JP2009506009A - p38MAPキナーゼ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分岐鎖状アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルケニル又はヒドロキシシクロアルキルであり、
R3は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(CHRa)r−C(=O)−Rb、−(CHRa)r−O−C(=O)−Rb、−(CHRa)r−NH−C(=O)−Rb又は−SO2−Rbであり、
Raは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Rbは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
rは、0〜4であり、
R5は、水素、−C(=O)−Rc、−(O=)P(ORd)2、−S(=O)2ORd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
R6は、−C(=O)−Rc又は−(O=)P(ORd)2−、−S(=O)2ORd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Rcは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−(CH2)p−C(=O)−Re、−(CH=CH)−C(=O)−Re又は−CH(NH2)−Rfであり、
Reは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
pは、2又は3であり、
Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾルアルキルであり、
Rdは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、
X及びYは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がCRgであり、
Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、C(=O)−Rh又は−SO2−Rhであり、
Rhは、水素又はアルキルであり、
Dは、−(CR7R8)n−であり、
nは、1〜3であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Wは、結合、O、S(O)q、CH2又はNRiであり、
Eは、O、S(O)q、CH2又はNRiであり、
qは、0〜2であり、
Riは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−C(=O)−Rj又は−SO2−Rjであり、
Rjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであり、
あるいは、R4及びRiが、それらが結合する原子と一緒になって、複素環式環を形成することもでき、
Aは、O、CH2、S(O)s、C(=O)、NRk又はCH(ORk)であり、
sは、0〜2であり、
Rkは、水素又はアルキルであり、
kは、0又は1であり、
Bは、O、S(O)j、−(CHRm)t、−NRmSO2−、NRm、NRmC(=O)又はC(=O)であり、
jは、0、1又は2であり、
tは、1〜3であり、
Rmは、水素又はアルキルである)
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
uは、0〜4であり、
vは、0〜4であり、
各R9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各R10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−C(=O)−Rnであり、
Rnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
W、X、Y、D、E、R4、R5及びR6は、本明細書で定義するとおりである)
の化合物であることができる。
の化合物であることができる。
の化合物であることができる。
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供するものである。これらの例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単に本発明を例示し、代表するものとみなされるべきである。
AcOH:酢酸、DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMAP:4−ジメチルアミノピリジン、EtOAc:酢酸エチル、Gc:ガスクロマトグラフィー、HMPA:ヘキサメチルホルホラミド、Hplc:高速液クロマトグラフィー、mCPBA:m−クロロ過安息香酸、MeCN:アセトニトリル、MeOH:メタノール、TEA:トリエチルアミン、THF:テトラヒドロフラン、LDA:リチウムジイソプロピルアミン、TLC:薄層クロマトグラフィー、TMSBR:臭化トリメチルシリル、uL:マイクロリットル、RT:室温、min:分
ステップ1:(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノールの調製
乾燥THF(130mL)中4,6−ジクロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(Aldrich)(5.0g、25.64mmol)の溶液に対し、窒素下−78℃で、THF中2.0MのLDA(23.0mL、0.8当量)の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を−78℃でさらに20分間かく拌したのち、2−クロロベンズアルデヒド(Aldrich)(7.2mL、2当量)をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−78℃でさらに30分間かく拌したのち、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。酢酸エチルを加え、混合物を室温まで温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して粗生成物(14.2g)を油状物として得た。ヘキサン中5%の酢酸エチルで溶離させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物(8.60g、(M+H)+=336、融点=109.5〜112.5℃)が得られ、これを放置すると結晶化して白色固体が得られた。
トルエン(300mL)中(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノール(8.6g、25.6mmol)の溶液に酸化マンガン(IV)(Aldrich)(22.3g、10当量)を加え、得られた混合物をかく拌しながら還流状態で合計5時間加熱した。反応物を室温まで冷ましたのち、3.5cmのセライトパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物8.84gを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中2%の酢酸エチルまで漸増し、最終的にヘキサン中5%の酢酸エチルに達する勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイト色の粉末として得られた(1.388g、(M+H)+=333)。
THF(20mL)中(2−クロロフェニル)−(4,6−ジクロロ−2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−メタノン(875mg、2.62mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.69mL、1.5当量)の混合物に対し、0℃で、THF(20mL)中ヒドラジン(83μL、1当量)の溶液をかく拌しながら滴下した。添加が完了したのち、2時間かけて反応物を徐々に室温まで温めた。TLCによる分析は、出発原料がなおも残留していることを示した。THF(10mL)中ヒドラジン(17μL)の溶液さらに3mLを反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で一晩かく拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(4×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物が黄色を帯びた粉末として得られた(867mg、(M+H)+=311)。
THF(5mL)中4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(300mg、0.964mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、2当量)の混合物に対し、THF中(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノール(Aldrich)(0.217g、3当量)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩かく拌した。反応をTLC分析によってモニタした。反応混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(70mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×70mL)及びブライン(1×70mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト色の固体として得られた(328mg、(M+H)+=350)。
THF(15mL)及びメタノール(5mL)中(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オール(320mg、0.915mmol)の溶液にm−クロロペルオキシ安息香酸(Aldrich)(431mg、2.1当量)を加え、得られた混合物を室温で30時間かく拌した。反応をTLC分析によってモニタした。反応混合物を酢酸エチル(170mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(3×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト色の粉末として得られた(325mg、(M+H)+=382)。
マイクロ波反応容器中、DMSO(2mL)中2,4−ジフルオロフェノール(Aldrich)(0.15mL、4当量)の0℃の溶液に対し、THF(1.61mL、4.1当量)中カリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液を加えた。得られた溶液を室温まで温め、10分間かく拌したのち、反応混合物をマイクロ波反応容器に入れ、150℃で1時間加熱した。反応混合物を冷まし、酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×50mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗化合物(370mg)が得られた。ジクロロメタン中5%のメタノールで溶離させる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末として得られた(109mg、(M+H)+=432、融点=254.6〜258.2℃)。
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オール(2.4g、5.5mmol)をMeOH50mL中に懸濁させ、かく拌した。ホルムアルデヒド(3.3mL、過剰)を加え、反応混合物を室温で16時間かく拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール2.0gが得られた。MS(M+H)=462
1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−ヒドロキシメチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(2.0g、4.3mmol)をTHF80mLに溶解し、室温でかく拌しながらジイソプロピルアミン(0.78g、5.6mmol)、ジメチルアミノピリジン(52mg、0.4mmol)及び無水コハク酸(703mg、7.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc1:1〜EtOAc/AcOH100:1)によって精製すると、コハク酸モノ−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチル]エステル0.62gが得られた。MS(M+H)=562
ステップ1:(S)−リン酸2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチルエステルジメチルエステルの調製
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]プロパン−2−オール(2.5g、5.79mmol)を室温でピリジン20mLに溶解し、混合物をかく拌しながら0℃に冷却した。P(OCH3)3(1.93mL、過剰)及びCBr4(0.96g)をゆっくりと加え、反応混合物をかく拌しながら20分かけて室温まで温めた。反応混合物を冷温の1N HClに注加し、得られた溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1N HClで洗浄したのち、飽和水性NaHCO3で洗浄し、さらに飽和ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中30%〜60%EtOAc)によって精製すると、リン酸2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチルエステルジメチルエステル3.132gが得られた。MS(M+H)=540
塩化メチレン35mL中(S)−リン酸2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチルエステルジメチルエステル(3.1g、5.74mmol)に臭化トリメチルシリル(2.97mL、過剰)を加えた。反応混合物を室温で4時間かく拌したのち、溶媒を減圧下で除去した。メタノール(80mL)を加え、反応混合物を室温でかく拌した。再び溶媒を減圧下で除去し、残渣を2N NaOH(100mL)及びEtOAc(mL)に加えた。混合物を15分間かく拌したのち、有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、(S)−リン酸モノ−{2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチル}エステル2.243gが得られた。MS(M+H)=512。この固体を、MeOH中0.5MのNaOCH315mLでの処理により、対応する二ナトリウム塩2.182gに転換した。MP>300℃。MS(M+H)=512
ステップ1:4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
乾燥DMF(40mL)中4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.30g、7.39mmol)及び2−(トリメチルシリル)−エトキシメチレンクロリド(1.96mL、11.086mmol)の溶液に対し、窒素下0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%固形分0.354g、14.78mmol)を加えた。反応混合物を2時間かく拌し、その間に室温まで温めた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー(ヘキサン中01%〜20%EtOAc)に付すと、4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2.30gが得られた。
乾燥THF45mL中4−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.30g、5.21mmol)の溶液に(S)−1−アミノプロパン−2−オール(1.565g、20.84mmol)を加えた。反応混合物を18時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1−(3−トリメチルシラニルプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール2.42gが得られた。
(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−メチルスルファニル−1−(3−トリメチルシラニルプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(2.41g、5.02mmol)をTHF50mLに溶解し、メタ−クロロ過安息香酸(77%固形分2.36g、10.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブライン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−1−(3−ジメチルシラニルプロポキシ)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール2.10gが得られた。
実施例1のステップ6の手順を使用して、(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−1−(3−ジメチルシラニルプロポキシ)−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(2.09g、4.00mmol)を(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(3−トリメチルシラニルプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール1.59gに転換した。
DMF4mL中(S)−1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(3−トリメチルシラニルプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(50mg、0.2846mmol)、Boc−(L)−バリン(68mg、0.313mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.057mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(60mg、0.313mmol)の溶液を室温で3日間かく拌したのち、120℃で4時間加熱した。反応混合物を冷まし、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、0.5N水性HCl、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜50%EtOAc)に付すと、(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸(S)−2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチルエステル50mgが得られた。
(S)−3−メチル−2−メチルアミノ酪酸(S)−2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1−(3−トリメチルシラニルプロポキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチルエステル(15mg、0.0197mmol)、HCl(5N水溶液1mL)及びジオキサン(1mL)の混合物を80℃で30分間加熱したのち、室温まで冷ました。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって反応混合物を弱塩基性にし、得られた沈殿物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥させると、2−アミノ−3−メチル酪酸2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチルエステル7mgが得られた。
ステップ1:2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチルエステル
[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−メタノール(170mg、0.33mmol)を塩化メチレンに溶解し、Boc−(L)−バリン(216mg、0.99mmol)、ジメチルアミノピリジン(81mg、0.66mmol)及びトリエチルアミン(0.23mL、1.6mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、窒素下でかく拌し、イソプロペニルクロロホルメート(54uL、0.49mmol)を加えた。反応混合物を10分間かく拌したのち、水と塩化メチレンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製すると、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチルエステル120mgが油状物として得られた。
2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチルエステル(110mg、0.15mmol)をEt2Oに溶解し、HCl・Et2O4mLで処理した。反応混合物を室温で3時間かく拌したのち、減圧下で濃縮すると、2−アミノ−3−メチル酪酸6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−インダゾル−1−イルメチルエステル100mgが得られた。MS(M+H)=611
ステップ1:リン酸ジ−tert−ブチルエステル6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチルエステル
ビス(tert−ブトキシ)クロロメチルホスフェート(410mg、1.5mmol)をアセトニトリルに溶解し、[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル]−(2−メタンスルホニルエチル)−アミン(180mg、0.37mmol)及び炭酸セシウム(300mg、0.92mmol)を加えた。反応混合物をかく拌しながら80℃で2時間加熱したのち、室温まで冷まし、ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中50%〜100%ヘキサン)によって精製すると、リン酸ジ−tert−ブチルエステル6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチルエステル190mgが得られた。
リン酸ジ−tert−ブチルエステル6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−インダゾル−1−イルメチルエステル(180mg、0.25mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸(29uL、0.51mmol)で処理した。反応混合物を室温で5時間かく拌したのち、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンとで粉砕し、減圧下で濃縮すると、リン酸モノ−[6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(2−メタンスルホニルエチルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチル]エステル40mgが得られた。
体重240〜260gのオスCrl:WI(Glx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)ラットにカニューレ処置を施した。ラット3匹ずつのグループを実験化合物の用量レベルごとに使用した。カニューレ処置なしの1匹のさらなるラットをビヒクル対照として含めた。実験期間中、ラットには食物及び水を普通に与えた。試験物質リン酸モノ−{2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチル}エステルを水性懸濁剤として調合し、3又は30mg/kg(1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール当量中)の用量を胃管栄養法によって経口投与した。投与してから0(投与前)、0.083、0.25、1、2、4、6及び8時間後、処置した各ラットから頸静脈カニューレによって血液サンプル(0.3mL)を採取した。投与後24時間で、処置した各ラットから心穿刺によって血液を採取した。同様に、24時間で、非処置のラットからも心穿刺によって血液を採取した。リチウムヘパリンをサンプルに加え、サンプリング手順の間、サンプルを氷上に貯蔵した。できるだけ速やかにサンプルを冷却遠心分離器中4℃でスピンし、遠心分離の直後から分析まで血漿サンプルを−20℃で貯蔵した。試験化合物の濃度をHPLC−MS/MSによって測定した。上記手順を使用して、化合物1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オールに関して1.33及び9.80μg/mLのCmax(それぞれ3mg/kg及び30mg/kg)ならびに12.6及び124μg*h/mLのAUC(それぞれ3mg/kg及び30mg/kg)が計測された。プロドラッグリン酸モノ−{2−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチルエチル}エステルは、3mg/kgの用量ではラット血漿中に検出されなかった(定量限界0.0005μg/mL)。30mg/kgの用量では、このプロドラッグに関して0.214μg/mLのCmax及び0.188μg*h/mLのAUCが計測された。
体重240〜260gのオスCrl:WI(Glx/BRL/Han)IGS BR(Hanover-Wistar)ラットにカニューレ処置を施した。ラット3匹ずつのグループを実験化合物の用量レベルごとに使用した。試験物質コハク酸モノ−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチル]エステルを水性懸濁剤として調合し、3又は10mg/kg(1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチルプロパン−2−オール当量中)の用量を胃管栄養法によって経口投与した。投与してから0(投与前)、0.083、0.25、1、2、4、6及び8時間後、処置した各ラットから頸静脈カニューレによって血液サンプル(0.3mL)を採取した。投与後24時間で、処置した各ラットから心穿刺によって血液を採取した。リチウムヘパリンをサンプルに加え、サンプリング手順の間、サンプルを氷上に貯蔵した。できるだけ速やかにサンプルを冷却遠心分離器中4℃でスピンし、遠心分離の直後から分析まで血漿サンプルを−20℃で貯蔵した。試験化合物の濃度をHPLC−MS/MSによって測定した。上記手順を使用して、化合物1−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチルプロパン−2−オールに関して、それぞれ3mg/kg及び10mg/kgの用量で、1.34及び7.05μg/mLのCmaxならびに9.27及び47.4μg*h/mLのAUCが計測された。プロドラッグコハク酸モノ−[3−(2−クロロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェノキシ)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イルメチル]エステルの場合、それぞれ3mg/kg及び10mg/kgの用量で、1.83及び9.25μg/mLのCmaxならびに6.11及び20.9μg*h/mLのAUCが計測された。
Ahn, et al, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)に記載されている方法をわずかに改変したものを使用して、p−38キナーゼによる、γホスフェートの、γ−33P−ATPからミエリン塩基性タンパク質(MBP)への転移を計測することにより、本発明の化合物のインビトロでのp38MAPキナーゼ阻害活性を測定した。
様々な経路によって送達するための医薬製剤を以下の表に示すように調合した。表に使用する「有効成分」又は「有効成分化合物」とは、式Iの化合物の一つ以上を指す。
有効成分化合物を約0.025〜0.5%含有するいくつかの水性懸濁剤を点鼻スプレー製剤として調製した。製剤は、場合によっては、不活性成分、たとえば結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどを含有する。pHを調節するために塩酸を加えてもよい。点鼻スプレー製剤は、通常は1回の操作で約50〜100マイクロリットルの製剤を送達する点鼻スプレー計量型ポンプによって送達することができる。一般的な服用スケジュールは4〜12時間ごとに2〜4回のスプレーである。
Claims (9)
- 式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig又はIh
(式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分岐鎖状アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルケニル又はヒドロキシシクロアルキルであり、
R3は、水素又はアルキルであり、
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−(CHRa)r−C(=O)−Rb、−(CHRa)r−O−C(=O)−Rb、−(CHRa)r−NH−C(=O)−Rb又は−SO2−Rbであり、
Raは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Rbは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
rは、0〜4であり、
R5は、水素、−C(=O)−Rc、−(O=)P(ORd)2、−S(=O)2ORd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
R6は、−C(=O)−Rc又は−(O=)P(ORd)2−、−S(=O)2ORd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Rcは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−(CH2)p−C(=O)−Re、−(CH=CH)−C(=O)−Re又は−CH(NH2)−Rfであり、
Reは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
pは、2又は3であり、
Rfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾルアルキルであり、
Rdは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、
X及びYは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がCRgであり、
Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、C(=O)−Rh又は−SO2−Rhであり、
Rhは、水素又はアルキルであり、
Dは、−(CR7R8)n−であり、
nは、1〜3であり、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Wは、結合、O、S(O)q、CH2又はNRiであり、
Eは、O、S(O)q、CH2又はNRiであり、
qは、0〜2であり、
Riは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−C(=O)−Rj又は−SO2−Rjであり、
Rjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであり、
あるいは、R4及びRiが、それらが結合する原子と一緒になって、複素環式環を形成することもでき、
Aは、O、CH2、S(O)s、C(=O)、NRk又はCH(ORk)であり、
sは、0〜2であり、
Rkは、水素又はアルキルであり、
kは、0又は1であり、
Bは、O、S(O)j、−(CHRm)t、−NRmSO2−、NRm、NRmC(=O)又はC(=O)であり、
jは、0、1又は2であり、
tは、1〜3であり、
Rmは、水素又はアルキルである)
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 式Iaの化合物である、請求項1記載の化合物。
- 式IVa
(式中、
uは、0〜4であり、
vは、0〜4であり、
各R9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各R10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−C(=O)−Rnであり、
Rnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
W、D、R4及びR5は、請求項1で定義したとおりである)
の化合物である、請求項2記載の化合物。 - 式Ibの化合物である、請求項1記載の化合物。
- 式IVb
(式中、
uは、0〜4であり、
vは、0〜4であり、
各R9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各R10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−C(=O)−Rnであり、
Rnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
D、E、R3及びR6は、請求項1で定義したとおりである)
の化合物である、請求項4記載の化合物。 - (a)薬学的に許容しうる賦形剤、及び(b)請求項1記載の化合物を含む組成物。
- 請求項1記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群又は慢性閉塞性肺疾患から選択されるp38媒介障害を処置する方法。
- p38媒介障害の処置のための薬を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載するとおりの発明。
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