CZ301482B6 - Prostredky a použití ET743 k lécbe rakoviny - Google Patents
Prostredky a použití ET743 k lécbe rakoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301482B6 CZ301482B6 CZ20014081A CZ20014081A CZ301482B6 CZ 301482 B6 CZ301482 B6 CZ 301482B6 CZ 20014081 A CZ20014081 A CZ 20014081A CZ 20014081 A CZ20014081 A CZ 20014081A CZ 301482 B6 CZ301482 B6 CZ 301482B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cancer
- use according
- intravenous infusion
- dosed
- surface area
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Použití Ekteinascidinu 743 (ET743) pri príprave léku pro lécbu rakoviny u cloveka, pricemž je tato úcinná látka dávkována nitrožilne infuzí v dávkách 500 až 1650 .mi.g/m.sup.2.n. povrchu tela, s dobou infuze 2 až 24 hodin za klinického zlepšení. ET743 muže být podáván v kombinaci s dexamethazonem.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká léčby rakovin.
Dosavadní stav techniky
Rakovina zahrnuje skupinu maligních neoplasmat, jež mohou být rozdělena do dvou kategorii, karcinomů, zahrnujících většinu klinicky pozorovaných případů, a ostatních, méně častých, rakovin, jež zahrnují leukémie, lymfomy, nádory centrálního nervového systému a sarkomy. Karcinomy mají svůj původ v epitelových tkáních, zatímco sarkomy se vyvíjejí z vazivových tkání a is ze struktur, jež mají původ v mesodermových tkáních. Sarkomy mohou zasáhnout například sval nebo kost, a vyskytují se v kostech, močovém měchýři, ledvinách, plicích, parotidě nebo slezině.
Rakovina je invazivní a má tendenci metastazovat na nová místa. Šiří se přímo do obklopujících tkání a může být roznášena rovněž přes lymfatický oběžný systém. Na rakovinu jsou dostupné mnohé léčby, včetně chirurgie a ozařování u lokalizovaného onemocnění, a léků. Účinnost dostupných způsobů léčby je však u mnoha typů rakoviny omezená, a jsou potřebné nové, lepší formy léčby vykazující klinickou prospěšnost. To platí obzvláště pro pacienty představující se s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním. Platí to rovněž u pacientů upadajících do progresivní nemoci poté, co byli předtím léčeni etablovanými terapiemi a pro něž další léčba stejnou terapií je většinou neúčinná, protože získali rezistenci, nebo pro omezení v podáváni terapií vzhledem k souvisejícím toxicitám.
Chemoterapie hraje v léčbě rakoviny významnou roli, protože je zapotřebí k léčbě pokročilé rakoviny s odlehlými metastázami a často pomáhá redukci nádoru před chirurgií. Na základě různých typů působení bylo vyvinuto mnoho protirakovinných léků.
Ekteinascidiny jsou mořské alkaloidy a některé z nich mají silnou in vitro antinádorovou aktivitu. V patentové a vědecké literatuře byly již dříve zmiňovány některé ekteinascidiny.
Například: patent US 5 089 273 popisuje nové prostředky z hmoty extrahované z tropického bezobratlovce, Ecteinoscidia turbinata, a označované zde jako ekteinascidiny 729, 743, 745, 759A, 759B a 770. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antibakteriální a antinádorová činidla u savců.
US patent US 5 256 663 popisuje farmaceutické prostředky z hmoty extrahované z tropického bezobratlovce, Ecteinoscidia turbinata, a označované zde jako ekteinascidiny, a použití takovýchto prostředků jako antibakteríálnich, antivirových a antinadorových Činidel u savců.
US patent US 5 478 932 popisuje ekteinascidiny isolované z karibské sumky Ecteinoscidia turbinata, jež poskytují in vivo ochranu proti xenoroubům P388 lymfomu, B16 melanomu, M5076 ovariálního sarkomu, Lewisova plicního karcinomu, LX-l lidského plicního karcinomu a MX-1 lidského mamámího karcinomu,
US patent US 5 654 426 popisuje ekteinascidiny isolované z karibské sumky Ecteinoscidia turbinata, jež poskytují in vivo ochranu proti xenoroubům P388 lymfomu, B16 melanomu, M5076 ovariámího sarkomu, Lewisova plicního karcinomu, LX-I lidského plicního karcinomu a MX-1 lidského mamárního karcinomu.
US patent US 5 478 932 popisuje syntetický postup k přípravě ekteinascidi nových sloučenin a podobných struktur. Další podklady se ilustračně najdou v: Corey E. J., J. Am. Chem. Soc. 1996,
118, str. 9202-9203; Rinehart et al., Journal of National Products, 1990, „Bioactive Compounds
-1CZ 301482 B6 from Aquatic and Terrestnal Sources“, sv. 53, str. 771-792; Rinehart et ak, Pure and Appl. Chem., 1990, „Biologically active natural products“, sv. 62, str. 1277-1280; Rinehart et al., J. Org. Chem., 1990, „Ecteinascidíns 729, 743, 745, 759A, 759B and 770: Potent Antitumour Agents from the Canbbean Tunicate Ecteinascidia turbinatcť, sv. 55, str. 4512-4515; Wright et ak, 3. Org, Chem., 1990, „Antitumour Tetrahydroisoquinoline Alakaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinaía, sv. 55, str. 4508-4512; Sakai et ak, Proč. Nati. Acad. Sci, USA 1992, „Additional antitumour ecteinascidíns from a Caribbean Tunicate: Crystal structures and activities in vivo, sv. 89,11456-11460; Science 1994, „Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Druha“, sv. 266, str. 1324; Koenig, K. E., „Assymetric Synthesis“, ed. Morrison, to Academie Press, lne., Orlando, Fk, sv. 5, 1985, str. 71; Bartoň et ak, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1982, „Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guanidine Bases“, str. 2085; Fukuyama et ak, J. Am. Chem. Soc., 1982, „Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Saframycin B“, sv. 104, str. 4957; Fukuyama et ak, J, Am. Chem. Soc., 1990, „Total Synthesis of (+)-Saframycin A“, sv. 112, str. 3712; Salto et ak, J. Org. Chem., 1989, „Synthesis of Saframycins. Prepa15 ration of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to SaframycinA“, sv 54, 5391; Still et ak, J. Org. Chem., 1978, „Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution“, sv. 43, str, 2923; Kofron, W. G., Baclawski, L. M., J. Org, Chem., 1976, sv. 41, 1879; Guan et ak, J. Biomolec. Struct. & Dynam., sv. 10, str. 793-817 (1993); Shamma et ak, „Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Atkaloids“, str. 206 (1979); Lown et ak,
Bíochemistry 21,419-428 (1982); Zmijewski et ak, Chem. Biol. Interactions 52 361-375 (1985); Ito, CRC Crit. Rev. Anal. Chem. 17, 65-143 (1986); Rinehart et ak, „Topicss in Pharmaceutical Science“ 1989“ str. 613-626, ed. D. D. Breímer, D. J. A. Cromwelin, K. K. Midha, Amsterdam Medical Press B.V., Noordiwijk, Nizozemsko (1989); Rinehart et al., „Biological Mass Spektrometry“ 233-258, ed. Burlingame et ak, Elsevier, Amsterdam (1990); Guan et ak, Jour. Biomolec.
Struct. & Dynam,, sv, 10, str. 793-817 (1993); Nakagawa et ak, J, Amer. Chem Soc., 111: 2721— 2722 (1989); Lichter et ak, „Food and Drugs from the Sea Proceedings“ (1972), Marině Technology Society, Washington D.C. 1973, 117-127; Sakai et ak, J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et ak, Brit. J, Cancer, 1996, 73: 875-883; a Pommier et ak, Bíochemistry, 1996,35: 13303-13309.
Obzvláště u ekteinascidinu 743 bylo nalezeno, že vykazuje slibné působení při testování na zvířecích modelech, jako například když je hodnocen proti xenoroubům rakoviny prsu, nemalobuněčné rakoviny plic, melanomu a ovariální rakoviny.
Publikace o in vitro antitumorové aktivitě nového mořského činidla, Ekteinascidinu-743 (ET743, NSC-648766) proti lidským nádorům explantovaným z pacientů, Annals of Oncology 9, 981-987, 1998, je typická pro in vitro oznámení. Autoři uzavírají ze svých dat, že kontinuální nebo protrahované vystavení může podporovat aktivitu. V témž čísle tohoto časopisu na stranách 989-993 uzavírá publikace o in vitro závislosti myelotoxicity a cytotoxicity Ekteinascidinu-743 (ET-743) na rozvrhu, že prodlužené vystavení může představovat nej lepší rozvrh podávání.
Podstata vynálezu
Vyvinuli jsme způsob léčby lidských pacientů s ET743, jenž vede ke klinickému zlepšení.
Vynález tedy poskytuje způsob léčby jakéhokoli savce, hlavně člověka, trpícího rakovinou, přičemž tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství ET743, nebo z něj odvozeného farmaceutického prostředku, postiženému jedinci,
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, jež obsahují jako aktivní složku ET743, jakož i postupů pro jejich výrobu.
-2Příklady farmaceutických prostředků zahrnují kapalné prostředky (roztoky, suspenze a emulze) s vhodným prostředkem pro intravenózní podávání, a ty mohou obsahovat čistou sloučeninu nebo kombinaci s jakýmkoli nosičem nebo farmakologicky aktivní látkou.
Podávám sloučenin nebo prostředků podle vynálezu je pomocí intravenózní infuze. Upřednostňujeme, aby se používal čas infuze až do 72 hodin, výhodněji 2 až 24 hodin, nejvýhodněji buď kolem 3 hodin, anebo kolem 24 hodin. Obzvláště žádoucí jsou krátké časy infuze, jež umožňují, aby se léčba prováděla bez setrvání v nemocnici přes noc. Infuze však mohou trvat kolem 24 hodin nebo i déle, když je to zapotřebí, infuze mohou být prováděny ve vhodných intervalech, io řekněme 1 až 6 týdnů. Další údaje poskytuje tento text níže.
Správné dávkování sloučeniny bude kolísat podle konkrétní formulace, způsobu aplikace, konkrétního šitu, hostitele a nádoru, jež mají být léčeny. Do úvahy musí být vzaty další faktory, jako věk, tělesná hmotnost, pohlaví, strava, čas podávání, rychlost exkrece, stav hostitele, kombinace is léčiv, reakční citlivost, a vážnost onemocnění. Podávám může být prováděno kontinuálně nebo periodicky s maximální tolerovanou dávkou.
Sloučenina ET743 a prostředky podle vynálezu mohou být používány s jinými léčivy k poskytnutí kombinované terapie. Jiná léčiva mohou tvořit část téhož prostředku, nebo mohou být poskytnuta jako oddělený prostředek k podávání ve stejném nebo odlišném čase. Identita jiných léčiv není konkrétně omezena a vhodná kandidátní léčiva zahrnují:
a) léky s antimitotickým účinkem, obzvláště ty, jež jsou zacíleny k cytoskeletovým prvkům, včetně modulátorů mikrotubulů, jako jsou taxenové léky (jako je taxol, paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxiny nebo alkaloidy vinca (vincristin, vinblastin);
b) antimetabolitové léky (jakoje 5-fluoruracil, cytarabin, gemcitabin, purinová analoga jako je pentostatin, methotrexát);
c) alkylační činidla nebo dusíkaté hořčičné sloučeniny (jako jsou nitrosomočoviny, cyklofosfamid nebo ifosfamid);
d) léky, jež jsou cíleny k DNA, jako jsou antracyklínové léky adriamycin, doxorubicin, farmo30 rubicin nebo epirubicin;
e) léky, ježjsou cílené k topoisomerase, jak je etoposid;
f) hormony a hormonoví agonisté a antagonisté, jako jsou estrogeny, antiestrogeny (tamoxifen a příbuzné sloučeniny) a androgeny, flutamid, leuprolenin, goseretin, cyprotron nebo octreotid;
g) léky, ježjsou cíleny k transdukci signálu v nádorových buňkách, včetně protilátkových derivátů, jako je herceptin;
h) alkylační léky, jako jsou platinové léky (cis-platin, karbonplatin, oxatiplatin, paraplatin) nebo nitrosomočoviny;
i) léky potenciálně ovlivňující metastázy nádorů, jako jsou inhibitory matrixové metaloprotei40 nasy;
j) genovou terapii a „antisepse“ činidla;
k) protilátková terapeutika;
l) j iné biologicky aktivní sloučeniny, hlavně didemniny, jako je aplidin;
m) analoga steroidů, obzvlášť dexamethazon;
n) protizánětlívé léky, včetně nesteroidních činidel (jakoje acetamínofen nebo ibuprofen) nebo steroidy ajejich deriváty, obzvlášť dexamethazon; a
o) antiemetické léky, včetně inhibitorů 5HT-3 (jakoje gramisetron nebo ondasetron, a steroidy ajejich deriváty, obzvlášť dexamethazon.
Tento vynález rovněž zasahuje sloučeniny podle vynálezu k použití ve způsobu léčby, a k použití těchto sloučenin ve výrobě prostředků k léčbě rakoviny.
-3CZ 301482 B6
V klinických zkouškách s ET-743 byly pozorovány odezvy pacientů, což demonstruje užitečnost daného způsobu léčby.
Klinické studie fáze I a farmakokinetická analýza ukazuje, že ET-743 představuje pozitivní terapeutické okénko se zvládnutelnou toxicitou v rozsahu dávkování potřebného pro klinickou účinnost při léčbě onkologických pacientů.
Způsob sestává z podávám léku intravenózní infuzí po časový úsek 72 hodin nebo méně při io doporučené dávkové hladině (RD) s nebo bez kombinace s jinými terapeutickými činidly.
ET-743 je dodáván a skladován jako sterilní lyofilizovaný produkt, sestávající z ET-743 a excipientu ve formulaci adekvátní terapeutickému použití, obzvláště ve formulaci obsahující manitol a fosfátovou sůl pufrovanou na patřičné pH.
Výhodná formulace, jež vykazuje zlepšenou stabilitu při vyšší skladovací teplotě, se získá z 1000 ml 0,9 % chloridu sodného nebo jiného vhodného infuzního nosiče, 250 pg ET-743 s 250 mg manitolu, 34 mg monodraseIného fosfátu a fosforečné kyseliny k nastavení na pH mezi 4,00 a 6,00, přičemž výhodné pH je 4,80. Produkt je lyofilisován a skladován do použití v chladu, mezi + 4 °C a - 20 °C a chráněn před světlem.
Příprava rekonstruovaného roztoku se provádí za aseptických podmínek přidáním destilované vody v množství 5 ml na každých 250 pg ET-743 a třepáním po krátkou dobu k rozpuštění pevných látek.
Příprava infuzního roztoku se provádí rovněž za aseptických podmínek odebráním objemu rekonstruovaného roztoku odpovídajícího dávkování vypočtenému pro každého pacienta, a pomalým injikováním potřebného objemu rekonstruovaného roztoku do infuzního sáčku obsahujícího mezi 100 ml a 1000 ml 0,9 %ního roztoku chloridu sodného, po čemž je vše homogenizo30 váno pomalým ručním třepáním. Infuzní roztok ET-743 musí být podáván intravenosně jak lze co nejdříve, v průběhu 48 hodin od přípravy. PVC a polyethylenově infuzní systémy, jakož i čiré sklo jsou výhodnými nádobkami a spojovacími materiály.
Podávání se provádí v cyklech, a ve výhodném aplikačním způsobuje intravenosní infuze ET743 dána pacientům první týden každého cyklu, a pacienti jsou necháni zotavovat se po zbytek cyklu. Výhodné trvám každého cykluje buď 3, anebo 4 týdny; opakované cykly mohou být dávány jak je potřebné. Lék může být podáván rovněž každý první den každého cyklu. Odklad dávky nebo snížení dávky a úpravy rozvrhu se provedou podle potřeby v závislosti na toleranci individuálního pacienta k léčbě, a konkrétně jsou snížení dávek doporučována u pacientů s vyššími než normálními sérovými hladinami jatémích transamináz nebo alkalické fosfatázy, nebo bilirubinu.
Doporučená dávka (RD) je nejvyšší dávka, jež může být bezpečně podávána pacientovi za vytváření tolerovatelné, zvládnutelné a vratné toxicity podle běžných kritérii toxicity (Common Toxicity Criteria) stanovených National Cancer Institute (USA), přičemž ne více než dva z šesti pací45 entů vykazují hraniční dávkovou toxicitu (DLT). Pravidla terapie rakoviny často vyžadují k dosažení maximální účinnosti podávání chemoterapeutických činidel v nejvyšší bezpečné dávce, při niž je toxicita zvládnutelná (DeVita, V. T. Jr., Hellman, S., a Rosenberg, S. A., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 3. vyd., 1989 Lipincott, Philadelphia).
DLT pro ET743 s používáním daného způsobu léčby byly stanoveny v klinický studiích jako myelosuprese a únava. Tyto studie určily doporučenou dávkovou hladinu 1500 mikrogramů na m2 plochy tělesného povrchu pro 24-hodinové infuze nebo 1650 mikrogramů na m2 plochy tělesného povrchu pro 3-hodinové infuze. Dávky 1800 mikrogramů na m2 nebo vyšší vedou k příliš velkému podílu pacientů vykazujících DLT a tudíž byly stanoveny jako příliš toxické pro bez55 pečné podávání.
-4CL JUBOX DO
Případ odezvy u rakoviny prsu uváděný v červnu 98 byl pozorován při dávkové hladině 1800 mikrogramů/m2, hladině nepovažované za bezpečnou při jakékoli rychlosti infůze, protože 2 ze 4 pacientů vykazují silnou odezvy hraniční dávkové toxicity. Jiný dříve uváděný případ zahrnoval odezvu u pacienta s melanomem po 1-hodinové infúzi, kterýžto způsob neumožňuje dosažení doporučené dávkové hladiny bez dávky omezující trombocytopenii a únavu.
ET-743 lze bezpečně podávat v dávkové hladině u nebo pod doporučenou dávkou (RD).
io Konkrétně jsou intravenózní infůze v průběhu 24 hodin s dávkovou hladinou mezi 500 a 1500 rnikrogramy na m2 plochy tělesného povrchu, s výhodou mezí 1000 a 1500 rnikrogramy na m2 plochy tělesného povrchu, přičemž posledně jmenované jsou RD pro tento rozvrh jak jsou stanoveny v klinických studiích.
Konkrétně jsou intravenózní infůze vhodně prováděny v průběhu 3 hodin s dávkovou hladinou mezi 500 a 1650 rnikrogramy na m2 plochy tělesného povrchu, s výhodou mezi 1000 a 1650 mikrogramy na m2 plochy tělesného povrchu, přičemž posledně jmenované jsou RD pro tento rozvrh jak jsou stanoveny v klinických studiích.
Jiné formy léčby zahrnují intravenózní infůze v průběhu 72 hodin s RD pro tento rozvrh 1050 mikrogramů na m2 plochy tělesného povrchu.
Alternativním postupem je intravenózní infůze po pět po sobě následujících dnů, 24 hodin denně, s RD pro tento rozvrh 1625 mikrogramů na m2 plochy tělesného povrchu.
Když se ET743 používá v kombinaci s jinými terapeutickými činidly, může být potřebné nastavit dávkování obou činidel.
Jediné dřívější biologické odezvy uváděné u podávám ET743 byly pozorovány na zvířecích nebo in vitro modelech, o nichž je známo, že jsou notoricky nepřesné co do jejich užitečnosti k předpovědi odezev u lidských pacientů, nebo na lidských pacientech v experimentálním uspořádání, kde účinný, bezpečný způsob léčby nebyl dostupný (bud bylo použité dávkování toxickou dávkou značně převyšující doporučenou dávku, nebo rozvrh podávání nebyl patřičný).
V klinických studiích s použitím způsobu podle vynálezu byly u pacientů dosaženy patřičné plasmatické hladiny u RD, a což je nejdůležitější, objektivně měřitelné odezvy přinesly důkazy klinické prospěšnosti pro pacienty.
Definice pro odezvy pacientů jsou převzaty z „WHO Common Toxicity Kriteria“ a odezvy jsou stanovovány podle standardní lékařské praxe v oboru.
Objektivní odezvy byly získány u pacientů s pokročilou nebo metastazující rakovinou, odolnou k předchozí léčbě, a zahrnující sarkomy měkkých tkání, kosti a gastrointeistinálního stromatu, rakovinu prsu a meianomy. Prokázaná aktivity při použití řady suboptimálních rozvrhů, jež byla pozorována u pokročilého očního melanomu amesotheliomu, a odezva s positivními klinickými markéry u ovariální rakoviny napovídají, že způsob podle vynálezu může být užitečný také při léčbě těchto onemocnění.
Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů s pokročilou nebo metastazující rakovinou, kteří vykazovaly postupující chorobu poté, co byly dříve léčeni etablovanými terapiemi.
Výhodný způsob vynálezu zahrnuje identifikaci pacientů, kteří byli léčeni na rakovinu, obzvláště pacienty, kteří dostávali chemoterapii, ajejich léčbu ET743.
-5CZ 301482 B6
Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy rovněž u pacientů se sarkomy, včetně sarkomů měkkých tkání, sarkomů kosti a sarkomů gastrointestinálního stromatu. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů se sarkomy měkkých tkání. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů s kostními sarkomy. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů se sarkomy gastrointeístinálního stromatu. Konkrétně léčba tímto způsobem vykazovala odezvy u pacientů s rakovinou prsu.
Tabulka, Obrázek I, ukazuje odezvy pozorované při tomto způsobu léčby.
Vynález je dále vysvětlen následujícími příklady, jež se týkají klinických studií na lidech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Byla analyzována data ze studií s 24 hod. iv kontinuální infuzí ET743 každé 3 nebo 4 týdny s 1500 pg/m2.
Farmakokinetika ET-743 byla sledována u všech pacientů v průběhu prvního cyklu léčby ke zjištění rozdílností mezi pacienty a možných vztahů s klinickou aktivitou nebo toxicitou.
Populace pacientů:
16 pacientů s pokročilým/metastazujícím sarkomem měkké tkáně (STS);
pacientů se sarkomem měkké tkáně bez jakékoli dřívější chemoterapeutické léčby;
pacientů s pokročilým/metastazujícím nádorem gastrointeístinálního stromatu (GIST).
Pozorovaná bezpečnost/toxicita:
Snášenlivost léčby byla velmi dobrá.
Nevolnost v podstatě odstraněna užíváním dexamethazonu jako profylaktického antiemetika. Myelosuprese.
Dočasná/asymptomatická transaminitida.
Únava.
Data nevykazovala významné rozdíly od dat časné fáze I.
Účinnost:
- Šest z deseti hodnotitel ných STS pacientů bez jakékoli dřívější chemoterapeutické léčby vyka40 zovalo po 2 cyklech terapie stabilní chorobu nebo menší odezvy,
- 4 z 12 hodnotitelných STS pacientů s dřívější chemoterapeutickou léčbou vykazovalo po 2 cyklech terapie stabilní chorobu nebo menší odezvy,
- předběžný průkaz aktivity byl pozorován u liposarkomu, leiomyosarkomu a synoviálního sarkomu.
Příklad 2
Byla analyzována data ze studií s 24 hod. iv kontinuální infuzí ET743 každé 3 týdny s 1500 pg/m2 u 20 dříve léčených pacientů s pokročílou/metastazující rakovinou prsu. Charakteristika populace pacientů:
-6CZ JU140Z HO žen, všechny vykazující měřitelné onemocnění, postupující při vstupu do studie, věk 33 až 64 let (medián 50 let), status fyzické výkonnosti 0 až 1 (kriteria ECOG), minimální poěet zasažených orgánů: 2 (rozsah 1 až 6), místa onemocnění:
kůže 12 (60%) játra 10 (50%) io kost 9 (45 %) lymfatické uzliny 6 (30 %) pleuropulmonámí 6 (30%)
Minimální poěet předcházejících chemoterapeutických léčeb: 2 (1 až 6)
Pacientů dříve léčených anthracykliny 20
Pacientů dříve léčených taxany 16
Pacientů resistentních k anthracyklinům a taxanům 5 Pacientů resistentních jen k anthracyklinům 2
Pacientů resistentních jen k taxanům 3
Bezpeěnost/toxicita:
Celkový poěet cyklů podávání 56
Minimální počet cyklů na jednoho pacienta 2 (rozsah 1 až 8)
Počet toxicit 3. a 4. stupně udávaný najeden cyklus
Neutropenie 25 (50 %)
Trombocytopenie 4 (2 %)
Reversibilní transaminitida 34 (60 %)
Astenie (stupeň 2/3) 13 (23%)
Data nevykazovala významné rozdíly od dat časné fáze I.
Účinnost:
U 16 hodnotitelných pacientů byly pozorovány dvě částečné odezvy (pleuropulmonámího zasa35 žení a zasažení kůže hrudníku) trvající 3,5 a 2 měsíce u pacientů bez primární resistence k některému léku předešlé léčby. Šest pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění (víc než 2; 3; 3; víc než 3; 4,5; a víc než 6 měsíců) včetně dvou s trvalým sestupem v CA 15-3 znaku pro tuto nemoc.
Příklad 3
Byla analyzována data ze studií s 24 hod. iv kontinuální infůzí ET743 každé 3 týdny u 20 dříve léčených pacientů s pokroč i lým/metastazuj ícím sarkomem měkké tkáně, přičemž všichni pacienti až na dva byly léčeni s dávkovou hladinou 1500 pg/m2.
Charakteristika populace pacientů:
pacientů / 20 žen, sarkomů měkké tkáně (STS)
-7CZ 301482 B6 osteosarkomy (OS)
Ewingúv sarkom (ES) pacientů mělo objemné onemocnění při vstupu do studie, s 56 % postupu nemoci za dřívějšího 5 režimu věk 16 až 71 let (medián 45 let), status fyzické výkonnosti 0 (0 až 2) (kriteria ECOG), minimální počet předcházejících chemoterapeutických léčeb: 2 (1 až 7), většina pacientů dostala dřívější chemoterapeutická léčení anthracykliny a alkylátory.
o
Bezpečnost/toxicita:
Celkový počet cyklů podávání 137
Minimální počet cyklů na jednoho pacienta 2 (rozsah 1 až 12) Počet toxicit 3. a 4. stupně udávaný najeden cyklus Neutropenie 34 %, s 6,5 % fibril,
Trombocytopenie 5 %,
Akutní, reversibilní transaminitida 44%,
Astenie (stupeň 2/3) 13 (23 %)
Data nevykazovala významné rozdíly od dat časné fáze I. Účinnost:
U 34 hodnotitel ných pacientů byly pozorovány 4 částečné odezvy (11,7 %), z nichž dvě se staly po chirurgii úplnými odezvami, byly pozorovány 3 menší odezvy (11,7 %), z nichž jedna se stala po chirurgii úplnou odezvou, stabilizací nemoci, z nichž většina trvala 3 měsíce nebo déle.
Odezvy byly pozorovány u různých h i sto logických typů, včetně dvou ze tří osteosarkomů, na všech místech nemoci, včetně viscerálních metastáz, u objemné i neobjemné nemoci, a u nádorů odolných i neodolných anthracyktinu.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY40 1. Použití Ekteinascidinu 743, dále jen ET743, při přípravě léku pro léčení rakoviny u člověka, přičemž ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je v dávkách 500 až 1650 pg/m2 povrchu těla, s dobou infúze 2 až 24 hodin za klinického zlepšení.
- 2. Použití podle nároku 1, kde ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je v dávkách 1000 až45 1 500 pg/m2 povrchu těla.
- 3. Použití podle nároku 2, kde ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je v dávce 1500 pg/m2 povrchu těla.50
- 4. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je podávané v cyklech nitrožilních aplikací v intervalech 1 až 6 týdnů.-8CZ JU149Z HO
- 5. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je podávané po dobu infuze přibližně 3 hodiny.
- 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je podávané po dobu infuze přibližně 24 hodin,5
- 7, Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde pacient má umožněnu regeneraci po zbytek cyklu.
- 8. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde cyklus je 3 týdny.
- 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kde cyklus je 4 týdny.
- 10. Použití podle nároku 1, přičemž ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je v dávkách 1000 až io 1500 pg/m2 povrchu těla, s dobou nitrožilní infuze po 24 hodin dávanou v opakovaných cyklech3 až 4 týdny s jednotlivým podáváním léku v první den každého cyklu.
- 11. Použití podle nároku 1, kde ET743, dávkované nitrožilní infuzí, je v dávkách 1000 až 1650 pg/m2 povrchu těla, s dobou nitrožilní infuze po 3 hodiny dávanou v opakovaných cyklech 3 až 4 týdny s jednotlivým podáváním léku v první den každého cyklu.15
- 12. Použití podle nároku 10, kde ET743, dávkované nitrožilní inťůzí, je v dávkách 1500 pg/m2 povrchu těla, s dobou nitrožilní infuze po 24 hodin dávanou v opakovaných cyklech 3 týdny s jednotlivým podáváním léku v první den každého cyklu.
- 13. Použití podle kteréhokoliv z předcházej ících nároků, kde rakovinou jc melanom, leiomyosarkoma, colon stroma sarcoma, gastric stromal sarcoma, osteosarkom, liposarkom, rakovina20 prsu, rakovina vaječníků, mezoteliom nebo oční melanom,
- 14. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde rakovinou je sarkom měkkých tkání.
- 15. Použití podle nároku 13, kde rakovinou je melanom.
- 16. Použití podle nároku 13, kde rakovinou je leiomyosarkoma, colon stromal sarcoma, gastric stromal sarcoma nebo liposarkom.25
- 17. Použití podle nároku 13, kde rakovinou je rakovina prsu.
- 18. Použití podle nároku 13, kde rakovinou je rakovina vaječníků.
- 19. Použití podle nároku 13, kde rakovinou je mezoteliom a nebo oční melanom.
- 20. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde pacient má pokročilou nebo metastázující rakovinu.30
- 21. Použití podle nároku 20, kde pacient byl dříve léčen na rakovinu chemoterapií.
- 22. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde ET743 je podáváno jako část kombinované terapie.
- 23. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde léčba zahrnuje podávání dexamethazonu.35 24. Použití ET743 při přípravě léku pro léčení rakoviny u člověka kombinovanou léčbou, přičemž ET743 je dávkované nitrožilní infuzí s dexamethazonem, za klinického zlepšení.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9911183.3A GB9911183D0 (en) | 1999-05-13 | 1999-05-13 | Treatment of cancers |
GBGB9911346.6A GB9911346D0 (en) | 1999-05-14 | 1999-05-14 | Treatment of cancers |
GBGB9918534.0A GB9918534D0 (en) | 1999-08-05 | 1999-08-05 | Treatment of cancers |
GBGB9927005.0A GB9927005D0 (en) | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Treatment of cancers |
GBGB9927106.6A GB9927106D0 (en) | 1999-11-16 | 1999-11-16 | Cancer treatment |
GB0007637A GB0007637D0 (en) | 2000-03-29 | 2000-03-29 | Antitumour compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014081A3 CZ20014081A3 (cs) | 2002-11-13 |
CZ301482B6 true CZ301482B6 (cs) | 2010-03-17 |
Family
ID=27546594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014081A CZ301482B6 (cs) | 1999-05-13 | 2000-05-15 | Prostredky a použití ET743 k lécbe rakoviny |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8119638B2 (cs) |
EP (3) | EP1702618B1 (cs) |
JP (2) | JP2002544231A (cs) |
KR (1) | KR20020019914A (cs) |
CN (2) | CN100477993C (cs) |
AR (1) | AR028476A1 (cs) |
AT (3) | ATE375795T1 (cs) |
AU (2) | AU777417B2 (cs) |
BG (1) | BG65680B1 (cs) |
BR (1) | BR0010531A (cs) |
CA (1) | CA2373794C (cs) |
CY (4) | CY1105818T1 (cs) |
CZ (1) | CZ301482B6 (cs) |
DE (4) | DE60030554T8 (cs) |
DK (3) | DK1702618T3 (cs) |
ES (2) | ES2294756T3 (cs) |
FR (1) | FR08C0013I2 (cs) |
HU (2) | HU229866B1 (cs) |
IL (2) | IL146434A0 (cs) |
LU (1) | LU91418I2 (cs) |
MX (1) | MXPA01011562A (cs) |
MY (1) | MY164077A (cs) |
NL (1) | NL300337I2 (cs) |
NO (2) | NO324564B1 (cs) |
NZ (1) | NZ515423A (cs) |
PL (1) | PL198185B1 (cs) |
PT (3) | PT1176964E (cs) |
SI (3) | SI1702618T1 (cs) |
SK (1) | SK287580B6 (cs) |
TR (1) | TR200103819T2 (cs) |
UA (1) | UA74782C2 (cs) |
WO (1) | WO2000069441A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
NZ525730A (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
GB0117402D0 (en) * | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
BR0213424A (pt) * | 2001-10-19 | 2004-12-14 | Pharma Mar Sa | Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer |
GB0202544D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
GB0324201D0 (en) * | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
PT1689404E (pt) * | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
AU2004291037A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer |
GB0326486D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
EP1768671A2 (en) * | 2004-07-09 | 2007-04-04 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
CN101119750B (zh) * | 2004-10-26 | 2013-03-06 | 法马马私人股份有限公司 | 抗癌治疗 |
PL1658848T3 (pl) | 2004-10-29 | 2007-12-31 | Pharma Mar Sa | Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd |
GB0522082D0 (en) * | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
JP2009536956A (ja) * | 2006-05-12 | 2009-10-22 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗癌治療法 |
US20100267732A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-10-21 | Pharma Mar, S.A. | Prognostic Molecular Markers for ET-743 Treatment |
EP3412293A4 (en) | 2016-02-04 | 2019-10-16 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING TRABECTEDINE FOR EXTERNAL USE AT THE GASTROINTESTINAL LEVEL, AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
CN112574234B (zh) * | 2019-09-27 | 2022-05-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种海鞘素衍生物的制备方法 |
CA3176956A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Ever Valinject Gmbh | Composition comprising trabectedin and an amino acid |
US20230226051A1 (en) | 2022-01-20 | 2023-07-20 | Extrovis Ag | Trabectedin composition |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987007610A2 (en) * | 1986-06-09 | 1987-12-17 | University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770 |
US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
WO1992009607A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
US5654426A (en) * | 1993-12-02 | 1997-08-05 | Univ Illinois | Ecteinascidins |
US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
WO1998046080A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
DE3635711A1 (de) | 1986-10-21 | 1988-04-28 | Knoll Ag | 5-nitrobenzo(de)isochinolin-1,3-dione, ihre herstellung und verwendung |
GB8805268D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB9101221D0 (en) * | 1991-01-19 | 1991-02-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5721352A (en) | 1991-02-19 | 1998-02-24 | University Of Florida Research Foundation | Entomopoxvirus expression system |
FR2697752B1 (fr) | 1992-11-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane. |
US5891704A (en) * | 1992-11-19 | 1999-04-06 | Anticancer, Inc. | Method to produce high levels of methioninase |
JPH09503743A (ja) * | 1993-05-14 | 1997-04-15 | デポテック コーポレーション | 神経学的疾患の治療方法 |
US20040059112A1 (en) | 1994-02-18 | 2004-03-25 | Rinehart Kenneth L. | Ecteinascidins |
US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
GB9508195D0 (en) | 1995-04-20 | 1995-06-07 | Univ British Columbia | Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation |
NZ336035A (en) * | 1996-11-05 | 2002-03-28 | Childrens Medical Center | Angiogenesis inhibitory composition comprising an inhibitory compound and antiinflammatory drug |
IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
GB9801231D0 (en) * | 1997-06-05 | 1998-03-18 | Merck & Co Inc | A method of treating cancer |
CA2327468C (en) | 1998-04-06 | 2008-05-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
US6316214B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
MY164077A (en) | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
PT1280809E (pt) | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
US7247892B2 (en) | 2000-04-24 | 2007-07-24 | Taylor Geoff W | Imaging array utilizing thyristor-based pixel elements |
MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
US7420051B2 (en) | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
EP1356097A2 (en) | 2000-08-11 | 2003-10-29 | City of Hope | The anti-neoplastic agent et-743 inhibits trans activation by sxr |
NZ525730A (en) | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
EP1360337A1 (en) | 2001-02-09 | 2003-11-12 | The Regents Of The University Of California | Ecteinascidin family compounds: compositions and methods |
US20030027799A1 (en) | 2001-03-30 | 2003-02-06 | Shire Biochem Inc. | Methods of treating cancer using a combination of drugs |
GB0121285D0 (en) | 2001-09-03 | 2001-10-24 | Cancer Res Ventures Ltd | Anti-cancer combinations |
BR0213424A (pt) | 2001-10-19 | 2004-12-14 | Pharma Mar Sa | Uso aperfeiçoado de composto antitumoral na terapia contra câncer |
US20040019027A1 (en) | 2002-04-12 | 2004-01-29 | Barry Forman | Method of treating cerebrotendinous xanthomatosis |
GB0312407D0 (en) | 2003-05-29 | 2003-07-02 | Pharma Mar Sau | Treatment |
GB0324201D0 (en) | 2003-10-15 | 2003-11-19 | Pharma Mar Sau | Improved antitumoral combinations |
PT1689404E (pt) | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
AU2004291037A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Pharma Mar, S.A. | Combination therapy comprising the use of ET-743 and paclitaxel for treating cancer |
GB0326486D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Pharma Mar Sau | Combination treatment |
EP1768671A2 (en) | 2004-07-09 | 2007-04-04 | Pharma Mar, S.A. | Use of ecteinascidin in the treatment of cancer in patients with low level of brca1 |
WO2006035244A2 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-06 | Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal | Ecteinascidin compounds as anti -inflammatory agents |
CN101119750B (zh) | 2004-10-26 | 2013-03-06 | 法马马私人股份有限公司 | 抗癌治疗 |
PL1658848T3 (pl) | 2004-10-29 | 2007-12-31 | Pharma Mar Sa | Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd |
WO2007062413A2 (en) | 2005-11-25 | 2007-05-31 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Use of parp-1 inhibitors |
JP2009536956A (ja) | 2006-05-12 | 2009-10-22 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 抗癌治療法 |
-
2000
- 2000-05-13 MY MYPI20002107A patent/MY164077A/en unknown
- 2000-05-15 AT AT06011784T patent/ATE375795T1/de active
- 2000-05-15 KR KR1020017014479A patent/KR20020019914A/ko active Search and Examination
- 2000-05-15 SI SI200030977T patent/SI1702618T1/sl unknown
- 2000-05-15 CN CNB2005100091622A patent/CN100477993C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 ES ES06011784T patent/ES2294756T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 PT PT00927584T patent/PT1176964E/pt unknown
- 2000-05-15 DE DE60030554T patent/DE60030554T8/de active Active
- 2000-05-15 SI SI200031067T patent/SI1716853T1/sl unknown
- 2000-05-15 EP EP06011784A patent/EP1702618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 PT PT06014005T patent/PT1716853E/pt unknown
- 2000-05-15 AT AT00927584T patent/ATE338552T1/de active
- 2000-05-15 MX MXPA01011562A patent/MXPA01011562A/es active IP Right Grant
- 2000-05-15 AT AT06014005T patent/ATE500830T1/de active
- 2000-05-15 UA UA2001128559A patent/UA74782C2/uk unknown
- 2000-05-15 ES ES00927584T patent/ES2272279T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 PL PL352931A patent/PL198185B1/pl unknown
- 2000-05-15 DE DE60045720T patent/DE60045720D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 EP EP06014005A patent/EP1716853B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 DE DE122008000013C patent/DE122008000013I1/de active Pending
- 2000-05-15 IL IL14643400A patent/IL146434A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-15 TR TR2001/03819T patent/TR200103819T2/xx unknown
- 2000-05-15 SI SI200030905T patent/SI1176964T1/sl unknown
- 2000-05-15 CA CA002373794A patent/CA2373794C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 BR BR0010531-7A patent/BR0010531A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 HU HU0201187A patent/HU229866B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-05-15 AU AU45975/00A patent/AU777417B2/en not_active Expired
- 2000-05-15 WO PCT/GB2000/001857 patent/WO2000069441A1/en active IP Right Grant
- 2000-05-15 PT PT06011784T patent/PT1702618E/pt unknown
- 2000-05-15 DK DK06011784T patent/DK1702618T3/da active
- 2000-05-15 JP JP2000617900A patent/JP2002544231A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-15 EP EP00927584A patent/EP1176964B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 NZ NZ515423A patent/NZ515423A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 AR ARP000102321A patent/AR028476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-15 CZ CZ20014081A patent/CZ301482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 SK SK1644-2001A patent/SK287580B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 DK DK00927584T patent/DK1176964T3/da active
- 2000-05-15 DE DE60036826T patent/DE60036826T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 DK DK06014005.0T patent/DK1716853T3/da active
- 2000-05-15 CN CN00809976A patent/CN1360503A/zh active Pending
-
2001
- 2001-11-11 IL IL146434A patent/IL146434A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-11-12 NO NO20015516A patent/NO324564B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-03 BG BG106171A patent/BG65680B1/bg unknown
-
2005
- 2005-01-14 AU AU2005200180A patent/AU2005200180B9/en not_active Expired
-
2006
- 2006-11-30 CY CY20061101734T patent/CY1105818T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-28 US US11/769,873 patent/US8119638B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-16 CY CY20081100059T patent/CY1107143T1/el unknown
- 2008-02-22 NL NL300337C patent/NL300337I2/nl unknown
- 2008-03-10 LU LU91418C patent/LU91418I2/fr unknown
- 2008-04-07 CY CY200800007C patent/CY2008007I1/el unknown
- 2008-04-16 FR FR08C0013C patent/FR08C0013I2/fr active Active
- 2008-05-16 NO NO2008005C patent/NO2008005I1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 CY CY20111100545T patent/CY1112753T1/el unknown
-
2012
- 2012-05-02 JP JP2012105249A patent/JP5777562B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-01-06 HU HUS1500001C patent/HUS1500001I1/hu unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1987007610A2 (en) * | 1986-06-09 | 1987-12-17 | University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759a, 759b and 770 |
US5089273A (en) * | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
WO1992009607A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
US5654426A (en) * | 1993-12-02 | 1997-08-05 | Univ Illinois | Ecteinascidins |
US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
WO1998012198A1 (en) * | 1996-09-18 | 1998-03-26 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
WO1998046080A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and n-oxide ecteinascidins |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Ann. Oncol. 9 (9) s. 981-7 (1998) (abstrakt) * |
Clinical Cancer Research Vol. 4 s. 1977-1983 (August 1998) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8119638B2 (en) | Compositions and uses of ET743 for treating cancer | |
AU2002343548B2 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
KR102301175B1 (ko) | 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법 | |
AU2002343548A1 (en) | Improved use of antitumoral compound in cancer therapy | |
BG107843A (bg) | Ефективно антитуморно лечение | |
RU2266734C2 (ru) | Композиции и применение ет743 для лечения злокачественных опухолей | |
NZ529801A (en) | Compositions and uses of ET743 for treating cancer | |
ES2363064T3 (es) | Tratamiento de cánceres del cuerpo humano utilizando et743. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220920 |