DE60036781T2

DE60036781T2 - Vorrichtung zur durchführung von intra-operativer angiographie

Info

Publication number: DE60036781T2
Application number: DE60036781T
Authority: DE
Inventors: John C. Winnipeg DOCHERTY; Mark Winnipeg HEWKO; Gurpreet Richmond Hill MANGAT; Robert W. Hunt Valley FLOWER; Seshadri M. Toronto CHARI
Original assignee: National Research Council of Canada
Current assignee: National Research Council of Canada
Priority date: 1999-09-24
Filing date: 2000-08-11
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2020-08-12
Also published as: CN101264014A; JP2006192280A; EP1852061A1; EP1852063B1; DK2910185T3; EP2910185B2; KR100737620B1; HK1040897A1; AU782257B2; HK1108612A1; MXPA02003064A; KR20020064287A; AU6767500A; HK1214115A1; CN101264014B; CN101406392B; JP2011147797A; DK1143852T3; EP1849408A3; EP1852063A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Diese Offenbarung betrifft im Allgemeinen Verfahren zum Beobachten eines Blutflusses durch das kardiovaskuläre System eines Tieres.
Hintergrund der Erfindung
Erkrankungen und Verletzungen, die das kardiovaskuläre System in Tieren und insbesondere Menschen betreffen, sind in der heutigen Gesellschaft alltäglich. Eine derartige Erkrankung ist Arteriosklerose. Diese Krankheit ist charakterisiert durch eine teilweise Blockierung (Stenose) eines Blutgefäßes, typischerweise durch Verengung einer oder mehrerer Arterien. In seiner schwersten Form verengt sich das Gefäß bis zu einem Punkt, wo es vollständig blockiert (okkludiert) wird. In Koronararterien manifestieren sich Stenose und Okklusion häufig in der Form von starken Brustschmerzen und möglicherweise eines Myokardinfarkts (Herzanfall). Nicht beschränkt auf Koronararterien kann Arterosklorose auch das periphere Gefäßsystem, d. h. Arterien (und Venen), die Blut überall in den Armen und Beinen zirkulieren, die Halsschlagadern, d. h. Arterien, die Blut zum Gehirn befördern, sowie Intrakranialarterien, d. h. Arterien, die Blut innerhalb des Gehirns verteilen, betreffen.
Eine Therapie, die gewöhnlich bei einer Bestrebung zur Überwindung der Effekte von Atherosklerose in koronaren und peripheren Gefäßen eingesetzt wird, ist Bypass-Prothesen- bzw. -Transplantat-Chirurgie. Während dieses Verfahrens wird eine Gefäßprothese bzw. ein Gefäßtransplantat, z. B. eine Vene oder Arterie oder alternativ eine flexible künstliche Röhre, chirurgisch in einer Weise eingesetzt, die es Blut erlaubt, den stenotischen oder okkludierten Abschnitt eines nativen Gefäßes zu umgehen. Das vielleicht am besten bekannte Beispiel einer Bypass-Prothesen-Chirurgie ist die Koronararterien-Bypass-Prothesen-(CABG) Chirurgie. In CABG wird eine Prothese bzw. ein Transplantat, gewöhnlich eine Rosenvene oder eine innere Brustarterie, jeweils vom Patienten geerntet oder disseziert und dann innerhalb des Patienten angeordnet, um es dem Blutfluss zu erlauben, den stenotischen bzw. verengten oder okkludierten bzw. verschlossenen Gefäßabschnitt zu umgehen. Alternativ, oder in Ergänzung dazu, kann eine Prothese bzw. ein Transplantat verwendet werden, um es Blut zu erlauben, direkt von der Aorta zu einem Ort stromabwärts des stenotischen oder okkludierten Abschnitts einer Arterie zu fließen.
Der Erfolg von Bypass-Prothesen bzw. -Transplantaten, zumindest in Bezug auf die klinische Verbesserung, hängt zu einem erheblichen Teil von der Fähigkeit des behandelten Gefäßes ab, frei von Okklusionen über sowohl kurze als auch lange Zeit zu bleiben. Dieses Freisein von Okklusionen wird gewöhnlich als Gefäßdurchgängigkeit bezeichnet. Eine schlechte Durchgängigkeit in den ersten paar Monaten nach der Operation wird als das Ergebnis von verschiedenen Faktoren betrachtet, wobei angenommen wird, dass die folgenden die am meisten Signifikanten sind: schlechte Blutzirkulation, schlechter Koronararterienabfluss, Verletzung der Prothese bzw. des Transplantats während der Präparation oder fehlerhaftes Operationsverfahren.
Während sich die Herzchirurgie in den letzten Jahren auf Strategien zum Minimieren des Traumas des Myokardiums konzentriert hat, können diese Strategien die Wahrscheinlichkeit von Problemen erhöhen, wenn sie während Gefäßtransplantationsverfahren verwendet werden. Beispielsweise besteht, während Operationsverfahren es nun erlauben, dass eine CABG bei einem schlagenden Herzen durchgeführt wird, um ein Trauma zu minimieren, Bedenken bezüglich der Qualität des resultierenden Transplantats. Die Verwendung begrenzter Zugangsschnitte während CABG-Verfahren wurde für zumindest die Revaskularisation des Ramus interventrikularis anterior unter Verwendung einer linken inneren Brustarterie entwickelt, mit der Hoffnung auf eine schnellere Erholung, einen kürzeren Krankenhausaufenthalt und eine Verringerung der Kosten. Dieses Verfahren hat jedoch auch Bedenken bezüglich der Transplantationsqualität aufgeworfen. In der Tat existieren Berichte einer frühen Fehlfunktion in Transplantaten, die unter Verwendung von beschränkten Zugangsschnitten fertig gestellt wurden.
Andere Probleme betreffend CABG-Verfahren sind diagnostischer Natur und umfassen eine relativ langsame und ungenaue Identifikation der stenotischen bzw. verengten und okkludierten bzw. verschlossenen Gefäße während der anfänglichen Phase der CABG-Verfahren (da manche dieser Gefäße innerhalb des Herzgewebes liegen, was eine visuelle Identifikation verhindert), sowie eine Unmöglichkeit, das Ausmaß des Blutflusses durch die relativ kleineren stromabwärts gelegenen Gefäße (und, allgemeiner, ob das Transplantat erfolgreich beim Wiederherstellen des Blutflusses zum betroffenen Gewebe war) schnell und genau zu bestimmen, nachdem das Transplantat fertig gestellt ist.
Arteriendurchgängigkeitsprobleme können in Therapien auftreten, die keine Transplantate umfassen. Beispielsweise ist eine Durchgängigkeitsbeurteilung in Halsschlagadern während und nach einer Endarteriektomie, in Kranialgefäßen während und nach einer Neurochirurgie und im Zusammenhang von Nierenhämodialyse wünschenswert, wobei eine Bewertung einer AV-Fisteldurchgängigkeit wünschenswert ist. Während die Gefäßdurchgängigkeitsinformationen in diesen Zusammenhängen unter Verwendung von Röntgenstrahlentechnologie erhalten werden können, bleiben die zuvor erwähnten Nachteile bestehen.
Das Ausmaß des Blutflusses innerhalb eines speziellen Gewebes oder eines Abschnitts davon, gewöhnlich als Perfusion bezeichnet, ist wichtig in Verbindung mit der Diagnose und Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten. Beispielsweise wäre eine Perfusionsanalyse im Zusammenhang mit einer Behandlung wünschenswert, die angelegt ist, um einen unerwünschten Blutfluss in Gewebe zu reduzieren, z. B. Unterbrechen von Blutfluss in einen Tumor. Gegenwärtig kann MRI verwendet werden, um Perfusionsinformationen zu erhalten, jedoch sind diese Informationen ungenau und nur verfügbar, nachdem die Behandlung fertig gestellt ist. Dies verringert die Wahrscheinlichkeit, dass ein Arzt in der Lage sein wird, Probleme während desselben Verfahrens zu identifizieren und zu beheben und dabei die Notwendigkeit eines anschließenden Heilverfahrens auszuschließen.
Ein weiteres Leiden, das eine Behandlung des Kreislaufsystems erfordert, ist Nierenversagen. In vielen Fällen von Nierenversagen ist es wünschenswert, eine AV-Fistel zu erzeugen, um einen vaskulären Zugang für eine Hämodialyse bereitzustellen. Die Fistel wird erzeugt, indem eine Arterie und eine Vene mittels eines chirurgischen Verfahrens verbunden werden, wobei ein Gefäß bereitgestellt wird, das eine relativ hohe Blutflussrate aufweist. Während Röntgenstrahlentechnologie verwendet werden kann, um dem Arzt beim Bestimmen zu helfen, ob die Erzeugung einer richtig funktionierenden Fistel möglich ist, und bezüglich des Fisteltyps, der erzeugt werden soll, leidet die Technologie unter den zuvor erwähnten Beschränkungen.
Eine Funduskamera für eine ICG-Angiographie ist aus der WO9609792 bekannt.
In Anbetracht des Vorhergehenden besteht ein Bedarf an einem diagnostischen Verfahren, das es einen Arzt gestattet, die Durchgängigkeit eines speziellen Gefäßes, und insbesondere von Gefäßen, die einem Invasivverfahren wie beispielsweise einem Bypass-Transplantat-Verfahren unterzogen wurden, zu beurteilen. Ein weiterer Bedarf besteht an einem Verfahren der schnellen und genauen Lokalisierung eines speziellen stenotischen oder okkludierten Gefäßes wie beispielsweise einer Koronararterie während der anfänglichen Phase einer CABG-Operation. Zusätzlich werden verbesserte Verfahren der Beurteilung des Ausmaßes des Blutflusses stromabwärts eines Transplantats benötigt, z. B. in Koronararterien und peripherem Gefäßsystem, genauso wie genauere Verfahren zum Bestimmen des Ausmaßes der Blutperfusion in ausgewähltem Körpergewebe. Ein Bedarf besteht ferner an verbesserten Mitteln zum Identifizieren von Kandidatengefäßen für AV-Fisteln und zum Erhalten von Informationen, die für eine Bestimmung des Typs der Fistel relevant sind, die in einem Patienten mit Nierenfunktionsstörung erzeugt werden soll.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Offenbarung erfüllt die vorangehenden und andere Bedürfnisse durch Bereitstellen, in einem Aspekt, eines Verfahrens zum Bewerten der Durchgängigkeit eines Blutgefäßes eines Tieres, vorteilhafterweise während eines Invasivverfahrens, in welchem das Gefäß behandelt wird. Das Verfahren umfasst die Schritte des Verabreichens eines Fluoreszenzfarbstoffs an das Tier; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild des Gefäßabschnitts; und das Beurteilen des zumindest einen angiographischen Bilds, um die Durchgängigkeit des Gefäßabschnitts zu bewerten.
Ein damit verbundener Aspekt stellt das Bewerten des Blutflusses in einem Gewebeabschnitt in einem Tier bereit, wobei das Gewebe ein Kandidat für ein Invasivverfahren ist, einem Invasivverfahren unterzogen wird oder einem derartigen Verfahren unterzogen worden ist, umfassend das Identifizieren des Gewebeabschnitts im Tier; das Verabreichen eines Fluoreszenzfarbstoffs an das Tier; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild von Blut, das durch den Gewebeabschnitt fließt; und das Prüfen des zumindest einen angiographischen Bilds, um den Blutfluss im Gewebeabschnitt zu bewerten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung erlaubt es einem Arzt, das Ausmaß zu bestimmen, zu welchem ein ausgewählter Abschnitt von Körpergewebe, z. B. Herzgewebe, Tumor, gut durchströmt wird, um bei der Identifikation und Diagnose von ungeeignet (oder geeignet) durchströmtem Gewebe zu assistieren. Das Verfahren umfasst die Schritte des Auswählen eines zu analysierenden Abschnitts von Körpergewebe; das Verabreichen eines Fluoreszenzfarbstoffs an den Patienten; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild des ausgewählten Gewebes; und das Prüfen des zumindest einen angiographischen Bilds, um das Ausmaß des Blutflusses innerhalb des ausgewählten Abschnitts von Körpergewebe zu bewerten.
In einem verwandten Aspekt stellt die vorliegende Offenbarung ein Verfahren zur Beurteilung von chemischen Mitteln und anderen vorgeschlagenen Therapien in Bezug auf deren Effekt auf das Gefäßsystem bereit. Das Verfahren umfasst das Erhalten eines ersten angiographischen Bilds des ausgewählten Gefäßsystem; das Verabreichen eines therapeutischen Mittels; das Erhalten eines zweiten angiographischen Bilds des ausgewählten Gefäßsystem an einem folgenden Tag; und das Vergleichen des ersten und des zweiten angiographischen Bilds, um zu bestimmen, ob eine beliebige Veränderung in der vaskulären Dichte während dieser Zeitdauer vorliegt.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist ein Verfahren des Lokalisierens, in einem Tier, von zumindest einem Gefäß (oder eines Abschnitts davon), das sich unterhalb der Oberfläche von vaskularisiertem Gewebe befindet, bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Schritte des Verabreichens eines Fluoreszenzfarbstoffs an das Tier; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild des Gefäßsystems, das unterhalb der Oberfläche des Gewebes angeordnet ist; und das Prüfen des zumindest einen angiographischen Bilds, um das zumindest eine Gefäß zu lokalisieren, das sich unterhalb der Oberfläche des Gewebes befindet.
In einem weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung zum Bestimmen des Durchmessers eines Blutgefäßes bereitgestellt. Spezieller umfasst die Vorrichtung: eine Vorrichtung, die Strahlung emittiert, die geeignet ist, um Fluoreszenz eines Fluoreszenzfarbstoffs zu bewirken; eine Kamera, die geeignet ist, die vom fluoreszierenden Farbstoff innerhalb des Blutgefäßes emittierte Strahlung als ein angiographisches Bild, umfasst von einer Mehrzahl von Pixeln, zu erfassen; sowie einen Rechner, der ein Softwareprogramm umfasst, das den Durchmesser eines Blutgefäßes durch Vergleichen der Anzahl an Pixeln, die mit dem Blutgefäßdurchmesser korrespondieren, mit der Anzahl von Pixeln, die mit einer vorausgewählten Einheit der Messung verbunden sind, berechnet.
Eine Vorrichtung gemäß der Erfindung ist in Anspruch 1 offenbart.
Diese und andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nach Durchsicht der folgenden Figur und der detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ersichtlich werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 stellt in schematischer Form eine bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung dar.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Verfahren der vorliegenden Offenbarung sind hierin als eine Serie von Behandlungsschritten beansprucht und beschrieben. Es sollte verstanden werden, dass diese Verfahren und die damit verbundenen Schritte in jeder beliebigen logischen Reihenfolge durchgeführt werden können. Darüber hinaus können die Verfahren allein oder in Verbindung mit anderen diagnostischen Verfahren und Behandlungen, die zuvor, während oder nach derartigen Verfahren und Schritten, wie sie hierin ausgeführt sind, angewendet wurden, durchgeführt werden, ohne vom Umfang und Gedanken der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Ferner wird vorgeschlagen, dass der Begriff Tiere, wie hierin verwendet, Menschen umfasst, nicht jedoch darauf beschränkt ist.
Bezug nehmend nun auf einen Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist ein Verfahren zum Analysieren der Durchgängigkeit eines Abschnitts eines Blutgefäßes eines Tieres bereitgestellt. Das Verfahren umfasst die Schritte des Verabreichens eines Fluoreszenzfarbstoffs an das Tier; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild des Gefäßabschnitts; und das Beurteilen des zumindest einen angiographischen Bilds, um die Durchgängigkeit des Gefäßabschnitts zu bewerten.
Beispiele der Gefäße, deren Durchgängigkeit gemäß dem erfinderischen Verfahren beurteilt werden kann, umfassen Koronararterien, das periphere Gefäßsystem, Halsschlagadern, Intrakranialgefäße und AV-Fisteln. Eine Beurteilung der Gefäßdurchgängigkeit kann qualitativ durch eine visuelle Inspektion der Bilder und, sofern gewünscht, quantitativ durch Erhalten einer Messung des Gefäßdurchmessers erhalten werden, wobei ein im Wesentlichen gleichförmiger Durchmesser eines Lumens eines speziellen Gefäßabschnitts wünschenswert ist.
Vorteilhafterweise kann die Gefäßdurchgängigkeit während eines Invasivverfahrens bestimmt werden. Zu diesem Zweck und für andere Aspekte der vorliegenden Erfindung ist ein Invasivverfahren eines, in dem ein oder mehrere Schnitte im Gewebe eines Tieres durchgeführt werden oder ein Eintritt eines Instruments in eine Öffnung eines Tieres vorgenommen wird, um ein Leiden oder einen Zustand zu diagnostizieren oder zu behandeln, das bzw. der direkt oder indirekt das Gefäßsystem oder das Gewebe betrifft. Das Invasivverfahren sollte derart verstanden werden, dass es jeweils fortdauert, bis die Schnitte vernäht sind oder das Instrument vom Tier herausgenommen wird.
Beispielhalber schlägt dieser Aspekt einem Arzt während eines einzelnen Invasivverfahrens vor, angiographische Bilder einer Koronararterie sowohl vor als auch nach der Behandlung (z. B. Bypass) zu erhalten. Auf diese Weise ist es dem Arzt möglich, die Durchgängigkeit des behandelten Gefäßes schnell zu beurteilen. Dies ist vorteilhaft, da es dem Arzt erlaubt, nach dem Bemerken eines Problems im behandelten Gefäß Heilmaßnahmen während desselben Invasivverfahrens vorzunehmen, wobei das Tier von dem Trauma verschont wird, das mit einem nachfolgenden Heilinvasivverfahren verbunden ist.
Beispiele von Gefäßabschnitten, die von der Verwendung des Verfahrens profitieren können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Gefäße, die Folgendem unterzogen wurden: Reparatur (aufgrund von Verletzung, Aneurisma bzw. Arterienerweiterung und/oder Fehlbildung) oder Bypass (von Koronararterien oder peripherem Gefäßsystem); Endarteriektomien; Intrakranialchirurgie; Herstellung von AV-Fisteln; und chirurgischen Verfahren, die unter Verwendung eines Endoskops oder damit verbundener Geräte durchgeführt werden.
Beispiele der Arten einer Reparatur umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf: lazerierte Gefäße, verschlossen mittels einer Naht oder eines Adhäsionsmittels; Entfernung eines Aneurysma bzw. einer Arterienerweiterung oder einer anderen Gefäßfehlbildung durch Entfernen des unerwünschten Abschnitts eines Gefäßes gefolgt von entweder Verbinden der zwei verbleibenden Enden des Gefäßes miteinander oder von Dazwischensetzen und anschließendes Verbinden eines natürlichen oder synthetischen Gefäßtransplantats an die verbleibenden Gefäßenden.
Ein Bypass wird gewöhnlich verwendet, wenn ein Abschnitt eines Blutgefäßes, typischerweise ein stenotischer oder okkludierter Abschnitt, ein Umgehen erfordert. Ein Bypass umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Befestigen der Enden eines Transplantatgefäßes bei Orten stromaufwärts und stromabwärts der Stenose, der Okklusion oder des anderen Problems, sowie Transplantieren eines Endes einer relativ gesunden Arterie auf das unerwünschte Gefäß bei einem Ort stromabwärts der Stenose, der Okklusion oder des anderen Problems. Ein spezielles Beispiel des Letzteren ist ein Verfahren, bei welchem ein Ende einer gesunden Arterie von der Brustwand auf eine Koronararterie stromabwärts eines stenotischen oder okkludierten Abschnitts davon transplantiert wird. Das erfinderische Verfahren wird vorzugsweise in einer Operation angewendet, die den Bypass von Koronararterien einbezieht, z. B. CABG-Operation.
Wenn ein Bypass vorgenommen wird, wird eine Anastomose, d. h. die Verbindung von natürlichen und transplantierten Gefäßen, erzeugt. Die Durchgängigkeit von Anastomosen ist von besonderem Interesse für Ärzte. In einem bevorzugten Aspekt schlägt das erfinderische Verfahren die Bewertung der Durchgängigkeit von Anastomosen vor, bevorzugter während des Invasivverfahrens, und am meisten bevorzugt während das Herz weiter schlägt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Offenbarung stellt ein Verfahren zum Bewerten eines Blutflusses in einem Abschnitt eines tierischen Gewebes bereit, wobei das Gewebe ein Kandidat für ein Invasivverfahren ist, einem Invasivverfahren unterzogen wird oder unterzogen worden ist. Im letzteren Fall unterstützt eine Bewertung des Ausmaßes des Blutflusses durch das Gefäßsystem, das stromabwärts vom behandelten Gefäß liegt, einen Arzt bei der Bewertung des Erfolgs der Behandlung. Das Verfahren umfasst das Identifizieren eines Abschnitts von tierischem Gewebe; das Verabreichen eines Fluoreszenzfarbstoffs an das Tier; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild von Blut, das durch den Gewebeabschnitt fließt; und das Beurteilen des zumindest einen angiographischen Bilds, um den Blutfluss im Gewebeabschnitt zu bewerten.
Dieses Verfahren kann vorteilhafterweise bei der Bewertung des Flusses in Koronararterien und peripherem Gefäßsystem verwendet werden, und wird bevorzugt während eines Invasivverfahrens verwendet. In einem bevorzugten Aspekt schlägt das Verfahren vor, ein angiographisches Bild eines Gefäßsystemszu erhalten, das stromabwärts eines speziellen Blutgefäßes, z. B. einer Koronararterie, die der Behandlung unterzogen worden ist, z. B. Bypass, angeordnet ist, um den Erfolg des Bypassverfahrens zu bewerten. In einem weiteren bevorzugten Aspekt schlägt das Verfahren vor, ein angiographisches Bild eines Gefäßsystems zu erhalten, das stromabwärts eines speziellen peripheren Gefäßes angeordnet ist, das einer Behandlung unterzogen worden ist, z. B. peripherer Gefäß-Bypass, wobei das Bild erhalten wird, ohne die Haut einzuschneiden, die über dem stromabwärts befindlichen Gefäßsystem liegt. Im letzteren Aspekt ist das behandelte periphere Gefäß und/oder das stromabwärts liegende Gefäßsystem vorzugsweise bei einer Tiefe unterhalb der Hautoberfläche angeordnet, die es erlaubt, dass das Gefäßsystem von Interesse bewertet wird. Vorzugsweise ist diese Tiefe zumindest ca. 0,5 cm und bevorzugter zumindest ca. 1 cm unterhalb der Hautoberfläche.
Dieser Aspekt schlägt ferner das Bewerten des Blutflusses in anderen Körpergeweben vor, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf, Muskel-, Magen-, Leber-, Darm-, Blasen-, Speiseröhren-, Lungen-, Nieren- und Hirngewebe. Angiographische Bilder können unterhalb der Oberfläche dieser Gewebe bis zu einer Tiefe erhalten werden, die nicht diese übersteigt, die es erlaubt, dass das Gefäßsystem von Interesse beurteilt wird. Wiederum, und bevorzugt, ist diese Tiefe zumindest ca. 0,5 cm von der Oberfläche eines beliebigen der vorangehenden Gewebe, und bevorzugter, zumindest ca. 1 cm, wobei ein Zugang zum Gewebe mittels eines Endoskops ein bevorzugter Weg ist. Dieses Verfahren kann in Verbindung mit einer Vielzahl von Invasivverfahren verwendet werden, wie beispielsweise jene, die bewerten, ob eine innere Blutung gestoppt worden ist. Beispielsweise wird es einem Arzt möglich sein, einfach zu bestimmen, ob eine chirurgische Behandlung eine Blutung erfolgreich gestoppt hat, wo zuvor ein blutendes Geschwür vorlag.
Das Verfahren stellt ferner Mittel zum Beurteilen von verschiedenen Therapien bereit, wobei der Erfolg derartiger Therapien zumindest teilweise durch das Ausmaß des Blutflusses in oder um ein spezielles Gewebe angezeigt wird. Das Verfahren schlägt vor, ein erstes angiographisches Bild eines ausgewählten Gewebes zu erhalten; die Therapie (z. B. eine vorgeschlagene therapeutische Verbindung) an das Tier zu verabreichen; ein zweites angiographisches Bild desselben ausgewählten Gewebes zu einer späteren Zeit (z. B. Stunden, Tage oder Monate danach) zu erhalten; und das erste und das zweite Bild zu vergleichen, um zu bestimmen, ob eine beliebige Änderung in der vaskulären Dichte und/oder im Blutfluss innerhalb des Gewebes vorliegt. Eine Verwendung dieses Verfahrens liegt in der Beurteilung von angiogenen und nicht-angiogenen Mitteln, sowie in der Forschung von derartigen potentiellen Therapien. Beispielsweise kann ein Endoskop verwendet werden, um die Auswirkungen, sofern bestehend, einer speziellen Therapie auf das Verringern des Blutflusses in und/oder durch Tumore, wie beispielsweise Lungen- oder Kolontumore, zu beurteilen.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Offenbarung ist ein Verfahren zum Lokalisieren eines Blutgefäßes, das sich unterhalb der Oberfläche von vaskularisiertem Gewebe, z. B. einer stenotischen oder okkludierten Arterie, oder von Gefäßen, die für die Erzeugung einer AV-Fistel geeignet sind, befinden. Das Verfahren umfasst die Schritte des Verabreichens eines Fluoroszenzfarbstoffs an ein Tier; das Erhalten von zumindest einem angiographischen Bild des Gefäßsystems, das unterhalb der Gewebeoberfläche angeordnet ist; und das Prüfen des zumindest einen angiographischen Bilds, um zumindest ein Gefäß zu lokalisieren, das sich unterhalb der Gewebeoberfläche befindet.
Da das Verfahren eine einfache Visualisierung von Gefäßen erlaubt, die hinab bis zumindest ca. 0,5 cm, und vorzugsweise hinab bis zumindest ca. 1 cm unterhalb der Gewebeoberfläche angeordnet sind, ist es einem Arzt potentiell möglich, einen Bypass oder ein anderes Koronarverfahren, das die Lokalisierung von stenotischen oder okkludierten Gefäßen einbezieht, die sich unterhalb der Gewebeoberfläche befinden, in weniger Zeit einfach aufgrund der Zeitersparnis beim Lokalisieren des zu behandelnden Gefäßes zu vervollständigen.
Im Zusammenhang mit Nierenversagen stellt das Verfahren Mittel zum Lokalisieren von Arterien und Venen bereit, die geeignet sind für die Erzeugung einer AV-Fistel, sowie zum Bereitstellen von Informationen, die einem Arzt darin unterstützen, zu bestimmen, welcher Fisteltyp zu erzeugen ist, basierend auf der Struktur des Gefäßsystems. In einem bevorzugten Aspekt gestattet das Verfahren, dass angiographische Bilder eines peripheren Gefäßsystems, angeordnet hinab bis zu den zuvor beschriebenen Tiefen, erhalten werden, ohne dass ein Schnitt in die Haut zum Freilegen des interessanten Gefäßsystems erforderlich wäre.
Angiographische Bilder, die in der Abwesenheit eines Schnitts erhalten werden, können auch beim Bewerten eines peripheren (obere und untere Extremitäten) Gefäßsystem-Bypass (durch Beurteilen des Blutflusses durch das Gefäßsystem stromabwärts des Bypass) und beim Bewerten einer Endotelfunktionsstörung durch das Nagelbett (durch Bewerten des Ausmaßes des Blutflusses durch Kapillaren, angeordnet unterhalb des Nagelbetts) nützlich sein.
Die gemäß den verschiedenen Aspekten der vorliegenden Offenbarung erhaltenen angiographischen Bilder bilden das Lumen (den Raum) innerhalb der Arterien und Venen ab, die innerhalb des unterworfenen Gewebes angeordnet sind. Eine relativ dicke Linie zeigt eine größere Arterie an, wohingegen eine relativ dünne Linie eine kleinere Arterie anzeigt. Eine Linie von im Wesentlichen gleichförmiger Dicke zeigt ein Gefäß an, das frei von arteriosklerotischen Plaques ist. Im Gegensatz dazu zeigt eine Linie, die gezackt ist oder in bestimmten Abschnitten dünner wird, das Vorhandensein einer Stenose an, während eine Unterbrechung einer Linie das Vorhandensein einer Okklusion anzeigt.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Offenbarung eine Vorrichtung und ein damit verbundenes Verfahren des Bereitstellens von Bildern von hoher Auflösung bereit, die es einem Arzt gestatten, Gefäßdurchmesser hinab bis ca. 30 μm und weniger zu bestimmen. Dieser Aspekt wird detaillierter in den folgenden Absätzen diskutiert werden.
Um ein Bild zu erhalten, wird ein fluoreszierendes bildgebendes Mittel an einen Patienten verabreicht. Das Fluoreszenzmittel sollte so ausgewählt sein, dass wenn es durch das Gefäßsystem von Interesse passiert, zumindest ein brauchbares Bild des Gefäßsystems erhalten werden kann. Fluoreszenzfarbstoffe emittieren eine Strahlung einer bekannten Wellenlänge, wenn sie von Strahlung einer speziellen Wellenlänge angeregt werden. Die emittierte Strahlung durch die angeregten Farbstoffe ist detektierbar und kann von einer geeigneten Vorrichtung erfasst werden, die die Strahlung in ein sichtbares Bild umwandelt.
Während jeder beliebige Fluoreszenzfarbstoff verwendet werden kann, der ein Bild wie hierin beschrieben bereitstellt, sind Indocyaningrün (ICG) (IC-GREEN^TM CARDIOGREEN^TM, vermarktet von Akorn, Inc.), analoge Mitglieder der Tricarbocyaninfarbstoffe sowie Mischungen davon bevorzugt. ICG ist bevorzugt, da es leicht verfügbar ist und seit langem für die Verabreichung an Menschen für ophthalmische Angiographie, für Herzförderleistungsanalyse und andere Indikationen zugelassen ist.
Die Wellenlängen für sowohl die Absorptions- als auch die Emissionsstrahlung, die mit derartigen Farbstoffen verbunden sind, sind gut bekannt und werden hierin nicht wiederholt. Beispielhalber jedoch, da die Spitzen- bzw. Peakabsorption und -emission von ICG im Bereich von 800 bis 850 nm liegt, sollte eine Strahlungsquelle verwendet werden, die derartige Wellenlängen emittiert, um ein oder mehrere Bilder der Gefäße oder des Gewebes von Interesse zu erhalten.
Typischerweise wird das Fluoreszenzmittel in einer Zusammensetzung verabreicht, die einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Die Zusammensetzung sollte in einer Menge verabreicht werden, und der Fluoreszenzfarbstoff sollte in einer Konzentration vorliegen, die ausreichend ist, um den Grad des erwünschten Details in den Bildern bereitzustellen. Vorteilhafterweise liegt das Mittel in einer Menge von ca. 1 bis ca. 10 mg/ml, vorzugsweise von ca. 3 bis ca. 7 mg/ml und bevorzugter ca. 5 mg/ml der Zusammensetzung vor, wobei der Träger den Rest davon ausmacht.
Der Träger, der sich vorteilhafterweise löst, der jedoch nur im Mittel emulgiert oder suspendiert sein kann, wird bereitgestellt, um die Verabreichung des Mittels an einen Patienten zu verbessern. Die Verabreichung wird typischerweise über parenterale, IV-Injektion oder durch andere geeignete Mittel bewerkstelligt, wobei die IV-Injektion der Zusammensetzung als ein Bolus bevorzugt ist, wobei der Träger in Anbetracht der gewünschten Art der Verabreichung gewählt wird.
Beispielhafte Träger, die verwendet werden können, umfassen Wasser, Kochsalzlösung, Alkohole, Glycerin, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Polysorbat 80, Tweens, Liposome, Aminosäuren, Lecithin, Dodecylsulfat, Laurylsulfat, Phospholipid, Cremophor, Desoxycholat Sojaöl, Pflanzenöl, Safloröl, Sesamöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sorbitol, Akazie, Aluminiummonostearat, polyoxyethylierte Fettsäuren, Povidon und Mischungen davon. Vorteilhafterweise umfasst der Träger Wasser und/oder Kochsalzlösung.
Optionale Komponenten, die mit dem Mittel in der Zusammensetzung vorhanden sein können, umfassen Tonizitäts- und/oder pH-Einsteller, z. B. NaOH, HCl, Phosphatpuffer, Tris-Puffer und dergleichen.
Die Zusammensetzungen, die das Mittel umfassen, können anfänglich in jeder beliebigen geeigneten Formulierung bereitgestellt werden, beispielsweise als ein Lyophilisat zur Wiederherstellung vor der Verwendung, oder als eine flüssige Vormischung, in einer Ampulle oder Spritze.
Nach dem Verabreichen des bildgebenden Mittels werden eine Vorrichtung, die zum Anregen eines Beliebigen des Mittels geeignet ist, das in des Gefäßsystems oder dem Gewebe von Interesse vorhanden sein kann, und eine Vorrichtung, die zum Detektieren der Strahlung geeignete ist, die von jedem beliebigen derartigen Mittel emittiert wird, aktiviert. Während jede Vorrichtung in einem separaten Gehäuse bereitgestellt werden kann, können sie auch in einem einzelnen Gehäuse kombiniert sein, ohne von der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Bezugnehmend auf 1 umfasst die Vorrichtung zum Anregen des Mittels vorteilhafterweise einen Laser 1, der eine Strahlung bei einer Wellenlänge emittiert, die bewirkt, dass jedes innerhalb des Gefäßsystems oder des Gefäßes von Interesse 3 angeordnete Mittel bestrahlt wird um dabei eine Strahlung einer speziellen Wellenlänge zu emittieren.
Laser, die geeignet sind, um eine Strahlung bereitzustellen, die geeignet ist zum Anregen des Mittels ausreichend zum Gestatten einer Detektion von Emissionen, sind Fachleuten gut bekannt (z. B. Magnum 3000, Lasiris St-Laurent, Quebec, Kanada), und werden als solches hierin im Detail nicht beschrieben. Im Allgemeinen jedoch umfassen die Vorrichtungen einen Lasertreiber und eine Diode und vorteilhafterweise ein Bandpassfilter 5. Das Filter 5 hilft beim Optimieren der Bildqualität durch Sicherstellen, dass die Strahlung, die das Gefäß erreicht, von im Wesentlichen gleichförmiger Wellenlänge ist, d. h. der Wellenlange, die die Fluoreszenz des Mittels bewirkt.
Da das Bestrahlungsfeld, das vom Laser allein bereitgestellt wird, ungenügend ist, um eine Anastomose oder einen anderen relativ großen Bereich zu bestrahlen, umfasst der Laser vorteilhafterweise eine Optik 7, die das Laserlicht verteilen wird, um den Bereich von Interesse abzudecken. Beispielhalber wurde gefunden, dass eine Optik, die eine gleichmäßige Bestrahlung eines Bereichs von 7,5 cm × 7,5 cm bereitstellt, ausreichend sein wird, um die meisten Anastomosen zu bestrahlen. Eine derartige Optik ist gut bekannt und wird deshalb hierin im Detail nicht beschrieben. Bevorzugt sollte die Optik eine Variation im Bestrahlungsfeld gestatten, da es manchmal wünschenswert ist, die Laserstrahlung auf einen relativ kleinen Bereich zu konzentrieren, um die Bildauflösung zu verbessern.
In einer weiteren optionalen Verbesserung kann die Laserausgabe gepulst sein, synchronisiert mit der Kamerabilderfassungsrate durch Verwendung einer Vorrichtung wie beispielsweise eines Pulserzeugers 18. Dies reduziert die Menge an Laserstrahlung, die vom Gefäß oder Gewebe empfangen wird, während die Bildqualität beibehalten wird.
Vorrichtungen, die geeignet sind, um Emissionen von bildgebenden Mitteln und insbesondere den bevorzugten Fluoreszenzfarbstoffen zu detektieren, sind ebenfalls gut bekannt. Vorteilhafterweise kann eine Kamera, die geeignet ist, verschiedene Bilder über eine Zeitdauer zu erhalten, wie beispielsweise eine CCD-Kamera 2 (z. B. Hitachi KP-M2, KP-M3) verwendet werden, um die Emissionen vom bildgebenden Mittel zu erfassen. Die ausgewählte Kamera sollte natürlich eine sein, die geeignet ist zum Erfassen von Strahlung der vom bildgebenden Mittel emittierten Wellenlänge. Vorzugsweise sollte die Kamera in der Lage sein, derartige Bilder bei einer Rate von zumindest 15 Bildern/Sekunde und bevorzugter bei einer Rate von zumindest 30 Bildern/Sekunde zu erfassen. Die Kamera kann ferner mit einem Bandpassfilter 6 ausgestattet sein, um das Erfassen einer Strahlung anders als die vom bildgebenden Mittel emittierte zu verhindern.
Der Kamerafokus kann mittels automatischer oder manueller Mittel erfolgen. Ferner kann die Kamera, sofern gewünscht, ein Linsensystem 8 umfassen, das es ermöglicht, dass ein Gebiet von Interesse vergrößert wird. Vorzugsweise wird die Verwendung eines solchen Linsensystems zum Laser geschalten, so dass, wenn das Linsensystem eingesetzt wird, das vom Laser bereitgestellte Bestrahlungsfeld dementsprechend verringert wird, um mit dem vom Linsensystem bereitgestellten Betrachtungsfeld übereinzustimmen. Das Ergebnis dieser Koordination ist eine verbesserte Auflösung. Polarisationsfilter 14a, 14b können ebenfalls, sofern gewünscht, am Laser und/oder der Kamera angebracht werden, um die Auflösung zu verbessern.
Vorteilhafterweise ist ein Abstandssensor 9 (z. B. WTA 24, Sick Optic-Electronic, Inc. Eden Prairie, MN) als Teil der Vorrichtung umfasst. Dieser Sensor, der vorzugsweise eine visuelle Anzeige 9a einarbeitet, stellt eine Rückkopplung an einen Arzt bereit, so dass der Laser und die Kamera bei einem Abstand vom Gefäß oder Gewebe von Interesse angeordnet werden kann, der optimal für die Erfassung von Bildern hoher Qualität ist, wobei die Notwendigkeit des Fokussieren der Kamera während des Verfahrens minimiert wird.
Die Relativpositionierung der Kamera und des Lasers kann auch die Bildklarheit, auch als visuelles Rauschen bezeichnet, beeinflussen. Vorzugsweise, wie in 1 gezeigt, ist der Laser bei einem Winkel Θ von weniger als 85° und bevorzugter zwischen 20° und 70° bezüglich der Achsen des Lasers und der Kamera angeordnet. Das Einführen der Laserbestrahlung in den Körperhohlraum bei diesen Winkeln reduziert die Menge an Blendlicht, das in die Kamera eintritt, das von der im Hohlraum vorhandenen Flüssigkeit herrührt.
Während die Kamera und der Laser außerhalb des Patienten angeordnet sein können, wie in 1 gezeigt, wird auch vorgeschlagen, dass zumindest ein Endoskop verwendet werden kann, um Bilder des hierin beschriebenen Typs zu erhalten. Beispielsweise würde das Endoskop in den Körper eingeführt werden, durch einen Einschnitt und/oder einen Körperhohlraum, und benachbart zum Bereich von Interesse positioniert werden. Ein erstes Instrument, typischerweise eine Laserglasfaser, würde in das Endoskop eingeführt werden und verwendet werden, um eine Strahlung bei einer geeigneten Wellenlänge bereitzustellen, um zu bewirken, dass ein beliebiges eines zuvor verabreichten bildgebenden Mittels innerhalb des unterworfenen Gefäßes oder Gewebes eine detektierbare Strahlung emittiert. Ein zweites in das Endoskop eingeführtes Instrument würde es erlauben, dass ein Bild des strahlungsemittierenden Mittels innerhalb des Gefäßes oder Gewebes erhalten wird. Beispielsweise kann eine optische Vorrichtung, die mit einer CCD-Kamera verbunden ist, wie beispielsweise jene, die für eine Koloskopie verwendet werden, einfach für die Verwendung in Verbindung mit dem von der vorliegenden Erfindung vorgeschlagenen endoskopischen Verfahren angepasst werden. Die Herstellung einer geeigneten Vorrichtung in Anbetracht der hierin bereitgestellten Offenbarung wird als innerhalb der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmanns betrachtet und wird hierin im Detail nicht beschrieben.
Bevorzugt gibt die Kamera die erfassten Bilder an einen Analog-Digital-Konverter 10 (typischerweise eine innerhalb des PC 15 angeordnete Karte) und dann durch Bilderfassungs- und -verarbeitungssoftware, die auf einem PC 15 läuft, weiter. Ein Digitalbild des Fluoreszenzmittels (das mit dem Lumen der Vene, Arterie und/oder Anastomose von Interesse korrespondiert) kann dann auf einem Monitor 11 angezeigt werden und vom PC auf einer Periphervorrichtung in einem beliebigen geeigneten Medium, z. B. Festplatte, optische Disk, Magnetband oder dergleichen, gespeichert werden. Die Kamera kann auch Bilder direkt zu einem Fernseh 12/VCR 13-System leiten, wobei die Bilder in Echtzeit dargestellt und/oder für eine Wiedergabe zu einer späteren Zeit aufgezeichnet werden können. Vorzugsweise sind der Monitor und/oder der Fernseher an der Operationsstelle angeordnet, was eine Echtzeitbetrachtung verschiedener Aspekte der behandelten und der umgebenden Gefäße erlaubt. Ein Drucker 16 kann auch mit der Kamera, dem PC und/oder dem VCR verbunden sein, um einen Ausdruck von einem oder von mehreren zu erhaltenden angiographischen Bildern zu erlauben.
Analog-Digital-Konverter sind gut bekannt. Diese Vorrichtungen konvertieren, wie ihr Name impliziert, die Serie von Analogbildern, die von der Kamera erfasst werden, in Digitalbilder. Bildverarbeitungssoftware ist ebenfalls gut bekannt, wobei eine Vielzahl von gegenwärtig verfügbarer Software geeignet ist, um die behandelten und dazu benachbarte Gefäße zu analysieren.
In der Anwendung wird bevorzugt, dass die Kamera, der Laser und der Videomonitor gegenüber des Chirurgen angeordnet sind, um sicherzustellen, dass der Chirurg über maximalen Raum verfügt, um die Vorrichtung relativ zum Patienten zu positionieren. Die verbleibenden Komponenten können an jedem beliebigen geeigneten Ort platziert werden. Vorzugsweise sind der Laser, die Kamera und/oder die Videomonitore auf einer oder mehreren Armaturen montiert, die eine Bewegungsfreiheit entlang der x-, y- und z-Achsen bereitstellen, um eine maximale Manövrierbarkeit bereitzustellen, und die bei einer gewünschten Position nach einer Platzierung verbleiben.
In einem bevorzugten Aspekt ist die Bilderfassungs- und -verarbeitungssoftware in der Lage, ein Maß des Durchmessers eines Blutgefäßes, z. B. den Durchmesser des behandelten Abschnitts eines Gefäßes sowie die Endabschnitte des Originalgefäßes benachbart zum behandelnden Abschnitt, bereitzustellen. Während eine Anzahl von verschiedenen Verfahren verwendet werden kann, um dieses Maß bereitzustellen, folgt ein derartiges Verfahren. Es wird vorgeschlagen, dass die Kamera an einem anderen Ort für jeden Patienten positioniert wird, oder dass Bilder von mehr als einem Gefäß in einem einzelnen Patienten erhalten werden, wobei die Software vorteilhafterweise einen Kalibrieralgorithmus umfasst, der es einem Bediener erlaubt, den Abstand zu einer spezifizierten Anzahl von Bildpixeln zuzuweisen. Während die Kalibrierung unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Verfahrens vervollständigt werden kann, bezieht ein Verfahren die Verwendung einer Kapillarröhre eines bekannten Innendurchmessers, gefüllt mit einem Fluoreszenzfarbstoff, z. B. ICG, ein. Der Farbstoff in der Kapillarröhre wird durch Strahlung von einem Laser angeregt und das resultierende Bild der fluoreszierenden Flüssigkeit, das von der Kamera detektiert und von der Software verarbeitet wird, wird verwendet, um eine Länge zu der Anzahl der Pixel zuzuweisen, die mit dem Innendurchmesser der Kapillarröhre korrespondieren.
Die Software umfasst bevorzugt ein weiteres Merkmal, das die optimalen Bilder für die Analyse auswählt. Die Notwendigkeit, über ein derartiges Merkmal zu verfügen, basiert auf dem relativ schnellen Fluss des bildgebenden Mittels durch das Gewebe oder das behandelte Gefäß von Interesse unter normalen Bedingungen. Da die Zeiteinstellung des Passierens des bildgebenden Mittels (sofern es ihm möglich ist, dort hindurch zu passieren), durch das Gewebe oder das Gefäß von Interesse nicht präzise bestimmt werden kann, liegt eine Anzahl von führenden und nachfolgenden Bildern vor, die vor und nach den Bildern von Interesse erfasst wurden. Die Software ist bevorzugt in der Lage, den relativen Kontrast von einem Bild mit einem anderen zu bestimmen und wählt auf diese Art und Weise jene Einzelbilder mit dem größten Kontrast für die Analyse aus, d. h. in dem Fall, wo das Mittel in das Gefäß oder das Gewebe von Interesse eindringen kann, jene Einzelbilder, in denen das bildgebende Mittel darin vorhanden ist und eine detektierbare Strahlung emittiert. Diese ausgewählte Serie von Bildern kann dann analysiert werden, um den Durchmesser des behandelten (oder jedes beliebigen anderen) Gefäßes bei einem speziellen Ort, sowie die Rate und das Volumen des Blutflusses durch das behandelte Gefäß und das benachbarte ursprüngliche Gefäß zu bestimmen.
Software kann auch verwendet werden, um Bilder von Gefäßen vor und nach der Behandlung zu vergleichen, um die relative Flussrate von Blut bei oder stromabwärts der Behandlungsstelle zu bestimmen. Dieser Vergleich wird durch Berechnen und Vergleichen des Bereichs der Fluoreszenz (d. h. der Anzahl von Pixeln, die mit dem Fluoreszenzfarbstoff verbunden sind) in Bildern vor und nach der Behandlung, verbunden mit einem vorausgewählten Abschnitt des Gefäßes und/oder Vergleichen der relativen durchschnittlichen Maximalfluoreszenzintensität eines vorausgewählten Abschnitts des Gefäßes in jedem derartigen Bild, bewerkstelligt. Eine größere Anzahl von Pixeln oder eine größere durchschnittliche Maximalfluoreszenzintensität in den Bildern nach der Behandlung zeigen jeweils einen verbesserten Blutfluss im vorausgewählten Gefäßabschnitt als ein Ergebnis der Behandlung an.
Ebenso erlaubt es die Vorrichtung, dass der Durchmesser eines Gefäßes sowohl vor als auch nach der Stimulation, z. B. durch Verabreichung von Acetylcholin, berechnet und verglichen wird. Dieser Vergleich ist signifikant, da eine Zunahme im Gefäßdurchmesser zeigt, dass das Gefäß eine endoteliale Funktion aufrechterhalten hat, was ein positives Indiz für eine zukünftige Gefäßdurchgängigkeit ist. Die Vorteile der vorliegenden Erfindung sind ferner durch das folgende Beispiel dargestellt. Die darin ausgeführten speziellen Details sollten nicht als Beschränkung bezüglich der Ansprüche der vorliegenden Erfindung ausgelegt werden.
Beispiel
Dieses Beispiel demonstriert die Verwendung einer bevorzugten Vorrichtung beim Beobachten des Flusses eines Fluoreszenzfarbstoffs durch ein spezielles Gefäß, d. h. einer Mausfemoralarterie und eines perfundierten Herzens nach Langendorff und demonstriert ferner die Fähigkeit der Vorrichtung, den Durchmesser eines Mausfemoralgefäßes unter sowohl normalen Bedingungen als auch unter dem Einfluss von topisch angewendetem Acetylcholin zu bestimmen.
In diesem Beispiel wurde ein Fluoreszenzfarbstoff (ICG) in das Gefäßbett (mittels Jugularkanülierung in der Maus: über einen Infusionsschlauch im perfundierten Herzen nach Langendorff) injiziert und mittels Strahlung von einer Laserquelle (806 nm) angeregt. Die Fluoreszenz (Strahlung), die vom Farbstoff (830 nm) emittiert wurde, wurde als eine Serie von Angiogrammen unter Verwendung einer CCD-Kamera erfasst. Die Kamera leitete die Angiogramme an auf einem PC laufende Analog-Digital-Umwandlungssoftware weiter, die die Angiogramme digitalisierte. Die digitalisierten Bilder wurden dann sowohl qualitativ (durch Betrachten des Monitors) als auch quantitativ analysiert. Ein Beispiel der quantitativen Beurteilung, die unternommen wurde, war die Bestimmung des Mausfemoralarteriendurchmessers unter Verwendung von Software, umfassend ein Sub-Pixel-Kantendetektionssystem, das auf dem PC lief.
Das vorhergehende Fluoreszenzbildgebungsverfahren wurde bezüglich der Mausfemoralarterie in vivo verwendet. Eine detailliertere Erklärung jeder Komponente der Vorrichtung, der Präparation des Tieres, der Injektion von ICG und des analytischen Verfahrens sind in den folgenden Absätzen ausgeführt.
Die Laservorrichtung umfasste einen SDL-820 Laserdiodentreiber (SDL Inc., San Jose, CA), der eine kontinuierliche Wellenausgabe mit einem durchschnittlichen Strom von 3,95 A aufrechterhielt, sowie eine SDL-2382-P1 Laserdiode (SDL Inc.). Die Laserdiode wurde verwendet, um den Bereich von Interesse zu beleuchten und den ICG-Farbstoff anzuregen, wobei eine Fluoreszenz im abgebildeten Bereich induziert wurde. Eine Laserdiode wurde verwendet, da im Gegensatz zu einer glühenden Lichtquelle, ein Laser Photonen in einem engen Frequenzbereich emittiert und folglich die Notwendigkeit eines Erregerfilters und das damit verbundene Problem der Wärmeableitung beseitigt. Da die laseremittierten Wellenlängen beschränkt sind, kann ein Erregerfilter weggelassen werden, was die Fluoreszenz verbessert. Folglich ist ein größerer Anteil des von der Laserdiode emittierten Lichts von der vom ICG absorbierten Wellenlänge. Es wurde gefunden, dass die Verwendung eines 800DF20-Bandpassfilters (Omega Optical Inc., Brattleboro, VT) in Verbindung mit der Laserlichtquelle die Ergebnisse durch selektives Passieren von bei 806 nm emittierten Photonen (d. h. der Wellenlänge, bei der ICG angeregt wird) verbesserte.
Die angiographischen Bilder wurden mittels einer KP-160 Videokamera (Hitachi Denshi, Ltd., Tokio, Japan) gesammelt. Die KP-160 Kamera wurde ausgewählt, da sie hoch empfindlich im Nahinfrarotbereich des elektromagnetischen Spektrums ist (wo auch die ICG Fluoreszenz vorliegt), was folglich die Erfassung der vom angeregten ICG emittierten Strahlung optimierte. Ein 845DF25 Bandpassfilter (Omega Optical Inc., Brattleboro, VT) wurde an die Kamera gekoppelt, um alle Photonen auszuschließen, die nicht der mit der ICG-Fluoreszenz verbundenen Wellenlänge entsprechen. Die Laserdiode wurde bei einem 45°-Winkel zum Untersuchungsbereich positioniert, um Spiegelreflexion (d. h. Blendung) zu minimieren, die von Oberflächenwasser vom Eintreten der Kamera herrührt. Blendung ist eine Hauptquelle von visuellem Rauschen während der Bildgebung.
Ein Analog-Digital-Konverter (752×80 Pixel, 8-Bit-Bildprozessor, Modell PIXCI-SV4, EPIX Inc., Buffalo Grove, IL) wurde eingesetzt, um die zusammengesetzte Videosignalausgabe von der Kamera zu digitalisieren.
Nach jeder IV-Injektion eines ICG-Farbstoffbolus wurde eine Serie von 264 verschachtelten bzw. interlaced Bildern bei einer Rate von 30 pro Sekunde gesammelt.
Die Maus wurde durch Anästhesieeinleitung in einer Einleitungsbox mittels Isofluran (Ohmeda Pharmaceutical Products, Mississauga, ON, Kanada) (4% in medizinischer Luft, 4 l/min) und durch Verwendung einer Gesichtsmaske konstant gehalten, die Isofluran bei einer Rate von 1,5 bis 2,0% in medizinischer Luft (400 ml/min) bereitstellte. Während des Experiments wurde die Maus auf einer Thermostatwasserdecke positioniert, wobei die Körpertemperatur mittels einer Rektaltemperatursonde überwacht wurde. Um die Bildgebung der Gefäße von Interesse zu erleichtern, wurden die Torax-, Abdominal- und Inguinalbereiche der Maus rasiert, die Maus auf ihrem Rücken platziert und die Haut über dem femoralen Gefäßsystem wurde weggeschnitten, um das Gefäßsystem von Interesse freizulegen. Die Drosselvene wurde kanüliert unter Verwendung eines Stückes gestreckten PE10 Röhrenmaterials, gefüllt mit Kochsalzlösung, enthaltend 50 U Heparin/ml.
Nachdem die Maus präpariert war, wurde eine 10 Mikroliter Bolus IV-Injektion von ICG verabreicht, gefolgt von einer IV-Injektion von 50 Mikrolitern Kochsalzlösung. Um den Bolus zu präparieren, wurden 4 mg/ml ICG von klinischem Grad (Cardio-Green^TM) in sterilem wässrigem Lösungsmittel innerhalb einer Stunde der Injektion gelöst. Alle Injektionen wurden über die in der Drosselvene eingerichtete Kanüle verabreicht. Die Kochsalzlösung wurde verwendet, um den Infusionsschlauch zu spülen und um das Passieren eines intakten Bolus durch das femorale Gefäßsystem sicherzustellen, was eine scharfe Wellenfront erzeugt.
Die Bildanalyse wurde unter Verwendung von XKAP für Windows95/98/NT Version 1.0 (EPIX Inc., Buffalo Grove, IL) durchgeführt. Der Bildverarbeitungsalgorithmus umfasste die folgenden Schritte.

1. Selektion der Gefäße von Interesse. Die Anatomie des Gefäßsystems variiert zwischen Tieren. Folglich war es notwendig, Kriterien für die Auswahl des Bereichs von Interesse zu entwickeln. Dieses Verfahren begann mit der Positionierung der Kamera. Die Kamera wurde derart positioniert, dass das Betrachtungsfeld die Femoralarterie und ihre Verzweigungen umfasste. Zum Zwecke der Bildanalyse waren die Gefäße von Interesse die Femoralarterie und die Verzweigungen, die die höchste Auflösung und den größten Verzweigungsgrad, üblicherweise tertiär oder quartär, bereitstellten.
2. Kalibrierung. Die Positionierung der Kamera bezüglich des abzubildenden Bereichs variierte mit jedem Tier, und es war daher notwendig, die Kamera für jedes gesammelte Bild zu kalibrieren. Eine Kapillarröhre (TSP320450; Polymicro Technologies, LLC, Phoenix, AZ) von kleinem Durchmesser (320 μm), gefüllt mit ICG, wurde zum Kalibrieren der Bilder verwendet. Die Bildverarbeitungssoftware umfasst eine eingebaute Kalibrierfunktion, die die Spezifikation eines Pixelkoordinatensatzes und die Zuweisung eines benutzerdefinierten Werts zum Abstand zwischen diesen Koordinaten erlaubt. Der Kantendetektor der Software wurde verwendet, um die Koordinaten der Kanten des in der Kapillarröhre fluoreszierenden Farbstoffs zu bestimmen. Der Innendurchmesser der Kapillarröhre in Mikrometern, wurde dann der "Länge" des Abstands zwischen diesen Punkten zugewiesen. Da dies ein eingebautes Merkmal der Software ist, wurden alle nachfolgenden Messungen in allen Einzelbildern bzw. Frames des Bilds in Mikrometern anstatt in Pixeleinheiten angegeben. Um Verzerrungen aufgrund einer Kamerabewegung oder anderer stochastischer Phänomene zu vermeiden, wurde jedes Bild kalibriert. Die Vorteile dieses Verfahrens sind, dass dasselbe Verfahren verwendet wurde, um die Kalibriervorrichtung zu messen, wie es auch verwendet wurde, um das Gefäß zu messen, und die Kalibriervorrichtung wird im selben Einzelbild unter denselben optischen Bedingungen wie die Gefäße gemessen.
3. Messung des Durchmessers mittels eines Sub-Pixel-Kantendetektors. Alle Gefäßdurchmesser wurden unter Verwendung des eingebauten Sub-Pixel-Kantendetekors gemessen.
4. Auswahl der Einzelbilder basierend auf der Kantenstärke. Die Analyse der ICG-Bilder erfordert die Auswahl von Einzelbildern für die Analyse. Die Notwendigkeit, Einzelbilder auszuwählen, ist eine Konsequenz der schnellen Rate des ICG-Flusses durch die Femoralarterie bezüglich der Rate der Bilderfassung. Dies resultiert in einer vorausgehenden und nachfolgenden Sequenz von Einzelbildern, die erhalten wurden, bevor und nachdem das ICG im abgebildeten Bereich detektierbar war. Die Kantenstärke, die automatisch vom Kantendetektor in unserer Software berechnet wird, ist ein Maß für die relative Stärke der Kante, d. h. das Verhältnis des Werts der Pixel auf einer Seite der Kante zum Wert jener auf der anderen Seite. Das Verhältnis ist am höchsten, wenn der Kontrast am größten ist, was mit der größten Intensität von ICG-Fluoreszenz korrespondiert. Die Gefäße, die gemessen wurden, weisen zwei Kanten auf, folglich wurden zehn Einzelbilder, in denen das Produkt der Kantenstärken am größten war, für die Analyse ausgewählt.

Nachdem das Vorangehende abgeschlossen wurde, wurden die Gefäßdurchmesser und die Standardfehler wie oben beschrieben berechnet. Der t-Test nach Student bezüglich gepaarter Werte wurde angewendet, um die statistische Signifikanz zwischen den Messungen zu bestimmen (Grenze der Signifikanz, p = 0,01).

Vorläufige Daten bezüglich der Effekte der Gefäße unterschiedlicher Größe in der Maus (Femoralarterie) sind in der Tabelle angegeben. Die Daten bestätigen die Fähigkeit, Veränderungen in kleinen Gefäßen (z. B. 58 Mikrometer) zu überwachen, wenn selbst eine niedrige Konzentration von Acetylcholin (0,01 μM) angewendet wird. Tabelle Effekte von Acetylcholin

	Gefäßdurchmesser (Mikrometer)
Acetylcholinkonzentration	Kontrolle	0,01 μM	,01 μM	1,0 μM	10,0 μM
Primär	92,7 ± 1,2	58,2 ± 1,3	61,5 ± 1,7	58,3 ± 1,5	64,6 ± 1,5
Sekundär	69,4 ± 0,3	67,0 ± 1,3	75,1 ± 1,2	90,0 ± 1,8	75,0 ± 1,4
Tertiär	57,5 ± 0,7	42,9 ± 0,6	44,9 ± 0,6	47,1 ± 1,2	42,9 ± 0,8

p < 0,05

Das Vorangehende demonstriert die Fähigkeit der vorliegenden Vorrichtung, den Blutfluss durch ein Gefäß zu beobachten, den Durchmesser eines Gefäßes zu bestimmen und die Veränderungen in der Reaktivität eines Gefäßes nach der Verabreichung von Acetylcholin zu überwachen.
Ferner, und sofern nicht anders angegeben, sollten Referenzen auf eine einzelne Komponente, Struktur oder Schritt hierin ausgelegt werden, dass sie auch mehr als eine solche Komponente, Struktur oder Schritt, d. h. zumindest einen oder einen oder mehrere, umfassen.
Während diese Erfindung mit einem Schwerpunkt auf bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, wird Durchschnittsfachleuten offensichtlich sein, dass Variationen der bevorzugten Ausführungsformen verwendet werden können und dass beabsichtigt ist, dass die Erfindung anders als speziell hierin beschrieben angewendet werden kann.

Claims

Vorrichtung zur Visualisierung einer Bewegung eines Fluoreszenzfarbstoffs, der im Blutstrom eines kardiovaskulären Bypasstransplantats transportiert wird, während eines chirurgischen Verfahrens, wobei die Vorrichtung umfasst Mittel, fähig zum Bereitstellen einer Strahlung, die geeignet ist, um den Fluoreszenzfarbstoff anzuregen; eine Kamera, fähig zum Erfassen der vom Fluoreszenzfarbstoff innerhalb des Blutgefäßes emittierten Strahlung als ein angiographisches Bild; und wobei die Kamera Bilder bei einer Rate von zumindest 15 Bildern pro Sekunde erfasst; wobei der Fluoreszenzfarbstoff ICG ist und/oder eine Peakabsorption und -emission im Bereich von 800 bis 850 nm aufweist; wobei die Kamera fähig ist, mehrere Bilder des kardiovaskulären Bypasstransplantats zu erhalten, während das Herz schlägt; und wobei die Vorrichtung geeignet ist, die Bilder in ein sichtbares Bild umzuwandeln.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher die Kamera Bilder bei der Rate von zumindest dreißig Bildern pro Sekunde erfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, bei welcher die Mittel zum Bereitstellen der Strahlung und die Kamera mit derartigem Bezug zueinander positioniert sind, dass ein Winkel zwischen einer optischen Achse der Kamera und dem Strahlungsenergiestrahl von den Mitteln weniger als 85° ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welcher die Mittel, fähig zum Bereitstellen von Strahlung, ein Laser sind und die Vorrichtung ferner eine Optik umfasst, die positioniert ist, um den Strahlungsenergiestrahl zu divergieren, um das Gebiet von Interesse abzudecken.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei welcher der Laser und die Kamera mit derartigem Bezug zueinander positioniert sind, dass ein Winkel zwischen einer optischen Achse der Kamera und der Strahlungsenergie vom Laser zwischen 20° und 70° ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend ein Endoskop zum Bereitstellen einer Strahlung an das Gebiet von Interesse und Erhalten des zumindest einen angiographischen Bildes.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei welcher die Optik justierbar ist, wobei eine Variation in einem Feld der Illumination gestattet wird.
Vorrichtung nach Anspruch 4, ferner umfassend ein Bandpassfilter, positioniert relativ zum Strahlungsenergiestrahl, um den Strahlungsenergiestrahl auf eine von einer im Wesentlichen gleichförmigen Wellenlänge zu begrenzen.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei welcher der Laser mit einer Akquisitionsrate der Kamera gepulst und synchronisiert ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ferner umfassend ein Bandpassfilter, das positioniert ist, um zu verhindern, dass die Kamera eine andere Strahlung als die vom Fluoreszenzfarbstoff emittierte erfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei welcher die Kamera ein Linsensystem zum Vergrößern eines Betrachtungsfelds umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei welcher das Linsensystem fähig ist, auf den Laser geschalten zu werden, um entsprechend ein Beleuchtungsfeld, das vom Laser als eine Funktion des Betrachtungsfelds der Kamera bereitgestellt wird, zu justieren.
Vorrichtung nach Anspruch 4, ferner umfassend einen Distanzsensor, um eine Distanz von zumindest einem von der Kamera und dem Laser zum Zielbereich anzuzeigen.
Vorrichtung nach Anspruch 4, bei welcher die Optik für eine gleichmäßige Bestrahlung eines Bereichs von 7,5 cm × 7,5 cm sorgt.