DE602004005462T2

DE602004005462T2 - Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum

Info

Publication number: DE602004005462T2
Application number: DE602004005462T
Authority: DE
Inventors: Christopher John Meade; Michel Pairet; Michael P. Pieper
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2003-07-29
Filing date: 2004-07-17
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2024-07-18
Also published as: SI1651270T1; AU2004262902A1; PL1651270T3; ES2284025T3; RU2006105713A; WO2005014044A1; EP1803469A2; PT1651270E; AU2004262902B2; ATE357258T1; EP1651270A1; EP1803469A3; KR20060052911A; CY1106430T1; MXPA06001047A; EP1651270B1; CA2534132A1; NZ545442A; DK1651270T3; BRPI0413129A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, basierend auf β₂-Agonisten und Salzen eines Anticholinergikums, Verfahren zur Herstellung dieser und ihre Verwendung bei der Behandlung von respiratorischen Beschwerden.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, basierend auf β₂-Agonisten und Salzen eines Anticholinergikums 1, Verfahren zur Herstellung dieser und ihre Verwendung bei der Behandlung von respiratorischen Beschwerden.
Im Umfang der vorliegenden Erfindung sind die verwendeten anticholinergen Mittel die Salze der Formel 1
worin
X^– ein Anion mit einer einzelnen negativen Ladung, vorzugsweise ein Anion, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren und der Hydrate davon, bezeichnet.
Bevorzugt werden die Salze der Formel 1 verwendet, worin
X^– ein Anion mit einer einzelnen negativen Ladung, ausgewählt aus Fluorid, Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren und der Hydrate davon, bezeichnet.
Am meisten bevorzugt werden die Salze der Formel 1 verwendet, worin
X^– ein Anion mit einer einzelnen negativen Ladung, ausgewählt aus Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren und der Hydrate davon, bezeichnet.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt ist das Salz der Formel 1, worin X^– Bromid bezeichnet.
Von besonderem erfindungsgemäßen Interesse sind die Enantiomeren der Formel 1-en
worin X^– die zuvor erwähnten Bedeutungen aufweisen kann.
Überraschenderweise kann ein unerwarteter positiver therapeutischer Effekt bei der Behandlung von inflammatorischen und/oder obstruktiven Erkrankungen des Atmungstrakts beobachtet werden, wenn das Anticholinergikum der Formel 1 mit einem oder mehreren Betamimetika 2 verwendet wird.
Diese Wirkung kann sowohl beobachtet werden, wenn die zwei Wirkstoffe gleichzeitig in einer einzelnen Wirkstoffformulierung verabreicht werden, und wenn sie nach einander in getrennten Formulierungen verabreicht werden. Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, die zwei Wirkstoffbestandteile gleichzeitig in einer einzelnen Formulierung zu verabreichen.
In den oben erwähnten pharmazeutischen Kombinationen können die Wirkstoffe in einer einzelnen Präparation kombiniert oder in zwei getrennten Formulierungen enthalten sein. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzelnen Präparation enthalten, sind erfindungsgemäß bevorzugt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden bevorzugte β₂-Agonisten 2 in den erfindungsgemäßen Kombinationen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulfonterol, Tiaramid, Terbutalin, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-yl-amino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)-propyl]-sulfonyl}-ethyl]-amino}-ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluor-4- hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-(4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylamino)-ethanol und 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorphenyl)-2-(tert-butylamino)-ethanol, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und der Hydrate davon.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden noch bevorzugter β₂-Agonisten 2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalin, Tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)-propyl]-sulfonyl}-ethyl]-amino}-ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylamino)-ethanol und 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorphenyl)-2-(tert-butylamino)-ethanol, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und der Hydrate davon.
Bevorzugter werden in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete Betamimetika 2 ausgewählt aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H- chinolin-2-on, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und der Hydrate davon. Von den oben erwähnten Betamimetika sind die Verbindungen Formoterol, Sahneterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid und 5-[2-(5,6-Diethylindan-2-yl-amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on besonders bevorzugt, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon und der Hydrate davon. Von den oben erwähnten Betamimetika sind die Verbindungen Formoterol und Sahneterol besonders bevorzugt, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon und der Hydrate davon.
Beispiele der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Betamimetika 2 sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die ausgewählt sind aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure, 4-Phenylzimtsäure, 5-(2,4-Di-fluorphenyl)salicylsäure oder Maleinsäure. Wenn gewünscht, können die Mischungen der oben erwähnten Säuren ebenfalls verwendet werden, um die Salze 2 herzustellen.
Erfindungsgemäß sind die Salze der Betamimetika 2, ausgewählt aus dem Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat, Methansulfonat, 4-Phenylzimtsäuresalz, 5-(2,4-Difluorphenyl)salicylat, Maleat und Xinafoat, bevorzugt. Insbesondere bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle von Sahneterol ausgewählt aus Hydrochlorid, Sulfat, 4-Phenylzimtsäuresalz, 5-(2,4-Difluorphenyl)salicylat und Xinafoat, wovon das 4-Phenylzimtsäuresalz, 5-(2,4-Difluorphenyl)salicylat und insbesondere Xinafoat besonders wichtig sind. Besonders bevorzugt sind die Salze von 2 im Falle von Formoterol ausgewählt aus dem Hydrochlorid, Sulfat und Fumarat, wovon das Hydrochlorid und das Fumarat besonders bevorzugt sind. Von besonderer Bedeutung ist erfindungsgemäß Formoterolfumarat.
Salze von Salmeterol, Formoterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethylamino]hexyloxy}butyl)benzolsulfonamid und 5-[2-(5,6-Diethylindan-2-yl-amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on werden bevorzugt als die erfindungsgemäßen Betamimetika 2 verwendet. Von besonderer erfindungsgemäßer Bedeutung sind Salmeterol- und Formoterolsalze. Jeder Bezug auf den Begriff Betamimetika 2 umfasst ebenfalls einen Bezug auf die relevanten Enantiomeren oder Mischungen davon.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Verbindungen 2 in Form ihrer Racemate, Enantiomeren oder Mischungen davon vorliegen. Die Abtrennung der Enantiomeren aus den Racematen kann unter Verwendung von im Stand der Technik bekannter Verfahren (z.B. durch Chromatographie auf chiralen Phasen etc.) durchgeführt werden. Wenn die Verbindungen 2 in Form ihrer Enantiomeren verwendet werden, ist es besonders bevorzugt, die Enantiomeren in der R-Konfiguration an der C-OH-Gruppe einzusetzen.
Als ein Beispiel umfasst jede Bezugnahme auf die bevorzugtesten erfindungsgemäßen Verbindungen 2, die Salze von Salmeterol und Formoterol ebenfalls die relevanten enantiomeren Salze von R-Salmeterol, S-Salmeterol, R,R-Formoterol, S,S-Formoterol, R,S-Formoterol, S,R-Formoterol und die Mischungen davon, während die enantiomeren Salze von R-Salmeterol und R,R-Formoterol von besonderer Bedeutung sind. Die Verbindungen 2 können erfindungsgemäß ebenfalls in Form der Hydrate oder Solvate davon vorliegen.
Wo die vorliegende Erfindung auf Betamimetika Bezug nimmt, die nicht in Form von Salzen vorliegen, wird dies angegeben durch eine Bezugnahme auf die Verbindungen 2'. Beispielsweise umfassen die bevorzugten erfindungsgemäßen Betamimetika 2', die nicht in Salzform vorliegen, die freie Base von Formoterol, Salmeterol, wohingegen die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen 2 Salmeterolxinafoat oder Formoterolfumarat darstellen.
Im Umfang der vorliegenden Erfindung können die Betamimetika 2 möglicherweise auch bezeichnet werden als Sympathomimetika oder beta₂-Agonisten (β₂-Agonisten). Alle diese Begriffe sollen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als austauschbar angesehen werden.
In einem Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zusätzlich zu therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die keinen pharmazeutisch annehmbaren Träger zusätzlich zu therapeutisch wirksamen Mengen von 1 und 2 enthalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung von therapeutisch wirksamen Mengen der Salze 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend Betamimetika 2 zur Behandlung von inflammatorischen oder obstruktiven Erkrankungen des Respirationstrakts. Bevorzugt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die oben erwähnte Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Asthma oder COPD.
Im Umfang der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen 1 und 2 gleichzeitig oder aufeinander folgend verabreicht werden, während es erfindungsgemäß bevorzugt ist, die Verbindungen 1 und 2 gleichzeitig zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von therapeutisch wirksamen Mengen der Salze 1 und Betamimetika 2 zur Behandlung von inflammatorischen oder obstruktiven Respirationsbeschwerden, insbesondere Asthma oder COPD.
Die Mengen, in denen die Wirkstoffe 1 und 2 in den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen verwendet werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können möglicherweise in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Abhängig von der Wahl der Verbindungen 1 und 2 variieren die Gewichtsverhältnisse, die im Umfang der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, basierend auf den verschiedenen Molekulargewichten der verschiedenen Salzformen. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationen können 1 und 2' im Allgemeinen in Gewichtsverhältnissen im Bereich von 1:5 bis 500:1, bevorzugt von 1:10 bis 400:1 enthalten.
Die nachfolgend spezifizierten Gewichtsverhältnisse basieren auf dem Bromid der Verbindung 1 und den freien Basen 2' der Betamimetika Salmeterol und Formoterol, die erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombinationen können 1 und 2' im Falle von Formoterol beispielsweise in Gewichtsverhältnissen im Bereich von 1:10 bis 300:1, bevorzugt von 1:5 bis 200:1, bevorzugt 1:3 bis 150:1, bevorzugter von 1:2 bis 100:1, enthalten.
Beispielsweise können, ohne den Umfang der Erfindung hierauf zu beschränken, bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen von 1 und 2 das Bromid 1 und Formoterol 2' in den folgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1, 36:1, 37:1, 38:1, 39:1, 40:1, 41:1, 42:1, 43:1, 44:1, 45:1, 46:1, 47:1, 48:1, 49:1, 50:1, 51:1, 52:1, 53:1, 54:1, 55:1, 56:1, 57:1, 58:1, 59:1, 60:1, 61:1, 62:1, 63:1, 64:1, 65:1, 66:1, 67:1, 68:1, 69:1, 70:1, 71:1, 72:1, 73:1, 74:1, 75:1, 76:1, 77:1, 78:1, 79:1, 80:1, 81:1, 82:1, 83:1, 84:1, 85:1, 86:1, 87:1, 88:1, 89:1, 90:1, 91:1, 92:1, 93:1, 94:1, 95:1, 96:1, 97:1, 98:1, 99:1, 100:1.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Kombinationen 1 und 2 enthalten, werden normalerweise so verabreicht, dass das Bromid 1 und Formoterol 2' zusammen in Dosen von 5 bis 5.000 μg, bevorzugt von 10 bis 2.000 μg, bevorzugter von 15 bis 1.000 μg, besser noch von 20 bis 800 μg pro Einzeldosis vorliegen.
Beispielsweise enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationen von 1 und 2 eine Menge des Bromids von Formel 1 und Formoterol 2' derart, dass die Gesamtdosierung pro Einzeldosis etwa beträgt: 10 μg, 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645 μg, 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 705 μg, 710 μg, 715 μg, 720 μg, 725 μg, 730 μg, 735 μg, 740 μg, 745 μg, 750 μg, 755 μg, 760 μg, 765 μg, 770 μg, 775 μg, 780 μg, 785 μg, 790 μg, 795 μg, 800 μg, 805 μg, 810 μg, 815 μg, 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 840 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 875 μg, 880 μg, 885 μg, 890 μg, 895 μg, 900 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg, 940 μg, 945 μg, 950 μg, 955 μg, 960 μg, 965 μg, 970 μg, 975 μg, 980 μg, 985 μg, 990 μg, 995 μg, 1000 μg, 1005 μg, 1010 μg, 1015 μg, 1020 μg, 1025 μg, 1030 μg, 1035 μg, 1040 μg, 1045 μg, 1050 μg, 1055 μg, 1060 μg, 1065 μg, 1070 μg, 1075 μg oder ähnlich. Es ist für jeden Fachmann im Stand der Technik klar, dass die vorgeschlagenen Dosierungen pro Einzeldosis, die oben spezifiziert werden, nicht als begrenzend für die tatsächlich angegebenen numerischen Werte anzusehen sind. Schwankungen von etwa ±2,5 μg, insbesondere im Dezimalbereich, sind ebenfalls umfasst, wie für den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich sein wird. In diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe 1 und 2' in den oben angegebenen Gewichtsverhältnissen vorliegen.
Beispielsweise können, ohne den Umfang der Erfindung hierauf zu beschränken, die Kombinationen, worin das Bromid als das Salz 1 verwendet wird, und worin 2 Formoterolfurmarat bezeichnet, als eine bevorzugte Kombination von 1 und 2 verwendet wird, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die nachfolgenden Mengen für jede Einzeldosis enthalten: 20 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 20 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 20 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 20 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 20 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 20 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 40 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 40 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 40 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 40 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 40 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 40 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 60 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 60 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 60 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 60 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 60 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 60 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 100 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 100 μg von 1 und 5,7 μg von 2,100 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 100 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 100 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 100 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 200 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 200 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 200 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 200 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 200 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 200 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 300 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 300 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 300 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 300 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 300 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 300 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 400 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 400 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 400 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 400 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 400 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 400 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 500 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 500 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 500 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 500 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 500 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 500 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 600 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 600 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 600 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 600 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 600 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 600 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 700 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 700 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 700 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 700 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 700 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 700 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 800 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 800 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 800 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 800 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 800 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 800 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 900 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 900 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 900 μg von 1 und 11,51 μg von 2, 900 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 900 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 900 μg von 1 und 28,5 μg von 2, 1000 μg von 1 und 2,9 μg von 2, 1000 μg von 1 und 5,7 μg von 2, 1000 μg von 1 und 11,5 μg von 2, 1000 μg von 1 und 17,2 μg von 2, 1000 μg von 1 und 22,9 μg von 2, 1000 μg von 1 und 28,5 μg von 2.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen das Bromid 1 und 2' im Fall von Salmeterol in Gewichtsverhältnissen im Bereich von etwa 1:30 bis 400:1, bevorzugt 1:25 bis 200:1, bevorzugt 1:20 bis 100:1, bevorzugter von 1:15 bis 50:1, enthalten.
Beispielsweise können die erfindungsgemäß bevorzugten Kombinationen von 1 und 2, ohne den Umfang der Erfindung hierauf zu beschränken, das Bromid der Formel 1 und Salmetrol 2' in den nachfolgenden Gewichtsverhältnissen enthalten: 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1, 21:1, 22:1, 23:1, 24:1, 25:1, 26:1, 27:1, 28:1, 29:1, 30:1, 31:1, 32:1, 33:1, 34:1, 35:1.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Kombinationen von 1 und 2 enthalten, werden in der Regel so verabreicht, dass das Bromid von Formel 1 und Salmeterol 2' zusammen in Dosierungen von 5 bis 5.000 μg, bevorzugt von 10 bis 2.000 μm, bevorzugter von 15 bis 1.000 μg, noch bevorzugter von 20 bis 800 μg, pro Einzeldosis vorliegen.
Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen von 1 und 2 eine Menge des Bromids von Formel 1 und Salmeterol 2', derart, dass die Gesamtdosierung pro Einzeldosis etwa beträgt: 15 μg, 20 μg, 25 μg, 30 μg, 35 μg, 45 μg, 50 μg, 55 μg, 60 μg, 65 μg, 70 μg, 75 μg, 80 μg, 85 μg, 90 μg, 95 μg, 100 μg, 105 μg, 110 μg, 115 μg, 120 μg, 125 μg, 130 μg, 135 μg, 140 μg, 145 μg, 150 μg, 155 μg, 160 μg, 165 μg, 170 μg, 175 μg, 180 μg, 185 μg, 190 μg, 195 μg, 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260 μg, 265 μg, 270 μg, 275 μg, 280 μg, 285 μg, 290 μg, 295 μg, 300 μg, 305 μg, 310 μg, 315 μg, 320 μg, 325 μg, 330 μg, 335 μg, 340 μg, 345 μg, 350 μg, 355 μg, 360 μg, 365 μg, 370 μg, 375 μg, 380 μg, 385 μg, 390 μg, 395 μg, 400 μg, 405 μg, 410 μg, 415 μg, 420 μg, 425 μg, 430 μg, 435 μg, 440 μg, 445 μg, 450 μg, 455 μg, 460 μg, 465 μg, 470 μg, 475 μg, 480 μg, 485 μg, 490 μg, 495 μg, 500 μg, 505 μg, 510 μg, 515 μg, 520 μg, 525 μg, 530 μg, 535 μg, 540 μg, 545 μg, 550 μg, 555 μg, 560 μg, 565 μg, 570 μg, 575 μg, 580 μg, 585 μg, 590 μg, 595 μg, 600 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645 μg, 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 605 μg, 610 μg, 615 μg, 620 μg, 625 μg, 630 μg, 635 μg, 640 μg, 645 μg, 650 μg, 655 μg, 660 μg, 665 μg, 670 μg, 675 μg, 680 μg, 685 μg, 690 μg, 695 μg, 700 μg, 705 μg, 710 μg, 715 μg, 720 μg, 725 μg, 730 μg, 735 μg, 740 μg, 745 μg, 750 μg, 755 μg, 760 μg, 765 μg, 770 μg, 775 μg, 780 μg, 785 μg, 790 μg, 795 μg, 800 μg, 805 μg, 810 μg, 815 μg, 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 840 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 875 μg, 880 μg, 885 μg, 890 μg, 895 μg, 900 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg, 940 μg, 945 μg, 950 μg, 955 μg, 960 μg, 965 μg, 970 μg, 975 μg, 980 μg, 985 μg, 990 μg, 995 μg, 1000 μg, 1005 μg, 1010 μg, 1015 μg, 1020 μg, 1025 μg, 1030 μg, 1035 μg, 1040 μg, 1045 μg, 1050 μg, 1055 μg, 1060 μg, 1065 μg, 1070 μg, 1075 μg, 1080 μg, 1085 μg, 1090 μg, 1095 μg, 1100 μg, 1105 μg, 1110 μg, 1115 μg, 1120 μg, 1125 μg, 1130 μg, 1135 μg, 1140 μg, 1145 μg, 1150 μg, 1155 μg, 1160 μg, 1165 μg, 1170 μg, 1175 μg, 1180 μg, 1185 μg, 1190 μg, 1195 μg, 1200 μg, 1205 μg, 1210 μg, 1215 μg, 1220 μg, 1225 μg, 1230 μg, 1235 μg, 1240 μg, 1245 μg, 1250 μg, 1255 μg, 1260 μg, 1265 μg, 1270 μg, 1275 μg, 1280 μg, 1285 μg, 1290 μg, 1295 μg, 1300 μg, 1305 μg, 1310 μg, 1315 μg, 1320 μg, 1325 μg, 1330 μg, 1335 μg, 1340 μg, 1345 μg, 1350 μg, 1355 μg, 1360 μg, 1365 μg, 1370 μg, 1375 μg, 1380 μg, 1385 μg, 1390 μg, 1395 μg, 1400 μg oder ähnlich. Es ist für jeden Fachmann im Stand der Technik klar, dass die vorgeschlagenen Dosierungen pro Einzeldosis, die oben spezifiziert sind, nicht als beschränkend auf die tatsächlich angegebenen numerischen Werte anzusehen sind. Schwankungen von etwa ± 2,5 μg, insbesondere im Dezimalbereich, sind ebenfalls umfasst, wie für den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich sein wird. In diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe 1 und 2' in den oben angegebenen Gewichtsverhältnissen vorliegen.
Werden die Kombinationen, worin das Bromid als das Salz 1 verwendet wird, und worin 2 Salmeterolxinafoat bezeichnet, als bevorzugte Kombinationen 1 und 2 verwendet, können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, ohne den Umfang der Erfindung hierauf zu beschränken, beispielsweise die nachfolgenden Mengen für jede Einzeldosis enthalten: 20 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 20 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 20 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 20 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 20 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 20 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 40 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 40 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 40 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 40 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 40 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 40 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 60 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 60 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 60 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 60 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 60 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 60 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 100 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 100 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 100 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 100 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 100 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 100 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 200 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 200 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 200 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 200 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 200 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 200 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 300 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 300 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 300 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 300 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 300 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 300 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 400 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 400 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 400 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 400 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 400 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 400 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 500 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 500 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 500 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 500 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 500 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 500 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 600 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 600 μg von 1 und 36,31 μg von 2, 600 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 600 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 600 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 600 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 700 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 700 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 700 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 700 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 700 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 700 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 800 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 800 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 800 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 800 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 800 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 800 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 900 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 900 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 900 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 900 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 900 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 900 μg von 1 und 290,4 μg von 2, 1000 μg von 1 und 18,2 μg von 2, 1000 μg von 1 und 36,3 μg von 2, 1000 μg von 1 und 72,6 μg von 2, 1000 μg von 1 und 108,9 μg von 2, 1000 μg von 1 und 145,2 μg von 2, 1000 μg von 1 und 290,4 μg von 2.
Die zuvor erwähnten Beispiele von möglichen Dosierungen, die für die erfindungsgemäßen Kombinationen anwendbar sind, sollen als Bezugnahme auf Dosen pro Einzelanwendung verstanden werden. Jedoch sollen diese Beispiele nicht verstanden werden, dass sie die Möglichkeit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen bei mehrfacher Anwendung ausschließen. Abhängig vom medizinischen Bedarf können Patienten auch mehrfache Inhalationsanwendungen erhalten. Als ein Beispiel können Patienten die erfindungsgemäßen Kombinationen beispielsweise zwei- oder dreimal (z.B. zwei oder drei Inhalationsaufnahmen mit einem Pulverinhalator, einem MDI etc.) am morgen jedes Behandlungstags erhalten. Da die zuvor erwähnten Dosierungsbeispiele nur als Dosierungsbeispiele für Einzelanwendung (d.h. pro Inhalationsaufnahme) zu verstehen sind, führen multiple Anwendungen der erfindungsgemäßen Kombinationen zu multiplen Dosen der zuvor erwähnten Beispiele. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann beispielsweise einmal am Tag sein oder abhängig von der Wirkungsdauer des anticholinergen Mittels zweimal am Tag oder einmal alle zwei oder drei Tage sein.
Darüber hinaus wird hervorgehoben, dass die zuvor erwähnten Dosierungsbeispiele nur als Beispiele abgemessener Dosen zu verstehen sind. Mit anderen Worten sind die zuvor erwähnten Dosisbeispiele nicht als die wirksamen Dosen der erfindungsgemäßen Kombinationen zu verstehen, die in der Tat die Lunge erreichen. Es ist für den Fachmann im Stand der Technik klar, dass die an die Lunge freigesetzte Dosis im Allgemeinen niedriger liegt als die abgemessene Dosis der verabreichten Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen von 1 und 2 werden bevorzugt durch Inhalation verabreicht. Zu diesem Zweck müssen diese Bestandteile 1 und 2 in Formen, die für die Inhalation geeignet sind, verfügbar gemacht werden. Erfindungsgemäße inhalierbare Präparationen umfassen inhalierbare Pulver, treibgashaltige Aerosole mit abgemessener Dosis oder treibgasfreie inhalierbare Lösungen. Erfindungsgemäße inhalierbare Pulver, die die Kombination der Wirkstoffe 1 und 2 enthalten, können aus den Wirkstoffen an sich oder einer Mischung der Wirkstoffe mit physiologisch annehmbaren Hilfsstoffen bestehen. im Umfang der vorliegenden Erfindung kann der Begriff Träger gegebenenfalls anstelle des Begriffs Hilfsstoff eingesetzt werden. Im Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff treibgasfreie inhalierbare Lösungen ebenfalls Konzentrate oder verwendungsbereite sterile inhalierbare Lösungen. Die erfindungsgemäßen Präparationen können die Kombination von Wirkstoffen 1 und 2 entweder zusammen in einer Formulierung oder in zwei getrennten Formulierungen enthalten. Diese Formulierungen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden im nächsten Teil der Beschreibung in näheren Einzelheiten beschrieben.
A) Inhalierbare Pulver, enthaltend die Kombinationen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 und 2:
Die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver können 1 und 2 entweder an sich oder in Mischung mit geeigneten physiologisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten. Wenn die Wirkstoffe 1 und 2 in Mischung mit physiologisch annehmbaren Hilfsstoffen vorliegen, können die nachfolgenden physiologisch annehmbaren Hilfsstoffe verwendet werden, um diese erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver herzustellen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextran), Polyalkohole (z.B. Sorbitol, Mannitol, Xylitol), Cyclodextrine (z.B. α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, χ-Cyclodextrin, Methyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt werden Mono- oder Disaccharide verwendet, während die Verwendung von Lactose, Trehalose oder Glucose bevorzugt ist, insbesondere, aber nicht ausschließlich, in Form ihrer Hydrate.
Im Umfang der erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver weisen die Hilfsstoffe eine maximale durchschnittliche Partikelgröße von bis zu 250 μm, bevorzugt zwischen 10 und 150 μm, am meisten bevorzugt zwischen 15 und 80 μm, auf. Es kann manchmal geeignet erscheinen, feinere Hilfsstofffraktionen mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 1 bis 9 μm zum oben erwähnten Hilfsstoff zuzufügen. Diese feineren Hilfsstoffe werden ebenfalls aus der Gruppe von möglichen hier zuvor aufgelisteten Hilfsstoffen ausgewählt. Schließlich, um die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver herzustellen, wird mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, bevorzugt mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 0,5 bis 10 μm, bevorzugt von 1 bis 6 μm, zur Hilfsstoffinischung zu gegeben. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver durch Zerkleinern und Mikronisieren und schließlich durch Zusammenmischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver können entweder in Form einer einzelnen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält, oder in Form von getrennten inhalierbaren Pulvern, die nur 1 oder 2 enthalten, hergestellt und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver können unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren verabreicht werden. Erfindungsgemäße inhalierbare Pulver, die ein oder mehrere physiologisch annehmbare Hilfsstoffe zusätzlich zu 1 und 2 enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren verabreicht werden, die eine Einzeldosis aus einem Vorrat unter Verwendung einer Messkammer, wie in der US 4 570 630 A beschrieben, oder durch andere Mittel, wie in der DE 36 25 685 A beschrieben, bereitstellen. Die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver, die 1 und 2 gegebenenfalls in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise unter Verwendung des durch den Namen Turbohaler^® bekannten Inhalators oder unter Verwendung der Inhalatoren, wie beispielsweise in der EP 237 507 A offenbart, verabreicht werden. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver, die physiologisch annehmbaren Hilfsstoff zusätzlich zu 1 und 2 enthalten, in Kapseln (um sogenannte Inhaletten zu erzeugen) gepackt, die in Inhalatoren verwendet werden, wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben.
Ein besonders bevorzugter Inhalator zur Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombination in Inhaletten ist in 1 gezeigt.
Dieser Inhalator (Handyhaler) zum Inhalieren pulverisierter pharmazeutischer Zusammensetzungen aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Verdeck 3, worin Lufteinlassmündungen vorgesehen sind, und das mit einem Sieb 5 gesichert über ein Siebgehäuse 4 bereitgestellt wird, eine Inhalationskammer 6, verbunden mit dem Verdeck 3, auf der ein Druckknopf 9 mit zwei angespitzten Stiften 7 entgegen einer Feder 8 beweglich vorhanden ist und ein Mundstück 12, das mit dem Gehäuse 1, dem Verdeck 3 und einer Abdeckung 11 über eine Spindel 10 verbunden ist, um diesem zu ermöglichen, auf- und zugedreht zu werden, genauso wie Luftöffnungen 13 zur Einstellung des Flusswiderstands.
Wenn die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver in Kapseln (Inhalatoren) für die oben beschriebene bevorzugte Verwendung gepackt werden, sollten die in jede Kapsel gepackten Mengen 1 bis 30 mg pro Kapsel sein. Diese Kapseln enthalten erfindungsgemäß entweder zusammen oder getrennt die Dosen von 1 und 2 oder 2', die zuvor für jede Einzeldosis erwähnt werden.
B) Treibgas-getriebene Inhalationsaerosole, enthaltend die Kombinationen der Wirkstoffe 1 und 2:
Erfindungsgemäße Treibgas enthaltende Inhalationsaerosole können die Substanzen 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. 1 und 2 können in getrennten Formulierungen vorliegen oder in einer einzelnen Präparation, in der 1 und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert vorliegt. Die Treibgase, die verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole herzustellen, sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase werden ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen, wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan, und Halogenkohlenwasserstoffen, wie fluorierten Derivaten von Methan, Ethan, Propan, Butan, Cyclopropan oder Cyclobutan. Die oben erwähnten Treibgase können ebenfalls für sich oder in Mischungen dieser verwendet werden. Insbesondere bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkan-Derivate, ausgewählt aus TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan) und TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen davon, von denen die Treibgase TG134a, TG227 und Mischungen davon bevorzugt sind.
Die erfindungsgemäßen Treibgas-getriebenen Inhalationsaerosole können ebenfalls andere Bestandteile, wie Co-Lösungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel, Antioxidantien, Schmiermittel und pH-Wert-Einstellmittel enthalten. Sämtliche dieser Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Treibgas enthaltenden Inhalationsaerosole können bis zu 5 Gew.-% Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,02 bis 5 Gew.-%, 0,01 bis 3 Gew.-%, 0,015 bis 2 Gew.-%, 0,1 bis 2 Gew.-%, 0,5 bis 2 Gew.-% oder 0,5 bis 1 Gew.-% Wirkstoff 1 und/oder 2.
Wenn die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vorliegen, weisen die Teilchen des Wirkstoffs bevorzugt eine durchschnittliche Partikelgröße von bis 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 6 μm, bevorzugter von 1 bis 5 μm, auf.
Die erfindungsgemäßen Treibgas-getriebenen Inhalationsaerosole, die oben erwähnt sind, können unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs, metered dose inhalers = Dosierungsinhalatoren) verabreicht werden.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung in einem anderen Aspekt auf pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Treibgas-getriebenen Aerosolen, wie zuvor beschrieben, kombiniert mit einem oder mehreren Inhalatoren, die zur Verabreichung dieser Aerosole geeignet sind. Zusätzlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Inhalatoren, die dadurch charakterisiert sind, dass sie die oben beschriebenen erfindungsgemäßen treibgashaltigen Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Kartuschen, ausgestattet mit einem geeigneten Ventil, die in einem geeigneten Inhalator verwendet werden können, und die eines der oben erwähnten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zum Füllen dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosolen, enthaltend Treibgas, sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie inhalierbare Lösungen oder Suspensionen, enthaltend die erfindungsgemäßen Kombinationen der Wirkstoffe 1 und 2:
Erfindungsgemäße treibgasfreie inhalierbare Lösungen und Suspensionen enthalten z.B. wässerige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungsmittel, gegebenenfalls ethanolische Lösungsmittel, gemischt mit wässerigen Lösungsmitteln. Wenn wässerige/ethanolische Lösungsmittelmischungen verwendet werden, ist die relative Menge an Ethanol verglichen mit Wasser nicht begrenzt, aber bevorzugt ist das Maximum bis zu 70 Vol.-%, bevorzugter bis zu 60 Vol.-% Ethanol. Der Rest des Volumens besteht aus Wasser. Die Lösungen oder Suspensionen, enthaltend 1 und 2, getrennt oder zusammen, werden unter Verwendung von geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5, eingestellt. Der pH-Wert kann unter Verwendung von Säuren, ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren, eingestellt werden. Beispiele von insbesondere geeigneten anorganischen Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele von insbesondere geeigneten organischen Säuren umfassen Ascorbinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure etc. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäuren. Es ist ebenfalls möglich, die Säuren zu verwenden, die bereits ein Säureadditionssalz mit einem der Wirkstoffe gebildet haben. Von den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Citronensäure bevorzugt. Wenn gewünscht, können die Mischungen der obigen Säuren verwendet werden, insbesondere im Fall von Säuren, die andere Eigenschaften zusätzlich zu ihren sauren Eigenschaften aufweisen, z.B. als Aromen, Antioxidationsmitteln oder komplexierenden Mitteln, wie beispielsweise Citronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, Salzsäure zu verwenden, um den pH-Wert einzustellen.
Erfindungsgemäß ist der Zusatz von Edetinsäure (EDTA) oder eines der bekannten Salze hiervon, Natriumeditat, als Stabilisator oder Komplexierungsmittel in der vorliegenden Formulierung nicht notwendig. Andere Ausführungsformen können diese Verbindung oder diese Verbindungen enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Gehalt, basierend auf Natriumeditat, weniger als 100 mg/100 ml, bevorzugt weniger als 50 mg/100 ml, bevorzugter weniger als 20 mg/100 ml. Im Allgemeinen sind inhalierbare Lösungen, in denen der Gehalt an Natriumeditat 0 bis 10 mg/100 ml beträgt, bevorzugt.
Co-Lösungsmittel und/oder andere Hilfsstoffe können zu den erfindungsgemäßen treibgasfreien inhalierbaren Lösungen zugegeben werden. Bevorzugte Co-Lösungsmittel sind jene, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, z.B. Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerin, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylenfettsäureester. Die Begriffe Hilfsstoffe und Additive bezeichnen in diesem Zusammenhang irgendeine pharmakologisch annehmbare Substanz, die keine aktive Substanz bzw. keinen Wirkstoff darstellt, aber die mit dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen im pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt haben diese Substanzen keine pharmakologische Wirkung oder im Zusammenhang mit der gewünschten Therapie keinen beachtenswerten oder zumindest nicht unerwünschten pharmakologischen Effekt. Die Hilfsstoffe und Additive umfassen beispielsweise oberflächenaktive Mittel, wie Sojalecithin, Oleinsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon, andere Stabilisatoren, komplexfierende Mittel, Antioxidantien und/oder Konservierungsmittel, die die Haltbarkeit der endgültigen pharmazeutischen Formulierung, die Aromen, Vitamine und/oder andere Additive, die im Stand der Technik bekannt sind, garantieren oder verlängern. Die Additive umfassen ebenfalls pharmakologisch annehmbare Salze, wie Natriumchlorid, als isotonische Mittel.
Die bevorzugten Hilfsstoffe umfassen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, vorausgesetzt, dass diese nicht bereits verwendet wurden, um den pH-Wert einzustellen, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche Vitamine, und Provitamine, die im menschlichen Körper vorkommen.
Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Formulierung vor der Kontamination mit Pathogenen zu schützen. Geeignete Konservierungsmittel sind jene, die im Stand der Technik bekannt sind, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure oder Benzoate, wie Natriumbenzoat, in aus dem Stand der Technik bekannter Konzentration. Die oben erwähnten Konservierungsmittel liegen bevorzugt in Konzentrationen von bis zu 50 mg/100 ml, bevorzugter zwischen 5 und 20 mg/100 ml, vor.
Bevorzugte Formulierungen enthalten, zusätzlich zum Lösungsmittel Wasser und der Kombination der Wirkstoffe 1 und 2, nur Benzalkoniumchlorid und Natriumeditat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt kein Natriumeditat vor.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien inhalierbaren Lösungen werden insbeson dere unter Verwendungen von Inhalatoren derart verabreicht, die in der Lage sind, eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutischen Dosis innerhalb weniger Sekunden zu vernebeln, um ein für die therapeutische Inhalation geeignetes Aerosol zu erzeugen. Im Umfang der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Inhalatoren solche, worin eine Menge von weniger als 100 μl, bevorzugt weniger als 50 μl, bevorzugter zwischen 20 und 30 μl der Wirkstofflösung bevorzugt in einer Sprühaktion vernebelt werden können, um ein Aerosol mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, in einer derartigen Art und Weise zu bilden, dass der inhalierbare Teil des Aerosols der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine Vorrichtung dieser Art zur treibgasfreien Freisetzung einer dosierten Menge einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhalation ist beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 und ebenfalls in der WO 97/12687 (vergleiche insbesondere die 6a und 6b) beschrieben. Die hier beschriebenen Vernebler (Vorrichtungen) sind unter dem Namen Respimat^® bekannt. Dieser Vernebler (Respimat^®) kann vorteilhafterweise verwendet werden, um die erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole, die die Kombination der Wirkstoffe 1 und 2 enthalten, zu erzeugen. Aufgrund ihrer zylindrischen Form und handhabbaren Größe von weniger als 9 bis 15 cm Länge und 2 bis 4 cm Breite kann diese Vorrichtung zu allen Zeiten vom Patienten getragen werden. Der Vernebler sprüht ein definiertes Volumen einer pharmazeutischen Formulierung unter Verwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, um inhalierbare Aerosole zu erzeugen.
Der bevorzugte Atomisator besteht im Wesentlichen aus einem oberen Gehäuseteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Verschlussmechanismus, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Lagerbehälter, gekennzeichnet durch

– ein Pumpengehäuse, das im oberen Gehäuseteil gesichert ist, und das an einem Ende einem Düsenkörper mit der Düse oder Düsenanordnung umfasst,
– einen Hohlkolben mit einem Ventilkörper,
– einen Kraftaufnahmeflansch, in dem der Hohlkolben gesichert ist, und der im oberen Gehäuseteil angeordnet ist,
– einen Verschlussmechanismus, angeordnet im oberen Gehäuseteil,
– ein Federgehäuse mit der darin enthaltenen Feder, das drehbar auf dem oberen Gehäuseteil mittels eines Kugellagers montiert ist,
– ein unterer Gehäuseteil, der auf dem Federgehäuse in axialer Richtung angebracht ist.

Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Diese ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses und ist im Zylinder axial bewegbar. Insbesondere wird auf die 1 bis 4, speziell 3, und die relevanten Teile der Beschreibung Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid aus, der abgemessenen Menge der Wirkstofflösung an ihrem Hochdruckende, in dem Moment, wenn die Feder betätigt wird. Volumina von 10 bis 50 μl sind bevorzugt, während Volumina von 10 bis 20 μl insbesondere bevorzugt sind, und ein Volumen von 15 μl pro Spray insbesondere am meisten bevorzugt ist.
Der Ventilkörper ist bevorzugt am Ende des Hohlkolbens gegenüber dem Ventilkörper angebracht.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnologie hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO 94/07607 offenbart, wobei hier auf den Inhalt dieser Beschreibung, insbesondere die 1 und diesbezügliche Beschreibung, Bezug genommen wird.
Der Düsenkörper besteht beispielsweise aus zwei Lagen Glas und/oder Silicium, die fest mit einander verbunden sind, wovon mindestens eine ein oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die das Düseneinlassende und das Düsenauslassende verbinden. Am Düsenauslassende gibt es mindestens eine runde oder nicht runde Öffnung von 2 bis 10 μm Tiefe und 5 bis 15 μm Weite, wobei die Tiefe bevorzugt 4,5 bis 6,5 μm ist, während die Länge bevorzugt 7 bis 9 μm ist.
Im Falle einer Vielzahl von Düsenöffnungen, bevorzugt zwei, können die Sprührichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander sein oder können relativ zueinander in Richtung der Düsenöffnung geneigt sein. In einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen am Auslassende können die Sprührichtungen in einem Winkel von 20 bis 160° zueinander stehen, bevorzugt 60 bis 150°, am meisten bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen werden bevorzugt in einem Abstand von 10 bis 200 μm, bevorzugter mit einem Abstand von 10 bis 100 μm, am meisten bevorzugt von 30 bis 70 μm, angeordnet. Abstände von 50 μm sind am meisten bevorzugt. Die Sprührichtungen treffen sich daher in der Nähe der Düsenöffnungen.
Die flüssige pharmazeutische Präparation prallt mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar, auf den Düsenkörper und wird durch die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol atomisiert. Die bevorzugten Teilchen- oder Tropfengrößen des Aerosols betragen bis zu 20 μm, bevorzugt 3 bis 10 μm.
Der Verschlussmechanismus enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische spiralförmige Kompressionsfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Kraftaufnahmeflansch als Betätigungsmittel, dessen Bewegung durch die Position eines Verschlussteils festgelegt wird. Die Bewegung des Kraftaufnahmeflansches wird präzise durch einen oberen und unteren Stopp bzw. Anschlag begrenzt. Die Feder ist bevorzugt über ein Kraftstufengetriebe, z.B. ein spiralförmiges Schubgetriebe, durch ein externes Drehmoment, das erzeugt wird, wenn das obere Gehäuseteil entgegen dem Federgehäuse im unteren Gehäuseteil gedreht wird, vorgespannt. In diesem Fall hat das obere Gehäuseteil und der Kraftaufnahmeflansch ein einzelnes oder multiples V-förmiges Getriebe.
Das Verschlussteil mit eingreifenden Verschlussflächen ist in einem Ring um den Kraftaufnahmeflansch angeordnet. Dieser besteht beispielsweise aus einem Ring aus Kunststoff oder Metall, der inhärent radial elastisch deformierbar ist. Der Ring ist in einer Ebene im rechten Winkel zur Atomisatorachse angeordnet. Nach dem Vorspannen der Feder bewegen sich die Verschlussflächen des Verschlussteils in den Weg des Kraftaufnahmeflansches und verhindern, dass sich die Feder entspannt. Der Verschlussteil wird mittels eines Knopfes betätigt. Der Betätigungsknopf wird an den Verschlussteil angeschlossen oder gekoppelt. Um den Verschlussmechanismus zu betätigen, wird der Betätigungsknopf parallel zur Ringebene, bevorzugt in den Atomisator, bewegt. Dies verursacht, dass sich der deformierbare Ring in der Ringebene deformiert. Details über die Konstruktion des Verschlussmechanismus sind in der WO 97/20590 angegeben.
Das untere Gehäuseteil wird axial über das Federgehäuse gedrückt und bedeckt die Anordnung, den Antrieb der Spindel und den Speicherbehälter für das Fluid.
Wenn der Atomisator betätigt wird, wird das obere Gehäuseteil relativ zum unteren Gehäuseteil gedreht, wobei das untere Gehäuseteil das Federgehäuse mit sich nimmt. Die Feder wird hierdurch mittels des spiralförmigen Schubgetriebes komprimiert und vorgespannt, und der Verschlussmechanismus greift automatisch ein. Der Rotationswinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360°, z.B. 180°. Gleichzeitig, wenn die Feder vorgespannt wird, wird der Kraftaufnahmeteil im oberen Gehäuseteil um einen vorgegebenen Abstand bewegt, wobei der Hohlkolben innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuses zurückgezogen wird, woraufhin ein Teil des Fluids aus dem Speicherbehälter heraus und in die Hochdruckkammer vor der Düse hineingesaugt wird.
Wenn gewünscht, können eine Anzahl von austauschbaren Speicherbehältern, die das zu atomisierende Fluid enthalten, einer nach dem anderen in den Atomisator gedrückt und in Folge verwendet werden. Der Speicherbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosol-Präparation. Das Atomisierungsverfahren wird durch sanftes Drücken des Betätigungsknopfes gestartet. In der Folge öffnet der Verschlussmechanismus den Weg für das Kraftaufnahmeteil. Die vorgespannte Feder drückt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses. Das Fluid verlässt die Düse des Atomisators in atomisierter Form.
Weitere Details der Konstruktion sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und der WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit Bezug genommen wird.
Die Komponenten des Atomisators (Verneblers) werden aus einem Material hergestellt, das für diesen Zweck geeignet ist. Das Gehäuse des Atomisators und, wenn es dessen Betrieb erlaubt, werden genauso andere Teile bevorzugt aus Kunststoffen, z.B. durch Spritzgießen, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch sichere Materialien verwendet.
Die 6a/b der WO 97/12687 zeigen den Vernebler (Respimat^®), der vorteilhafterweise zur Inhalation der erfindungsgemäßen wässerigen Aerosol-Präparationen eingesetzt werden kann. 6a der WO 97/12687 zeigt einen longitudinalen Schnitt durch den Atomisator mit der vorgespannten Feder, während 6b der WO 97/12687 einen longitudinalen Schnitt durch den Atomisator mit der entspannten Feder zeigt.
Das obere Gehäuseteil 51 enthält das Pumpengehäuse 52, an dessen Ende der Halter 53 für die Atomisatordüse montiert ist. Im Halter befindet sich der Düsenkörper 54 und ein Filter 55. Der Hohlkolben 57, der im Kraftaufnahmeflansch 56 des Verschlussmechanismus fixiert ist, reicht teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper 58. Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung 59 abgedichtet. Innerhalb des oberen Gehäuseteils befindet sich der Stopp bzw. Anschlag 60, an dem der Kraftaufnahmeflansch anschlägt, wenn die Feder entspannt wird. Auf dem Kraftaufnahmeflansch befindet sich der Stopp bzw. Anschlag 61, an dem der Kraftaufnahmeflansch anschlägt, wenn die Feder vorgespannt wird. Nach dem Vorspannen der Feder bewegt sich der Verschlussteil 62 zwischen dem Stopp 61 und einem Träger 63 im oberen Gehäuseteil. Der Betätigungsknopf 64 ist mit dem Verschlussteil verbunden. Das obere Gehäuseteil endet im Mundstück 65 und ist mittels der Schutzabdeckung 66, die hierauf aufgebracht werden kann, abgedichtet.
Das Federgehäuse 67 mit Kompressionsfeder 68 ist auf dem oberen Gehäuseteil mittels der Einschnappnasen 69 und einem Kugellager drehbar montiert. Das untere Gehäuseteil 70 wird über das Federgehäuse gedrückt. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Speicherbehälter 71 für das Fluid 72, das atomisiert werden soll. Der Speicherbehälter wird durch den Stopper 73, durch den der Hohlkolben in den Speicherbehälter ragt, abgedichtet und wird an dessen Ende in das Fluid eingetaucht (Zuführung von Wirkstofflösung).
Die Spindel 74 für den mechanischen Zähler wird in der Abdeckung des Federgehäuses montiert. Am Ende der Spindel gegenüber dem oberen Gehäuseteil befindet sich das Antriebsritzel 75. Der Gleiter 76 sitzt auf der Spindel.
Der oben beschriebene Vernebeer ist zum Vernebeln der erfindungsgemäßen Aerosol-Präparationen geeignet, um ein Aerosol, das zur Inhalation geeignet ist, zu erzeugen.
Wenn die erfindungsgemäße Formulierung unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens (Respimat^®) vernebelt wird, sollte die bereitgestellte Menge einer definierten Menge mit einer Toleranz von nicht mehr als 25%, bevorzugt 20%, dieser Menge in mindestens 97%, bevorzugt mindestens 98%, sämtlicher Betätigungen des Inhalators (Sprühbetätigungen) entsprechen. Bevorzugt werden zwischen 5 und 30 mg der Formulierung, am meisten bevorzugt zwischen 5 und 20 mg der Formulierung, als definierte Masse bei jeder Betätigung freigesetzt.
Jedoch kann die erfindungsgemäße Formulierung ebenfalls mittels anderer als den oben beschriebenen Inhalatoren, z.B. einem Sprühstrahlinhalator oder anderer stationärer Vernebler, vernebelt werden.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung demgemäß auf pharmazeutische Formulierungen in der Form von treibgasfreien inhalierbaren Lösungen oder Suspensionen, wie oben beschrieben, kombiniert mit einer Vorrichtung, geeignet zur Verabreichung dieser Formulierungen, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat^®. Bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf treibgasfreie inhalierbare Lösungen oder Suspensionen, gekennzeichnet durch die Kombination der Wirkstoffe 1 und 2 gemäß der Erfindung in Verbindung mit der durch den Namen Respimat^® bekannten Vorrichtung. Zusätzlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die oben erwähnten Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat^®, dadurch gekennzeichnet, dass sie die erfindungsgemäßen treibgasfreien inhalierbaren Lösungen oder Suspensionen, wie zuvor beschrieben, enthalten.
Erfindungsgemäß sind inhalierbare Lösungen, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzelnen Präparation enthalten, bevorzugt. Der Begriff "einzelne Präparation" umfasst ebenfalls Präparationen, die zwei Bestandteile 1 und 2 in Zwei-Kammer-Kartuschen enthalten, wie beispielsweise in der WO 00/23037 offenbart. Auf diese Veröffentlichung wird in ihrer Gesamtheit hiermit Bezug genommen.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien inhalierbaren Lösungen oder Suspensionen können die Form von Konzentraten oder sterilen inhalierbaren Lösungen oder Suspensionen, die fertig zum Gebrauch sind, genauso wie die oben erwähnten Lösungen und Suspensionen, die zur Verwendung in einem Respimat^® ausgelegt sind, annehmen. Verwendungsbereite Formulierungen können aus den Konzentraten, beispielsweise durch die Zugabe von isotonischen Salzlösungen, hergestellt werden. Zum Gebrauch fertige sterile Formulierungen können unter Verwendung von energiebetriebenen freistehenden oder tragbaren Verneblern verabreicht werden, die inhalierbare Aerosole mit tels Ultraschall oder komprimierter Luft durch das Venturi-Prinzip oder andere Prinzipien erzeugen.
Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt auf pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von treibgasfreien inhalierbaren Lösungen oder Suspensionen, wie hier zuvor beschrieben, die die Form von Konzentraten, oder sterilen Formulierungen, die fertig zum Gebrauch sind, einnehmen, kombiniert mit einer Vorrichtung, geeignet zur Verabreichung dieser Lösungen, gekennzeichnet dadurch, dass die Vorrichtung einen energiebetriebenen freistehenden oder tragbaren Vernebler darstellt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder komprimierter Luft durch das Venturi-Prinzip oder andere Verfahren erzeugt.
Die Beispiele, die folgen, dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in weiteren Einzelheiten, ohne den Umfang der Erfindung auf die nachfolgenden Ausführungsformen anhand von Beispielen zu beschränken.
Beispiele von Formulierungen
Die nachfolgenden Beispiele von Formulierungen, die analog mit Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, erhalten werden können, dienen zur noch vollständigeren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne Beschränkung auf den Inhalt dieser Beispiele. In den nachfolgenden Beispielen wird die reine enantiomere Form des bevorzugten Enantiomers des Bromids der Formel 1 (d.h. Formel 1-en als Wirkstoff verwendet. Inhalierbare Pulver

B) Treibgashaltige inhalierbare Aerosole: 1) Suspensionsaerosol:
3) Suspensionsaerosol:

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Salz oder mehrere Salze der Formel 1
worin X^– ein Anion mit einer einzelnen negativen Ladung, vorzugsweise ein Anion, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bezeichnet, gegebenenfalls in Form der Racemate, Enantiomeren und der Hydrate davon, kombiniert mit einem oder mehreren Betamimetika (2), gegebenenfalls in Form der Enantiomeren, von Gemischen der Enantiomeren oder in Form der Racemate davon, gegebenenfalls in Form der Solvate oder Hydrate, und gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten bzw. Hilfsstoff, enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die aktiven Substanzen 1 und 2 entweder zusammen in einer einzelnen Formulierung oder in zwei getrennten Formulierungen vorliegen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Betamimetika 2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Albuterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmeterol, Salmefamol, Soterenot, Sulfonterol, Tiaramid, Terbutalin, Tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3- hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Di-ethyl-indan-2-ylamino)-1-Hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)-propyl]-sulfonyl}-ethyl]-amino}-ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylamino)-ethanol und 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorphenyl)-2-(tert-butylamino)-ethanol, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und der Hydrate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 2 in Form der Salze von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 1-Hydroxy-2-naphthalincarbonsäure, 4-Phenylzimtsäure, 5-(2,4-Difluorphenyl)-salicylsäure oder Maleinsäure oder Gemischen davon vorliegen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Bambuterol, Bitolterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Salmeterol, Sulfonterol, Terbutalin, Tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on, 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy) propyl]-sulfonyl}-ethyl]-amino}-ethyl]-2(3H)-benzothiazolon, 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylamino)-ethanol und 1-(4-Ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorphenyl)-2-(tert-butylamino)-ethanol, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze und der Hydrate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 2 ausgewählt sind aus Fenoterol, Formoterol, Salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzolsulfonamid, 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-chinolin-2-on, 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]-ethanol, 1-[2H-5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}-ethanol, gegebenenfalls in Form der Racemate, der Enantiomeren, der Diastereomeren und gegebenenfalls der pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon und der Hydrate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel 1 in Form der Enantiomeren der Formel 1-en vorliegen
Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2' im Bereich von etwa 1:5 bis 500:1, vorzugsweise 1:10 bis 400:1 liegen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Präparation ist, die zur Inhalation geeignet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Präparation ist, die ausgewählt ist aus inhalierbaren Pulvern, Treibmittel enthaltenden Dosier-Aerosolen und treibmittelfreien inhalierbaren Lösungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein inhalierbares Pulver ist, das 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch annehmbaren Exzipienten bzw. Hilfsstoffen enthält, die unter den Monosacchariden, Disacchariden, Oligo- und Polysacchariden, Polyalkoholen, Salzen oder Gemischen dieser Exzipienten miteinander ausgewählt sind.
Inhalierbares Pulver nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Exzipiens bzw. der Hilfsstoff eine maximale durchschnittliche Partikelgröße von bis zu 250 μm, vorzugsweise zwischen 10 und 150 μm, hat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein inhalierbares Pulver ist, das nur die aktiven Substanzen bzw. Wirkstoffe 1 und 2 als seine Bestandteile enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Treibmittel enthaltendes inhalierbares Aerosol ist, das 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
Treibmittel enthaltendes inhalierbares Aerosol nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Treibmittelgas Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe, zum Beispiel chlorierte und/oder fluorierte Derivate von Methan, Ethan, Propan, Butan, Cyclopropan oder Cyclobutan enthält.
Treibmittel enthaltendes inhalierbares Aerosol nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Treibmittelgas TG11, TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, vorzugsweise TG134a, TG227 oder ein Gemisch davon, ist.
Treibmittel enthaltendes inhalierbares Aerosol nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es bis zu 5 Gew.-% an aktiver Substanz bzw. Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten kann.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine treibmittelfreie inhalierbare Lösung ist, die Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol als Lösungsmittel enthält.
Inhalierbare Lösung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie gegebenenfalls andere Co-Lösungsmittel und/oder Exzipienten bzw. Hilfsstoffe enthält.
Inhalierbare Lösung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Co-Lösungsmittel Bestandteile enthält, welche Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, zum Beispiel Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerin, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylenfettsäureester.
Inhalierbare Lösungen nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Exzipienten bzw. Hilfsstoffe oberflächenaktive Mittel, Stabilisatoren, Komplexierungsmittel, Antioxidanzien und/oder Konservierungsmittel, Aromen, pharmakologisch annehmbare Salze und/oder Vitamine enthalten.
Inhalierbare Lösungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komplexierungsmittel Edetinsäure oder ein Salz von Edetinsäure, vorzugsweise Natriumedetat, enthalten.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Entzündung oder obstruktiver respiratorischer Erkrankungen, insbesondere Asthma oder COPD.