extrahiert aus dem tropischen marinen Wirbellosen, Ecteinascidia turbinata, und bezeichnet sie als Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770. Diese Verbindungen sind als antibakterielle und/oder Antitumormittel bei Säugern verwendbar.
Die US-Patentschrift 5256663 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Material, extrahiert aus dem tropischen marinen Wirbellosen, Ecteinascidia turbinata, und die sie als Ecteinascidine bezeichnet, und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen als antibakterielle, antivirale und/oder Antitumormittel bei Saugern.
Die US-Patentschrift 5478932 beschreibt Ecteinascidine, isoliert aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata, welche in-vivo-Schutz gegen P388 Lymphom, B16 Melanom, M5076 Eierstocksarkom, Lewis-Lungenkarzinom und die Xenotransplantate von LX-1 menschlichem Lungen- und MX-1 menschlichem Mammakarzinom bereitstellen.
Die US-Patentschrift 5654426 beschreibt verschiedene Ecteinascidine, isoliert aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata, welche in-vivo-Schutz gegen P388 Lymphom, B16 Melanom, M5076 Eierstocksarkom, Lewis-Lungenkarzinom und die Xenotransplantate von LX-1 menschlichem Lungen- und MX-1 menschlichem Mammakarzinom bereitstellen.
Die US-Patentschrift 5721362 beschreibt ein synthetisches Verfahren für die Erzeugung von Ecteinascidin-Verbindungen und verwandten Strukturen.
Weiterer Hintergrund ist veranschaulichend zu finden bei: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, S. 9202–9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, „Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources" („Bioaktive Verbindungen aus aquatischen und terrestrischen Ausgangsstoffen"), Bd. 53, S. 771–792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem., 1990, „Biologically active natural products" ("Biologisch active natürliche Produkte"), Bd. 62, S. 1277–1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, "Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B und 770: Potent Antitumour Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata" ("Ecteinascidine 729, 743, 745, 759A, 759B und 770: Wirksame Antitumormittel aus dem karibischen Manteltierchen Ecteinascidia turbinata"), Bd. 55, S. 4512–4515; Wright et al., J. Org. Chem., 1990, "Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata" ("Antitumor-Tetrahydroisochinolin-Alkaloide aus dem koloniebildenden Ascidian Ecteinascidia turbinata", Bd. 55, S. 4508–4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, "Additional antitumour ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Crystal structures and activities in vivo" ("Weitere Antitumor-Ecteinascidine aus einem karibischen Manteltierchen: Kristallstrukturen und Aktivitäten in vivo"), Bd. 89, 11456–11460; Science 1994, "Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs" ("Chemische Prospektoren durchsuchen die Meere nach vielversprechenden Arzneimitteln"), Bd. 266, S. 1324; Koenig, K.E., "Asymmetric Synthesis" ("Asymmetrische Synthese"), Hrsg. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, Bd. 5, 1985, S. 71; Barton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1982, "Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases" ("Synthese und Eigenschaften einer Reihe von sterisch gehinderten Guanidinbasen"), S. 2085; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1982, "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B" ("Stereokontrollierte Totalsynthese von (+)-Saframycin B"), Bd. 104, S. 4957; Fukuyama et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, "Total Synthesis of (+)-Saframycin A" ("Stereokontrollierte Totalsynthese von (+)-Saframycin A"), Bd. 112, S. 3712; Saito et al., J. Org. Chem., 1989, "Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A" ("Synthese von Saframycinen. Herstellung einer tricyclischen Schlüsselzwischenverbindung für Saframycin A"), Bd. 54, 5391; Still et al., J. Org. Chem., 1978, "Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution" ("Schnelle chromatographische Technik für präparative Trennungen mit mäßiger Auflösung"), Bd. 43, S. 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, Bd. 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam., Bd. 10, S. 793–817 (1993); Shamma et al., "Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids" ("Zuordnungen von Kohlenstoff-13-NMR-Verschiebungen von Aminen and Alkaloiden"), S. 206 (1979); Lown et al., Biochemistry, 21, 419–428 (1982); Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions, 52, 361–375 (1985); Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem., 17, 65–143 (1986); Rinehart et al., "Topics in Pharmaceutical Sciences 1989" ("Themen in den pharmazeutischen Wissenschaften"), S. 613–626, D.D. Breimer, D.J.A. Cromwelin, K.K. Midha, Hrsg., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, The Netherlands (1989); Rinehart et al., "Biological Mass Spectrometry" ("Biologische Massenspektrometrie"), 233–258, Hrsg. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990); Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam., Bd. 10, S. 793–817 (1993); Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc., 111: 2721–2722 (1989); Lichter et al., „Food and Drugs from the Sea Proceedings" ("Nahrung und Arzneimittel aus dem Meer" Proceedings) (1972), Marine Technology Society, Washington, DC 1973, 117–127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer, 1996, 73: 875–883; und Pommier et al., Biochemistry, 1996, 35: 13303–13309.
Insbesondere wurde gefunden, daß Ecteinascidin 743 auch vielversprechende Wirkung zeigt, wenn es in Tiermodellen getestet wird, wie zum Beispiel, wenn es gegen Xenotransplantate von Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Melanom und Eierstockkrebs bewertet wird.
Eine Arbeit über die in-vitro-Antitumoraktivität des neuen marinen Mittels Ecteinascidin-743 (ET-743, NSC-648766) gegen menschliche Tumore, explantiert aus Patienten, Annals of Oncology, 9: 981–987, 1998, ist typisch für die in-vivo-Berichte. Die Autoren schlußfolgern aus ihren Daten, daß kontinuierliche oder verlängerte Einwirkung die Aktivität erhöhen kann. In der gleichen Ausgabe dieser Zeitschrift führt auf den Seiten 989–993 eine Arbeit über die in-vitro-Zeitplan-Abhängigkeit der Myelotoxizität und Cytotoxizität von Ecteinascidin 743 (ET-743) zu der Schlußfolgerung, daß längere Einwirkung den besten Zeitplan der Verabreichung darstellen konnte.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Wir haben eine Zusammensetzung, mit Hilfe von ET-743 und Dexamethason, für die Behandlung von Krebspatienten entwickelt, was zu klinischer Besserung führt.
AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
So beschreibt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung zum Behandeln eines Saugers, vornehmlich eines Menschen, befallen von Krebs, welche eine therapeutisch wirksame Menge von ET-743 und Dexamethason umfaßt.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch pharmazeutische Zubereitungen, welche ET-743 als Wirkstoff enthalten, ebenso wie die Verfahren für ihre Zubereitung.
Zu Beispielen pharmazeutischer Zusammensetzungen gehören flüssige (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit geeigneter Zusammensetzung für intravenöse Verabreichung, und sie können die reine Verbindung oder in Kombination mit einem Träger oder anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen enthalten.
Die Verabreichung der Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geschieht durch intravenöse Infusion. Wir bevorzugen die Infusionszeiten von 72 Stunden, am meisten bevorzugt sind 2 bis 24 Stunden, wobei entweder etwa 3 oder etwa 24 Stunden am meisten bevorzugt werden. Kurze Infusionszeiten, welche erlauben, daß die Behandlung ohne eine Übernachtung im Krankenhaus ausgeführt wird, sind besonders wünschenswert. Jedoch kann die Infusion um 24 Stunden herum oder sogar, wenn erforderlich, länger sein. Die Infusion kann mit geeigneten Intervallen von sagen wir 1 bis 6 Wochen ausgeführt werden. Weitere Anleitung wird später in diesem Text gegeben.
Die korrekte Dosierung der Verbindung variiert entsprechend der speziellen Formulierung, der Art der Applikation und dem speziellen Situs, Wirt und Tumor, der behandelt wird. Andere Faktoren wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Geschwindigkeit der Exkretion, Zustand des Wirts, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung sollen in Betracht gezogen werden. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch innerhalb der maximal tolerierten Dosis ausgeführt werden.
Die Verbindung ET-743 und Zusammensetzungen dieser Erfindung werden mit Dexamethason verwendet, um eine Kombinationstherapie bereitzustellen. Dexamethason kann einen Teil der gleichen Zusammensetzung bilden oder kann als gesonderte Zusammensetzung zur Verabreichung zu der gleichen Zeit oder einer verschiedenen Zeit bereitgestellt werden.
Patientenreaktionen sind in klinischen Versuchen mit ET-743 beobachtet worden, die die Verwendbarkeit der Behandlung demonstrieren.
Klinische Studien der Phase I und pharmakokinetische Analyse demonstrieren, daß ET-743 ein positives therapeutisches Fenster mit überschaubarer Toxizität in dem Bereich der Dosierung darstellt, der für klinische Wirksamkeit bei der Behandlung von Krebspatienten erforderlich ist.
ET-743 muss durch intravenöse Infusion über eine Zeitspanne von 72 Stunden oder weniger mit dem empfohlenen Dosisniveau (RD) in Kombination mit dem anderen therapeutischen Mittel Dexamethason verabreicht werden.
ET-743 wird geliefert und gelagert als steriles lyophilisiertes Produkt, bestehend aus ET-743 und Arzneimittelträger in einer Formulierung, adäquat für therapeutische Verwendung, insbesondere einer Formulierung, enthaltend Mannitol und ein Phosphatsalz, gepuffert zu einem adäquaten pH.
Eine bevorzugte Formulierung, welche verbesserte Stabilität bei höherer Lagerungstemperatur zeigt, ist eine, erhalten aus 1000 ml 0,9%igem Natriumchlorid oder anderem geeigneten Infusionsvehikel, 250 μg ET-743 mit 250 mg Mannitol, 34 mg Monokaliumphosphat und Phosphorsäure, um einen pH zwischen 4,00 und 6,00 einzustellen, wobei 4,80 der bevorzugte pH ist. Das Produkt wird lyophilisiert und in der Kälte, zwischen +4°C und –20°C, und bis zum Gebrauch vor Licht geschützt aufbewahrt.
Die Zubereitung der rekonstituierten Lösung wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, indem destilliertes Wasser in der Menge von 5 ml für jede 250 μg ET-743 hinzugefügt wird und für eine kurze Zeit geschüttelt wird, um die Feststoffe zu lösen.
Die Zubereitung der Infusionslösung wird ebenfalls unter aseptischen Bedingungen durchgeführt, indem das Volumen der rekonstituierten Lösung entsprechend der für jeden Patienten berechneten Dosierung entnommen wird und langsam das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel oder eine -flasche, enthaltend zwischen 100 und 1000 ml 0,9%ige Natriumchloridlösung, eingespritzt wird, wonach das Ganze durch langsames manuelles Schütteln homogenisiert wird. Die ET-743-Infusionslösung sollte intravenös so bald wie möglich innerhalb von 48 Stunden nach der Zubereitung verabreicht werden. PVC- und Polyethylen-Infusionssysteme ebenso wie Klarglas sind bevorzugte Behälter- und Rohrleitungsmaterialien.
Die Verabreichung wird in Zyklen durchgeführt, in der bevorzugten Applikationsmethode wird eine intravenöse Infusion von ET-743 den Patienten in der ersten Woche von jedem Zyklus gegeben, den Patienten wird erlaubt, sich für den Rest des Zyklus zu erholen. Die bevorzugte Dauer jedes Zyklus beträgt entweder 3 oder 4 Wochen; mehrfache Zyklen können wie benötigt gegeben werden. Das Arzneimittel kann ebenfalls an jedem der ersten Tage jedes Zyklus verabreicht werden. Dosisverzögerungen und/oder Dosisverringerungen und Zeitplananpassungen werden wie benötigt, abhängig von der individuellen Toleranz des Patienten für die Behandlungen, durchgeführt, insbesondere werden Dosisverringerungen für Patienten mit höheren als normalen Serumspiegeln von Lebertransaminasen oder alkalischer Phosphatase oder Bilirubin empfohlen.
Die empfohlene Dosis (RD) ist die höchste Dosis, welche sicher an einen Patienten verabreicht werden kann, die tolerierbare, überschaubare und reversible Toxizität entsprechend den Common Toxicity Criteria (Allgemeine Toxizitätskriterien), aufgestellt vom National Cancer Institute (USA), erzeugt, wobei nicht mehr als 2 von 6 Patienten irgendwelche Dosis-begrenzenden Toxizitäten (DLT) zeigen. Richtlinien für Krebstherapie verlangen häufig die Verabreichung von chemotherapeutischen Mitteln mit der höchsten sicheren Dosis, bei welcher die Toxizität überschaubar ist, um maximale Wirksamkeit zu erreichen (DeVita, V.T. Jr., Hellman, S. und Rosenberg, S.A., Cancer: Principles and Practice of Oncology (Krebs: Prinzipien und Praxis der Onkologie), 3. Aufl., 1989, Lipincott, Philadelphia).
Es wurde in klinischen Untersuchungen bestimmt, daß DLTs für ET-743 unter Verwendung dieser Behandlungsmethode Myelosuppression und Unwohlsein sind. Diese Untersuchungen setzten ein empfohlenes Dosisniveau von 1500 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche für 24-h-Infusionen oder 1650 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche für 3-h-Infusionen fest. Dosen von 1800 Mikrogramm pro m² oder darüber führten zu einer zu großen Fraktion von Patienten, die DLT zeigen, und so wurde festgestellt, daß sie zu toxisch für sichere Verabreichung sind.
Dagegen wurde ein Fall von Brustkrebsreaktion, berichtet im Juni 98, mit einem Dosierungsniveau von 1800 Mikrogramm/m² beobachtet, einem Niveau, betrachtet als unsicher bei jeder Infusionsgeschwindigkeit, weil 2 von 4 Patienten schwere Dosis-begrenzende toxische Reaktionen zeigten. Ein anderer früher berichteter Fall beinhaltete eine Reaktion bei einem Melanom-Patienten nach einer 1-h-Infusion, welche Methode nicht das Erreichen des empfohlenen Dosisniveaus ohne Dosis-begrenzende Thrombozytopenie und Müdigkeit erlaubt.
ET-743 kann mit einem Dosierungsniveau bei oder unter der empfohlenen Dosis (RD) sicher verabreicht werden.
Insbesondere wird intravenöse Infusion geeigneterweise über 24 h mit einem Dosierungsniveau zwischen 500 und 1500 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche, vorzugsweise zwischen 1000 und 1500 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche, durchgeführt, wobei das letztere, wie in klinischen Versuchen bestimmt, die RD für diesen Zeitplan ist.
Insbesondere wird intravenöse Infusion geeigneterweise über 3 h mit einem Dosisniveau zwischen 500 und 1650 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche, vorzugsweise zwischen 1000 und 1650 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche, durchgeführt, wobei das letztere, wie in klinischen Versuchen bestimmt, die RD für diesen Zeitplan ist.
Andere Behandlungsformen beinhalten eine intravenöse Infusion über 72 Stunden mit der RD für diesen Zeitplan von 1050 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche.
Eine alternative Verfahrensweise ist eine intravenöse Infusion über 5 aufeinander folgende Tage, 24 h täglich, mit der RD für diesen Zeitplan von 1625 Mikrogramm pro m² Körperoberfläche.
ET-743 wird in Kombination mit dem anderen therapeutischen Mittel Dexamethason verwendet; die Dosierungen beider Mittel müssen angepaßt werden.
Früher waren die einzigen biologischen Reaktionen, die für die Verabreichung von ET-743 berichtet wurden, beim Tier oder bei in-vitro-Modellen beobachtet worden, von denen bekannt ist, hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit zur Vorhersage von Reaktionen bei menschlichen Patienten notorisch ungenau zu sein, oder bei menschlichen Patienten in experimentellen Einstellungen, wo eine wirksame, sichere Behandlungsmethode nicht verfügbar war (entweder die verwendete Dosierung war eine toxische Dosis, signifikant erhöht über die empfohlene Dosis oder der Verabreichungszeitplan war nicht geeignet).
In klinischen Versuchen bei denen die Methode dieser Erfindung benutzt wurde, wurden geeignete Plasmaspiegel bei Patienten mit der RD erreicht, und, am wichtigsten, objektiv meßbare Reaktionen demonstrierten den Beweis von klinischem Nutzen für Patienten.
Die Definitionen für Patientenreaktionen werden von den WHO Common Toxicity Criteria (Allgemeine Toxizitätskriterien der WHO) übernommen und die Reaktionen nach standardmäßiger medizinischer Praxis auf dem Gebiet bestimmt.
Objektive Reaktionen wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastatischen Krebserkrankungen erhalten, die refraktär gegen frühere Behandlungen waren, zu welchen Weichteil-, Knochen- und gastrointestinales Stromasarkom, Brustkrebs und Melanom gehörten. Der Nachweis von Aktivität unter Verwendung einer Vielzahl von suboptimalen Zeitplänen, welcher bei fortgeschrittenem Augenmelanom und Mesotheliom ebenfalls beobachtet worden ist, und eine positive klinische Markerreaktion bei Eierstockkrebs lassen den Schluß ziehen, daß die Methode dieser Erfindung bei der Behandlung dieser Krankheiten ebenfalls brauchbar sein wird.
Insbesondere hat Behandlung gemäß der Erfindung Reaktionen bei Krebspatienten mit fortgeschrittener und/oder metastatischer Krankheit gezeigt, welche fortschreitende Krankheit zeigten, nachdem sie vorher mit eingeführten Therapien behandelt worden waren.
Eine bevorzugte Verwendung dieser Erfindung beinhaltet deswegen das Identifizieren von Krebspatienten, die auf Krebs behandelt worden sind, insbesondere Patienten, die Chemotherapie erhalten haben, und ihre Behandlung mit ET-743 und Dexamethason.
Insbesondere hat Behandlung gemäß der Erfindung auch Reaktionen bei Patienten mit Sarkomen einschließlich Weichteil-, Knochen- und gastrointestinalem Stromasarkom gezeigt. Insbesondere hat Behandlung gemäß der Erfindung Reaktionen bei Patienten mit Weichteilsarkomen gezeigt. Insbesondere hat Behandlung gemäß der Erfindung Reaktionen bei Patienten mit Knochensarkomen gezeigt. Insbesondere hat Behandlung gemäß der Erfindung Reaktionen bei Patienten mit gastrointestinalen Stromasarkomen gezeigt. Insbesondere hat Behandlung gemäß der Erfindung bei Patienten mit Brustkrebserkrankungen gezeigt.
Die Tabelle, 1, zeigt Reaktionen, beobachtet mit dieser Verwendung.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche klinische Versuche bei Menschen betreffen; sie sind alle Bezugsbeispiele (ET-743).
BEISPIEL 1
Die Daten wurden aus Versuchen mit 24 h kontinuierlicher iv-Infusion von ET-743 alle 3 oder 4 Wochen mit 1500 μg/m² analysiert.
Die Pharmakokinetik von ET-743 wird bei allen Patienten während des ersten Therapiezyklus zur Bewertung der Variabilität unter den Patienten und möglicher Wechselbeziehungen mit klinischer Aktivität oder Toxizität überwacht.
Patientenpopulation:

16 Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem Weichteilsarkom (STS)
12 Patienten mit Weichteilsarkom ohne vorherige Chemotherapiebehandlungen
8 Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem gastrointestinalen Stromatumor (GIST).

Beobachtete Sicherheit/Toxizitäten:
Die Verträglichkeit der Behandlung war sehr gut.
Der Brechreiz wurde im wesentlichen durch Verwendung von Dexamethason als prophylaktischem Antiemetikum beseitigt.
Myelosuppression
Vorübergehende/asymptomatische Transaminitis
Müdigkeit
Die Daten zeigten keine signifikanten Unterschiede zu Daten der frühen Phase I.
Wirksamkeit

– 6 von 10 auswertbaren STS-Patienten ohne irgendeine vorherige Chemotherapiebehandlung haben stabile Krankheit oder kleinere Reaktionen nach 2 Therapiezyklen gezeigt,
– 4 von 12 auswertbaren STS-Patienten mit vorheriger Chemotherapiebehandlung haben stabile Krankheit oder kleinere Reaktionen nach 2 Therapiezyklen gezeigt,
– vorläufiger Beweis von Aktivität wurde bei Liposarkom, Leiomyosarkom und Synovialissarkom beobachtet.

BEISPIEL 2
Die Daten wurden von einem Versuch mit 24 h kontinuierlicher iv-Infusion von ET-743 alle 3 Wochen an 20 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem metastatischen Brustkrebs mit einem Dosisniveau von 1500 μg/m² analysiert.
Charakteristische Eigenschaften der Patientenpopulation:

20 Frauen, die alle meßbare Krankheit und Fortschreiten bei Eintritt in die Studie zeigten
Alter 33 bis 64 Jahre (Median 50 Jahre)
Leistungsstatus 0–1 (ECOG-Kriterien)
minimale Anzahl beteiligter Organe: 2 (Bereich 1–6)

Krankheitsstellen:

Haut	12 (60%)
Leber	10 (50%)
Knochen	9 (45%)
Lymphknoten	6 (30%)
Lungenfell	6 (30%)
Minimale Anzahl vorheriger Chemotherapiebehandlungen		2 (1–6)
Patienten, vorher behandelt mit Anthracyclinen		20
Patienten, vorher behandelt mit Taxanen		16
Patienten, resistent gegenüber Anthracyclinen und Taxanen		5
Patienten, resistent gegenüber nur Taxanen		2
Patienten, resistent gegenüber nur Anthracyclinen		3

Sicherheit/Toxizitäten:

Gesamtanzahl von verabreichten Zyklen	56
minimale Anzahl von Zyklen pro Patient	2 (Bereich 1–8)

Anzahl der Toxizitäten von Grad 3 oder 4, berichtet pro Zyklus:

Neutropenie	25 (50%)
Thrombozytopenie	4 (2%)
Reversible Transaminitis	34 (60%)
Asthenie (Grad 2/3)	13 (23%)

Die Werte zeigten keine bedeutenden Unterschiede zu Daten der frühen Phase I.
Wirksamkeit
Bei 16 auswertbaren Patienten wurden zwei teilweise Reaktionen (Beteiligung von Lungenfell und Thoraxhaut), die 3,5 und über 2 Monate dauerten, an Patienten ohne primäre Resistenz gegenüber einem Vorbehandlungsarzneimittel beobachtet. Sechs Patienten erreichten Krankheitsstabilisierung (über 2, 3, 3, über 3, 4,5 und über 6 Monate) einschließlich 2 mit anhaltender Abnahme in CA 15-3, einem Marker für diese Krankheit.
BEISPIEL 3
Die Daten wurden von einem Versuch mit 24 h kontinuierlicher iv-Infusion von ET-743 alle 3 Wochen an 20 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem Weichteilsarkom analysiert, wobei alle außer zwei Patienten mit einem Dosisniveau von 1500 μg/m² behandelt wurden.
Charakteristische Eigenschaften der Patientenpopulation:

39 Patienten/22 weibliche
35 Weichteilsarkom (STS)
3 Osteosarkom (OS)
1 Ewing-Sarkom (ES)

22 Patienten hatten bei Eintritt in die Studie eine fortgeschrittene Krankheit, mit 56% des Krankheitsfortschritts unter dem vorherigen Regime.

Alter 16 bis 71 Jahre (Median 45 Jahre)
Leistungsstatus 0 (0–2) (ECOG-Kriterien)
Minimale Anzahl von vorherigen Chemotherapiebehandlungen 2 (1–7)

Die meisten Patienten hatten als vorherige Chemotherapiebehandlungen Anthracycline und Alkylantien erhalten. Sicherheit/Toxizitäten:

Gesamtanzahl von verabreichten Zyklen 137

minimale Anzahl von Zyklen pro Patient 2 (Bereich 1–12)

Anzahl von Toxizitäten von Grad 3 oder 4, berichtet pro Zyklus:

Neutropenie 34%, mit 6,5% fieberhafter

Thrombozytopenie 5%

Akute reversible Transaminitis 44%

Asthenie (Grad 2/3) 13 (23%)
Die Daten zeigten keine signifikanten Unterschiede zu Daten der frühen Phase I.
Wirksamkeit
Von 34 auswertbaren Patienten,
wurden 4 teilweise Reaktionen (11,7%) beobachtet, zwei von diesen wurden nach chirurgischer Behandlung vollständige Reaktion,
wurden 3 kleinere Reaktionen beobachtet, eine von diesen wurde nach chirurgischer Behandlung vollständige Reaktion, 11 Krankheitsstabilisierungen, wobei die meisten von diesen 3 Monate oder mehr andauerten.
Reaktionen wurden bei verschiedenen histologischen Typen, einschließlich 2 von 3 Osteosarkomen, an allen Krankheitsstellen, einschließlich Eingeweidemetastasen, bei fortgeschrittene und nicht-fortgeschrittene Krankheit und bei Anthracyclin-refraktären und nicht refraktären Tumoren beobachtet.

Claims

Verwendung von ET743 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines menschlichen Patienten, betroffen von Krebs, durch Kombinationstherapie, beinhaltend Verabreichung von ET743 und Dexamethason, führend zu klinischer Besserung.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei Dexamethason einen Teil des Medikaments bildet.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei Dexamethason als gesondertes Medikament verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das gesonderte Medikament zur gleichen Zeit wie das Medikament verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei das gesonderte Medikament zu einer anderen Zeit als das Medikament verabreicht wird.
Verwendung von ET743 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines menschlichen Patienten, betroffen von Krebs, durch Kombinationstherapie, beinhaltend Verabreichung von ET743 und Dexamethason.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Patient fortgeschrittenen und/oder metastatischen, früher behandelten Krebs hat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Patient Krebs, resistent oder refraktär gegenüber anderen Behandlungen, hat.
Verwendung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Patient ein Sarkom hat.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Patient ein Weichteilsarkom hat.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Patient ein Knochensarkom hat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Patient Brustkrebs hat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Patient Eierstockkrebs hat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Patient ein Melanom hat.