JP2003509359A - プロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤 - Google Patents
プロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明によると、（ｉ）プロピオン酸フルチカゾンおよび（ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなり、プロピオン酸フルチカゾンが製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、医薬エアロゾル製剤が提供される。本発明はその製剤を含有するキャニスターおよびその使用も提供する。
Description
【０００１】
本発明は、吸入により薬剤を投与するための医薬製剤に関する。特に、本発明
は定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）向けのプロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤に関す
る。本発明は、それらの製造方法および治療におけるそれらの使用にも関する。
は定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）向けのプロピオン酸フルチカゾンの医薬製剤に関す
る。本発明は、それらの製造方法および治療におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
吸入器は吸入により薬学上活性な物質を気道へ投与するためのよく知られた装
置である。吸入で通常デリバリーされるこのような活性物質には、吸入により効
率的に投与されることで、治療係数を高めて、活性物質の副作用を減少させる、
気管支拡張剤、例えばβ２アゴニストおよび抗コリン作働剤、コルチコステロイ
ド、抗アレルギー剤および他の物質がある。
置である。吸入で通常デリバリーされるこのような活性物質には、吸入により効
率的に投与されることで、治療係数を高めて、活性物質の副作用を減少させる、
気管支拡張剤、例えばβ２アゴニストおよび抗コリン作働剤、コルチコステロイ
ド、抗アレルギー剤および他の物質がある。
【０００３】
（６ａ，１１ｂ，１６ａ，１７ａ）‐６，９‐ジフルオロ‐１１‐ヒドロキシ
‐１６‐メチル‐３‐オキソ‐１７‐（１‐オキソプロポキシ）アンドロスタ‐
１，４‐ジエン‐１７‐カルボチオ酸，Ｓ‐フルオロメチルエステルは、ＵＳ特
許第４，３３５，１２１号で抗炎症ステロイドとして記載された。この化合物は
プロピオン酸フルチカゾンの一般名でも知られており、喘息および慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症疾患の治療で高度に有効なステロイドとして広く
知られるようになった。
‐１６‐メチル‐３‐オキソ‐１７‐（１‐オキソプロポキシ）アンドロスタ‐
１，４‐ジエン‐１７‐カルボチオ酸，Ｓ‐フルオロメチルエステルは、ＵＳ特
許第４，３３５，１２１号で抗炎症ステロイドとして記載された。この化合物は
プロピオン酸フルチカゾンの一般名でも知られており、喘息および慢性閉塞性肺
疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症疾患の治療で高度に有効なステロイドとして広く
知られるようになった。
【０００４】
定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）は様々なタイプの吸入器のうち最も一般的なタイプ
であり、医薬製品を含有した小滴をエアロゾルとして気道へ放出するために液化
噴射剤を利用している。ＭＤＩ製剤は一般に、溶液製剤または懸濁液製剤として
特徴づけられる。
であり、医薬製品を含有した小滴をエアロゾルとして気道へ放出するために液化
噴射剤を利用している。ＭＤＩ製剤は一般に、溶液製剤または懸濁液製剤として
特徴づけられる。
【０００５】
薬剤向けに最も常用されるエアロゾル噴射剤は、Freon 12（ＣＣｌ２Ｆ２）お
よびFreon 114（ＣＦ２Ｃｌ．ＣＦ２Ｃｌ）と混合したFreon 11（ＣＣｌ３Ｆ）
である。しかしながら、これらの噴射剤は成層圏オゾンの分解を引き起こすと現
在では考えられており、すべてのＣＦＣ含有エアロゾル噴射剤の使用をなくすよ
う これらの使用を段階的に廃止している。いわゆる‘オゾンに優しい’噴射剤
を用いた、薬剤向けエアロゾル製剤を提供する必要性がある。
よびFreon 114（ＣＦ２Ｃｌ．ＣＦ２Ｃｌ）と混合したFreon 11（ＣＣｌ３Ｆ）
である。しかしながら、これらの噴射剤は成層圏オゾンの分解を引き起こすと現
在では考えられており、すべてのＣＦＣ含有エアロゾル噴射剤の使用をなくすよ
う これらの使用を段階的に廃止している。いわゆる‘オゾンに優しい’噴射剤
を用いた、薬剤向けエアロゾル製剤を提供する必要性がある。
【０００６】
ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ；ヒドロフルオロカーボンまたはＨＦＣとし
ても知られる）は塩素を含まず、オゾンに対してさほど破壊的でないと考えられ
ており、これらがＣＦＣの代わりに提案されている。特に、１，１，１，２‐テ
トラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３‐ヘ
プタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は非ＣＦＣ噴射剤の最良候補であると認
められている。
ても知られる）は塩素を含まず、オゾンに対してさほど破壊的でないと考えられ
ており、これらがＣＦＣの代わりに提案されている。特に、１，１，１，２‐テ
トラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３‐ヘ
プタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）は非ＣＦＣ噴射剤の最良候補であると認
められている。
【０００７】
ＭＤＩのようなエアロゾル装置の効力は、肺の適所に沈着する用量と相関して
いる。沈着はいくつかのファクターにより影響され、そのうち最も重要なものは
空気力学上の粒径である。エアロゾル製剤中における固形粒子および／または小
滴は、それらの質量メジアン空気力学径（ＭＭＡＤ，この径の前後では質量空気
力学径が等しく分布する）により特徴づけられる。
いる。沈着はいくつかのファクターにより影響され、そのうち最も重要なものは
空気力学上の粒径である。エアロゾル製剤中における固形粒子および／または小
滴は、それらの質量メジアン空気力学径（ＭＭＡＤ，この径の前後では質量空気
力学径が等しく分布する）により特徴づけられる。
【０００８】
肺への粒子沈着は主に３つの物理的メカニズムに依存する：
１．粒子慣性の関数である衝撃
２．重力による沈降、および
３．細かいサブミクロン（＜１μｍ）粒子のブラウン運動による拡散。
粒子の質量によって、３つの主要メカニズムのうちでどれが優位かが決まる。
【０００９】
有効空気力学径は粒子の大きさ、形状および密度の関数であって、それらに作
用する力の大きさに影響をおよぼす。例えば、慣性および重力効果は粒径および
粒子密度の増加に伴い増すが、拡散により生じる移動は減る。実際上、拡散は医
薬エアロゾルからの沈着においてほとんど役割を果たさない。衝撃および沈降は
、各々慣性および重力の影響下でストリームラインを横切るような移動を調べる
ＭＭＡＤの測定から評価することができる。同等のＭＭＡＤおよびＧＳＤ（幾何
標準偏差）を有するエアロゾル粒子どうしは、それらの組成にかかわらず、肺で
類似した沈着性を有している。ＧＳＤは空気力学粒径の多様性の尺度である。
用する力の大きさに影響をおよぼす。例えば、慣性および重力効果は粒径および
粒子密度の増加に伴い増すが、拡散により生じる移動は減る。実際上、拡散は医
薬エアロゾルからの沈着においてほとんど役割を果たさない。衝撃および沈降は
、各々慣性および重力の影響下でストリームラインを横切るような移動を調べる
ＭＭＡＤの測定から評価することができる。同等のＭＭＡＤおよびＧＳＤ（幾何
標準偏差）を有するエアロゾル粒子どうしは、それらの組成にかかわらず、肺で
類似した沈着性を有している。ＧＳＤは空気力学粒径の多様性の尺度である。
【００１０】
吸入療法では、吸入用粒子が約０．５〜５μｍの直径を有するエアロゾルが好
ましい。直径が５μｍより大きな粒子は主に正咽頭で慣性衝撃により沈着し、直
径０．５〜５μｍの粒子は主に重力の影響を受けるため、誘導気道での沈着には
理想的であり、直径０．５〜３μｍの粒子が肺末梢へのエアロゾルデリバリーに
とって望ましい。０．５μｍより小さな粒子は放散されてしまうことがある。 呼吸に適した粒子は空気力学径５μｍ以下のものであると通常考えられる。こ
れらの粒子、特に直径約３μｍのものは、沈降により下部気道に効率的に沈着す
る。 β２アゴニストまたは抗コリン作働性エアロゾル向けに選択される粒径は約３
μｍにすべきであることが、軽度および重度の気流閉塞の患者において最近実証
された（Zaanen,P.et al,Int.J.Pharm.(1994)107,211-217,Int.J.Pharm.(1995)1
14,111-115,Thorax(1996)51,977-980）。 粒子のＭＭＡＤと関連のあるファクターのうち、多くは小滴と関連しており、
さらに溶媒蒸発率および表面張力のファクターも重要である。
ましい。直径が５μｍより大きな粒子は主に正咽頭で慣性衝撃により沈着し、直
径０．５〜５μｍの粒子は主に重力の影響を受けるため、誘導気道での沈着には
理想的であり、直径０．５〜３μｍの粒子が肺末梢へのエアロゾルデリバリーに
とって望ましい。０．５μｍより小さな粒子は放散されてしまうことがある。 呼吸に適した粒子は空気力学径５μｍ以下のものであると通常考えられる。こ
れらの粒子、特に直径約３μｍのものは、沈降により下部気道に効率的に沈着す
る。 β２アゴニストまたは抗コリン作働性エアロゾル向けに選択される粒径は約３
μｍにすべきであることが、軽度および重度の気流閉塞の患者において最近実証
された（Zaanen,P.et al,Int.J.Pharm.(1994)107,211-217,Int.J.Pharm.(1995)1
14,111-115,Thorax(1996)51,977-980）。 粒子のＭＭＡＤと関連のあるファクターのうち、多くは小滴と関連しており、
さらに溶媒蒸発率および表面張力のファクターも重要である。
【００１１】
懸濁液製剤の場合、粒径は、原則として製造中に、通常は微粉化により、固形
薬剤を細かくしておくべきサイズまでコントロールされる。しかしながら、懸濁
薬物が噴射剤に対して極めて低い溶解度を有している場合には、オストワルト熟
成として知られるプロセスが粒径増加をもたらすことがある。しかも、粒子は凝
集するか、またはＭＤＩの一部、例えばキャニスターまたはバルブに付着する傾
向を有している。オストワルト熟成、特に薬物沈着の影響は、低用量で製剤化す
べき強力な薬物（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）にとって特に重要である
。溶液製剤はこれらの欠点を有しないが、粒子または小滴サイズが、製剤からの
噴射剤の蒸発速度と、キャニスターによる製剤の放出から吸入する瞬間までの時
間との、双方の関数であるという点で、異なる欠点を有している。そのため、か
なりの変動をうけやすく、通常コントロールしずらい。
薬剤を細かくしておくべきサイズまでコントロールされる。しかしながら、懸濁
薬物が噴射剤に対して極めて低い溶解度を有している場合には、オストワルト熟
成として知られるプロセスが粒径増加をもたらすことがある。しかも、粒子は凝
集するか、またはＭＤＩの一部、例えばキャニスターまたはバルブに付着する傾
向を有している。オストワルト熟成、特に薬物沈着の影響は、低用量で製剤化す
べき強力な薬物（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）にとって特に重要である
。溶液製剤はこれらの欠点を有しないが、粒子または小滴サイズが、製剤からの
噴射剤の蒸発速度と、キャニスターによる製剤の放出から吸入する瞬間までの時
間との、双方の関数であるという点で、異なる欠点を有している。そのため、か
なりの変動をうけやすく、通常コントロールしずらい。
【００１２】
薬物の治療プロフィールにおよぼすその影響とは別に、エアロゾル粒子のサイ
ズは薬物の副作用プロフィールにも重要な影響を有している。例えば、ステロイ
ドのエアロゾル製剤の正咽頭沈着が口およびのどのカンジダ症のような副作用を
生じうることは周知である。したがって、このようなエアロゾル製剤ののど沈着
は通常避けるべきである。更に、深部肺浸透によるエアロゾル粒子への更に多量
の全身曝露は、ある薬物の望ましくない全身作用を高めることがある。例えば、
あるステロイドへの全身曝露は骨代謝および成長に対して副作用を生じることが
ある。
ズは薬物の副作用プロフィールにも重要な影響を有している。例えば、ステロイ
ドのエアロゾル製剤の正咽頭沈着が口およびのどのカンジダ症のような副作用を
生じうることは周知である。したがって、このようなエアロゾル製剤ののど沈着
は通常避けるべきである。更に、深部肺浸透によるエアロゾル粒子への更に多量
の全身曝露は、ある薬物の望ましくない全身作用を高めることがある。例えば、
あるステロイドへの全身曝露は骨代謝および成長に対して副作用を生じることが
ある。
【００１３】
そこで、本発明に従い、本発明者らは（ｉ）プロピオン酸フルチカゾンおよび
（ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなり、プロピオン酸フ
ルチカゾンが製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、定量噴霧吸入器向
けの医薬エアロゾル製剤を提供する。
（ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を含んでなり、プロピオン酸フ
ルチカゾンが製剤中に完全に溶解していることを特徴とする、定量噴霧吸入器向
けの医薬エアロゾル製剤を提供する。
【００１４】
本発明による製剤は、一般に、製剤中へのプロピオン酸フルチカゾンの溶解を
助けるために溶解剤を含有する。適切な溶解剤には、プロピレングリコールおよ
びエタノール、好ましくはエタノールがある。他の適切な溶解剤にはエーテル（
例えば、ジメチルエーテル）がある。アルカン類も有用かもしれない。関心のも
たれる別な溶解剤は、良好な溶解性を有するジメトキシメタン（メチラール）で
ある。本発明者らは、酢酸エチルが良好な溶解性を有する溶解剤であることもみ
いだした。
助けるために溶解剤を含有する。適切な溶解剤には、プロピレングリコールおよ
びエタノール、好ましくはエタノールがある。他の適切な溶解剤にはエーテル（
例えば、ジメチルエーテル）がある。アルカン類も有用かもしれない。関心のも
たれる別な溶解剤は、良好な溶解性を有するジメトキシメタン（メチラール）で
ある。本発明者らは、酢酸エチルが良好な溶解性を有する溶解剤であることもみ
いだした。
【００１５】
本発明の具体的な態様として、本発明者らは（ｉ）プロピオン酸フルチカゾン
、（ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、(iii)吸入器の作動の際に
エアロゾル粒子の質量メジアン空気力学径（ＭＭＡＤ）を増大させるための低揮
発性成分および（iv）製剤中でプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために十
分な量の溶解剤を含んでなる医薬エアロゾル製剤を提供する。
、（ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤、(iii)吸入器の作動の際に
エアロゾル粒子の質量メジアン空気力学径（ＭＭＡＤ）を増大させるための低揮
発性成分および（iv）製剤中でプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために十
分な量の溶解剤を含んでなる医薬エアロゾル製剤を提供する。
【００１６】
溶液製剤中における低揮発性成分の存在は、この成分を省略した溶液製剤と比
較して、製剤の作動に関するAnderson Cascade Impactorのステージ３〜５の存
在分で定められる細粒質量（ＦＰＭ）を増加させる。高揮発性成分を省略した溶
液製剤は一般に、高含有率で細粒を有する粒径分布をもたらすが、このような分
布は、一般に、ＣＦＣを含有する現行市販懸濁液製剤の分布に匹敵せず、そのた
め生物学的に同等ではない。
較して、製剤の作動に関するAnderson Cascade Impactorのステージ３〜５の存
在分で定められる細粒質量（ＦＰＭ）を増加させる。高揮発性成分を省略した溶
液製剤は一般に、高含有率で細粒を有する粒径分布をもたらすが、このような分
布は、一般に、ＣＦＣを含有する現行市販懸濁液製剤の分布に匹敵せず、そのた
め生物学的に同等ではない。
【００１７】
ＨＦＡ噴射剤の例には、１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３
４ａ）、１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（ＨＦＡ
２２７）およびそれらの混合物がある。好ましい噴射剤は１，１，１，２‐テト
ラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）である。関心のもたれる他の噴射剤は１，
１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（ＨＦＡ２２７）であ
る。
４ａ）、１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（ＨＦＡ
２２７）およびそれらの混合物がある。好ましい噴射剤は１，１，１，２‐テト
ラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）である。関心のもたれる他の噴射剤は１，
１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（ＨＦＡ２２７）であ
る。
【００１８】
好ましい低揮発性成分はグリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチ
レングリコール（例えば、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００）、特にグリセロー
ルである。ポリエチレングリコール、とりわけＰＥＧ４００も、特に関心がもた
れる。好ましくは、それは０．５〜３％(w/w)、特に約１％(w/w)の量で存在する
。 好ましい溶解剤はエタノールである。
レングリコール（例えば、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００）、特にグリセロー
ルである。ポリエチレングリコール、とりわけＰＥＧ４００も、特に関心がもた
れる。好ましくは、それは０．５〜３％(w/w)、特に約１％(w/w)の量で存在する
。 好ましい溶解剤はエタノールである。
【００１９】
更に具体的には、本発明は：
（ｉ）プロピオン酸フルチカゾン、
（ii）１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、
(iii)０．５〜３％(w/w)グリセロール、および
（iv）製剤中でプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために十分な量の溶解
剤（特に、エタノール） を含んでなる医薬エアロゾル製剤と定義することができる。
剤（特に、エタノール） を含んでなる医薬エアロゾル製剤と定義することができる。
【００２０】
本発明者らは、１回または２回の作動で治療量のプロピオン酸フルチカゾンを
デリバリーする上で適した製剤を好む。好ましくは、製剤は１作動当たり２５〜
２５０μｇ、特に１作動当たり２５μｇ、５０μｇ、１２５μｇまたは２５０μ
ｇをデリバリーする上で適したものである。しかしながら、前記のように、高濃
度のプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために要するエタノールの量は、噴
射剤の蒸気圧を望ましくない程度まで下げる傾向がある。蒸気圧は望ましくは約
５０ｐｓｉ以上に保つべきである。従って、製剤は１作動当たり２５〜１２５μ
ｇ、特に１作動当たり２５〜５０μｇをデリバリーする上で最も適したものであ
る。
デリバリーする上で適した製剤を好む。好ましくは、製剤は１作動当たり２５〜
２５０μｇ、特に１作動当たり２５μｇ、５０μｇ、１２５μｇまたは２５０μ
ｇをデリバリーする上で適したものである。しかしながら、前記のように、高濃
度のプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために要するエタノールの量は、噴
射剤の蒸気圧を望ましくない程度まで下げる傾向がある。蒸気圧は望ましくは約
５０ｐｓｉ以上に保つべきである。従って、製剤は１作動当たり２５〜１２５μ
ｇ、特に１作動当たり２５〜５０μｇをデリバリーする上で最も適したものであ
る。
【００２１】
本発明による製剤は適切な計量バルブと一緒に用いられるであろう。本発明者
らは、製剤が５０〜１００μＬの容量、例えば５０μＬまたは６３μＬをデリバ
リーしうる計量バルブにより作動されることを好む。１００μＬでも適切である
。５０μＬ計量容量が用いられるときは、作動毎にデリバリーされるプロピオン
酸フルチカゾンの最終濃度は、５０μｇ用量の場合０．１％w/v（製剤１００ｍ
ｌ当たり０．１ｇのプロピオン酸フルチカゾンに相当する）または約０．０８３
％w/w（製剤１００ｇ当たり０．０８３ｇのプロピオン酸フルチカゾンに相当す
る）、１２５μｇ用量の場合０．２５％(w/v)または約０．２１％(w/w)、２５０
μｇ用量の場合０．５％(w/v)または約０．４２％(w/w)、および２５μｇ用量の
場合０．０５％(w/v)または約０．０４２％(w/w)である。６３μＬ計量容量が用
いられるときは、作動毎にデリバリーされるプロピオン酸フルチカゾンの最終濃
度は、５０μｇ用量の場合０．０７９％(w/v)または約０．０６７％(w/w)、１２
５μｇ用量の場合０．１９８％(w/v)または約０．１６７％(w/w)、２５０μｇ用
量の場合０．３９７％(w/v)または約０．３３３％(w/w)、および２５μｇ用量の
場合０．０４％(w/v)または約０．０３３％(w/w)である。１００μＬ計量容量が
用いられるときは、作動毎にデリバリーされるプロピオン酸フルチカゾンの最終
濃度は、５０μｇ用量の場合０．０５％w/v（製剤１００ｍｌ当たり０．０５ｇ
のプロピオン酸フルチカゾンに相当する）または約０．０４２％w/w（製剤１０
０ｇ当たり０．０４２ｇのプロピオン酸フルチカゾンに相当する）、１２５μｇ
用量の場合０．１２５％(w/v)または約０．１１％(w/w)、２５０μｇ用量の場合
０．２５％(w/v)または約０．２１％(w/w)、および２５μｇ用量の場合０．０２
５％(w/v)または約０．０２１％(w/w)である。上記w/w値は、それらがＨＦＡ１
３４ａとエタノールとの密度の食い違いを補正していないという点で概算である
が、正確な値は容易に求められる。
らは、製剤が５０〜１００μＬの容量、例えば５０μＬまたは６３μＬをデリバ
リーしうる計量バルブにより作動されることを好む。１００μＬでも適切である
。５０μＬ計量容量が用いられるときは、作動毎にデリバリーされるプロピオン
酸フルチカゾンの最終濃度は、５０μｇ用量の場合０．１％w/v（製剤１００ｍ
ｌ当たり０．１ｇのプロピオン酸フルチカゾンに相当する）または約０．０８３
％w/w（製剤１００ｇ当たり０．０８３ｇのプロピオン酸フルチカゾンに相当す
る）、１２５μｇ用量の場合０．２５％(w/v)または約０．２１％(w/w)、２５０
μｇ用量の場合０．５％(w/v)または約０．４２％(w/w)、および２５μｇ用量の
場合０．０５％(w/v)または約０．０４２％(w/w)である。６３μＬ計量容量が用
いられるときは、作動毎にデリバリーされるプロピオン酸フルチカゾンの最終濃
度は、５０μｇ用量の場合０．０７９％(w/v)または約０．０６７％(w/w)、１２
５μｇ用量の場合０．１９８％(w/v)または約０．１６７％(w/w)、２５０μｇ用
量の場合０．３９７％(w/v)または約０．３３３％(w/w)、および２５μｇ用量の
場合０．０４％(w/v)または約０．０３３％(w/w)である。１００μＬ計量容量が
用いられるときは、作動毎にデリバリーされるプロピオン酸フルチカゾンの最終
濃度は、５０μｇ用量の場合０．０５％w/v（製剤１００ｍｌ当たり０．０５ｇ
のプロピオン酸フルチカゾンに相当する）または約０．０４２％w/w（製剤１０
０ｇ当たり０．０４２ｇのプロピオン酸フルチカゾンに相当する）、１２５μｇ
用量の場合０．１２５％(w/v)または約０．１１％(w/w)、２５０μｇ用量の場合
０．２５％(w/v)または約０．２１％(w/w)、および２５μｇ用量の場合０．０２
５％(w/v)または約０．０２１％(w/w)である。上記w/w値は、それらがＨＦＡ１
３４ａとエタノールとの密度の食い違いを補正していないという点で概算である
が、正確な値は容易に求められる。
【００２２】
製剤は、０．０２５〜０．２５％(w/v)、好ましくは０．０２５〜０．１５％(
w/v)、更に好ましくは０．０３５〜０．１５％(w/v)、特に０．０４〜０．１％(
w/v)の範囲の、プロピオン酸フルチカゾン濃度に最も適する。０．０２５〜０．
０４％(w/v)の濃度にも特に関心がもたれる。このような低濃度のプロピオン酸
フルチカゾンを含有した本発明の製剤は、プロピオン酸フルチカゾンの粒子がオ
ストワルト熟成または前記のようなキャニスター壁もしくはバルブの一部への薬
物沈着をうけやすい、同じものを含有する懸濁液製剤と比較して、特に物理的安
定性の利点を有する。薬物沈着は低強度プロピオン酸フルチカゾン懸濁液製剤で
特に問題となり、その理由は、定量噴霧吸入器の内部表面への沈着により失われ
る薬物の量が利用可能な全薬物のうちのかなりの割合に相当し、そのため製品の
耐用期間中に投薬均一性へかなりの影響をもたらすからである。本発明の溶液製
剤はこのような欠点を解消するか、または実質的に軽減する。
w/v)、更に好ましくは０．０３５〜０．１５％(w/v)、特に０．０４〜０．１％(
w/v)の範囲の、プロピオン酸フルチカゾン濃度に最も適する。０．０２５〜０．
０４％(w/v)の濃度にも特に関心がもたれる。このような低濃度のプロピオン酸
フルチカゾンを含有した本発明の製剤は、プロピオン酸フルチカゾンの粒子がオ
ストワルト熟成または前記のようなキャニスター壁もしくはバルブの一部への薬
物沈着をうけやすい、同じものを含有する懸濁液製剤と比較して、特に物理的安
定性の利点を有する。薬物沈着は低強度プロピオン酸フルチカゾン懸濁液製剤で
特に問題となり、その理由は、定量噴霧吸入器の内部表面への沈着により失われ
る薬物の量が利用可能な全薬物のうちのかなりの割合に相当し、そのため製品の
耐用期間中に投薬均一性へかなりの影響をもたらすからである。本発明の溶液製
剤はこのような欠点を解消するか、または実質的に軽減する。
【００２３】
一般に、大きな計量チャンバー、例えば１００μＬの使用が好ましい。
本発明者らは０．５〜２％w/w、更に好ましくは０．８〜１．６％w/w、特に１
．０〜１．６％w/wのグリセロールを含有する製剤を好む。特に関心のあるもう
１つの範囲は０．５〜１％（w/w）グリセロールである。本発明者らは特に１．
３％（w/w）グリセロールを用いることを好む。本発明者らは特に１．０％w/wグ
リセロールを用いることも好む。
．０〜１．６％w/wのグリセロールを含有する製剤を好む。特に関心のあるもう
１つの範囲は０．５〜１％（w/w）グリセロールである。本発明者らは特に１．
３％（w/w）グリセロールを用いることを好む。本発明者らは特に１．０％w/wグ
リセロールを用いることも好む。
【００２４】
製剤中のプロピオン酸フルチカゾンの最終濃度、噴射剤および低揮発性成分の
正確な量に応じて、必要な溶解剤（例えば、エタノール）の濃度は異なる。噴射
剤の蒸気圧を望ましくない程度まで下げないためには、エタノールの量は好まし
くは約３５％を超えないようにすべきである。エタノールの量は更に好ましくは
５〜３０％、特に５〜２０％、更に特定的には１０〜２０％の範囲である。７〜
１６％w/wの範囲も特に好ましく、更に特定的には７〜１１％w/wである。
正確な量に応じて、必要な溶解剤（例えば、エタノール）の濃度は異なる。噴射
剤の蒸気圧を望ましくない程度まで下げないためには、エタノールの量は好まし
くは約３５％を超えないようにすべきである。エタノールの量は更に好ましくは
５〜３０％、特に５〜２０％、更に特定的には１０〜２０％の範囲である。７〜
１６％w/wの範囲も特に好ましく、更に特定的には７〜１１％w/wである。
【００２５】
プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．１％w/vであり、噴射剤が１，１，
１，２‐テトラフルオロエタンであるとき、１６〜２４％w/w、例えば１６〜１
８％w/w、特に約１６％w/wのエタノールの量が特に適切であるが、更に好ましく
は２０〜２２％w/w、特に約２１％w/wである。プロピオン酸フルチカゾンの濃度
が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロエタンで
あるとき、７〜１１％w/w、例えば７〜８％w/w、特に約７％w/wのエタノールの
量が特に適切であるが、更に好ましくは９〜１１％w/w、特に約１０％w/wである
。プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．０７９％w/vであり、噴射剤が１，
１，１，２‐テトラフルオロエタンであるとき、１５〜１７％w/w、特に約１６
％のエタノールの量が適切である。プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．１
９８％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロエタンであるとき
、３４〜３６％w/w、例えば約３５％のエタノールの量が適切である。プロピオ
ン酸フルチカゾンの濃度が約０．０２５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２
‐テトラフルオロエタンであるとき、７〜９％w/w、特に約８％、更に好ましく
は約７％のエタノールの量が適切である。
１，２‐テトラフルオロエタンであるとき、１６〜２４％w/w、例えば１６〜１
８％w/w、特に約１６％w/wのエタノールの量が特に適切であるが、更に好ましく
は２０〜２２％w/w、特に約２１％w/wである。プロピオン酸フルチカゾンの濃度
が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロエタンで
あるとき、７〜１１％w/w、例えば７〜８％w/w、特に約７％w/wのエタノールの
量が特に適切であるが、更に好ましくは９〜１１％w/w、特に約１０％w/wである
。プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．０７９％w/vであり、噴射剤が１，
１，１，２‐テトラフルオロエタンであるとき、１５〜１７％w/w、特に約１６
％のエタノールの量が適切である。プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．１
９８％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロエタンであるとき
、３４〜３６％w/w、例えば約３５％のエタノールの量が適切である。プロピオ
ン酸フルチカゾンの濃度が約０．０２５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２
‐テトラフルオロエタンであるとき、７〜９％w/w、特に約８％、更に好ましく
は約７％のエタノールの量が適切である。
【００２６】
プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．０２５％w/vであり、噴射剤が１，
１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパンであるとき、１３〜１
５％w/w、特に約１４％のエタノールの量が適切である。プロピオン酸フルチカ
ゾンの濃度が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２，３，３，３‐
ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパンであるとき、１７〜１９％w/w、特に約１８％の
エタノールの量が適切である。
１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパンであるとき、１３〜１
５％w/w、特に約１４％のエタノールの量が適切である。プロピオン酸フルチカ
ゾンの濃度が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２，３，３，３‐
ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパンであるとき、１７〜１９％w/w、特に約１８％の
エタノールの量が適切である。
【００２７】
プロピオン酸フルチカゾンの濃度が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１
，１，２‐テトラフルオロエタンであるとき、溶解剤として１３〜１６％w/w、
特に約１５％の酢酸エチルの量が適切である。プロピオン酸フルチカゾンの濃度
が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロエタンで
あるとき、溶解剤として１３〜１６％w/w、特に約１５％のジメトキシメタン（
メチラール）の量が適切である。
，１，２‐テトラフルオロエタンであるとき、溶解剤として１３〜１６％w/w、
特に約１５％の酢酸エチルの量が適切である。プロピオン酸フルチカゾンの濃度
が約０．０５％w/vであり、噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロエタンで
あるとき、溶解剤として１３〜１６％w/w、特に約１５％のジメトキシメタン（
メチラール）の量が適切である。
【００２８】
一般的に上記された製剤は、１．０〜１．６％w/wグリセロール、特に１．０
％w/wグリセロールまたは１．３％w/wグリセロールと併用されることがとりわけ
好ましい。 界面活性剤を含有しない本発明による製剤が好ましい。溶解剤（例えば、エタ
ノール）、低揮発性成分（例えば、グリセロール）および噴射剤以外にいかなる
賦形剤も含有しない本発明による製剤が特に好ましい。 本発明による製剤は、好ましくは、唯一の薬剤としてプロピオン酸フルチカゾ
ンを含有する。しかしながら、プロピオン酸フルチカゾンに加えて、βアドレナ
リン作働性アゴニストおよび抗コリン作働性化合物のような薬剤を含有した製剤
も考えられる。
％w/wグリセロールまたは１．３％w/wグリセロールと併用されることがとりわけ
好ましい。 界面活性剤を含有しない本発明による製剤が好ましい。溶解剤（例えば、エタ
ノール）、低揮発性成分（例えば、グリセロール）および噴射剤以外にいかなる
賦形剤も含有しない本発明による製剤が特に好ましい。 本発明による製剤は、好ましくは、唯一の薬剤としてプロピオン酸フルチカゾ
ンを含有する。しかしながら、プロピオン酸フルチカゾンに加えて、βアドレナ
リン作働性アゴニストおよび抗コリン作働性化合物のような薬剤を含有した製剤
も考えられる。
【００２９】
本発明による医薬組成物は、医薬エアロゾル製剤をデリバリーする上で適した
キャニスター中に充填することができる。キャニスターは、通常、ＨＦＡ噴射剤
の蒸気圧に耐えうる容器、例えばプラスチックまたはプラスチックコートガラス
ボトル、または好ましくは金属缶、例えば、場合により陽極酸化、ラッカーコー
トおよび／またはプラスチックコートされたアルミニウム缶を含んでなり、その
容器は計量バルブで閉じられる。キャニスターはＷＯ９６／３２１５１で記載さ
れたようなフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）
およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーでコートされるこ
とが好ましい。考えうるコーティング用の別なポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチ
レンプロピレン）である。計量バルブは１作動当たり計測量の製剤をデリバリー
するようにデザインされ、バルブから噴射剤の漏出を防ぐためにガスケットを装
備している。ガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブラッ
クおよびホワイトブタジエン‐アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプ
レンのような、いかなる適切な弾性物質を含んでもよい。ＷＯ９２／１１１９０
で記載されたような熱可塑性エラストマーバルブおよびＷＯ９５／０２６５１で
記載されたようなＥＰＤＭゴムを含有するバルブが特に適切である。適切なバル
ブはエアロゾル業界で周知の製造業者、例えばValois,France（例えば、ＤＦ１
０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak plc,ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５
６、ＢＫ３５７）および３Ｍ-Neotechnic Ltd,ＵＫ（例えば、SpraymiserTM）か
ら市販されている。Valois,FranceのＤＦ３１バルブも適切である。
キャニスター中に充填することができる。キャニスターは、通常、ＨＦＡ噴射剤
の蒸気圧に耐えうる容器、例えばプラスチックまたはプラスチックコートガラス
ボトル、または好ましくは金属缶、例えば、場合により陽極酸化、ラッカーコー
トおよび／またはプラスチックコートされたアルミニウム缶を含んでなり、その
容器は計量バルブで閉じられる。キャニスターはＷＯ９６／３２１５１で記載さ
れたようなフルオロカーボンポリマー、例えばポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）
およびポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のコポリマーでコートされるこ
とが好ましい。考えうるコーティング用の別なポリマーはＦＥＰ（フッ素化エチ
レンプロピレン）である。計量バルブは１作動当たり計測量の製剤をデリバリー
するようにデザインされ、バルブから噴射剤の漏出を防ぐためにガスケットを装
備している。ガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブラッ
クおよびホワイトブタジエン‐アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプ
レンのような、いかなる適切な弾性物質を含んでもよい。ＷＯ９２／１１１９０
で記載されたような熱可塑性エラストマーバルブおよびＷＯ９５／０２６５１で
記載されたようなＥＰＤＭゴムを含有するバルブが特に適切である。適切なバル
ブはエアロゾル業界で周知の製造業者、例えばValois,France（例えば、ＤＦ１
０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak plc,ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５
６、ＢＫ３５７）および３Ｍ-Neotechnic Ltd,ＵＫ（例えば、SpraymiserTM）か
ら市販されている。Valois,FranceのＤＦ３１バルブも適切である。
【００３０】
バルブシール、特にガスケットシール、更には計量チャンバー周囲のシールは
、特に内容物にエタノールを含むときには、製剤の内容物に対して不活性で、そ
こへの漏出に抵抗するような物質から製造されることが好ましい。 バルブ材料、特に計量チャンバーの製造用材料は、特に内容物にエタノールを
含むときには、製剤の内容物に対して不活性で、それによる歪曲に抵抗するよう
な材料から製造されることが好ましい。計量チャンバーの製造向けに特に適した
材料には、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）および
アセタール、特にＰＢＴがある。 計量チャンバーおよび／またはバルブステムの製造用材料は、薬物沈着に抵抗
するため、望ましくは、フッ素含有物質でフッ素化、部分的にフッ素化または含
浸される。 全体的または実質的に金属成分から構成されるバルブ（例えば、Spraymiser,
３Ｍ-Neotechnic）が、本発明による使用上特に好ましい。
、特に内容物にエタノールを含むときには、製剤の内容物に対して不活性で、そ
こへの漏出に抵抗するような物質から製造されることが好ましい。 バルブ材料、特に計量チャンバーの製造用材料は、特に内容物にエタノールを
含むときには、製剤の内容物に対して不活性で、それによる歪曲に抵抗するよう
な材料から製造されることが好ましい。計量チャンバーの製造向けに特に適した
材料には、ポリエステル、例えばポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）および
アセタール、特にＰＢＴがある。 計量チャンバーおよび／またはバルブステムの製造用材料は、薬物沈着に抵抗
するため、望ましくは、フッ素含有物質でフッ素化、部分的にフッ素化または含
浸される。 全体的または実質的に金属成分から構成されるバルブ（例えば、Spraymiser,
３Ｍ-Neotechnic）が、本発明による使用上特に好ましい。
【００３１】
医薬エアロゾル製造業者に周知の慣用的なバルク製造法および機械類を、充填
キャニスターの商業的生産向け大規模バッチの製造に用いることができる。例え
ば、１つのバルク製造法では、計量バルブが空のキャニスターを形成するために
アルミニウム缶上にクリンプされる。薬剤が装填容器に加えられ、エタノール、
低揮発性成分および液化噴射剤の混合物が装填容器から製造容器中へ加圧充填さ
れる。次いで製剤の一部が計量バルブからキャニスター中へ充填される。典型的
には、医薬向けに製造されるバッチで、各充填キャニスターが検査秤量(check-w
eigh)されてから、バッチナンバーが付されて、放出試験前の貯蔵のためトレー
中に入れられる。
キャニスターの商業的生産向け大規模バッチの製造に用いることができる。例え
ば、１つのバルク製造法では、計量バルブが空のキャニスターを形成するために
アルミニウム缶上にクリンプされる。薬剤が装填容器に加えられ、エタノール、
低揮発性成分および液化噴射剤の混合物が装填容器から製造容器中へ加圧充填さ
れる。次いで製剤の一部が計量バルブからキャニスター中へ充填される。典型的
には、医薬向けに製造されるバッチで、各充填キャニスターが検査秤量(check-w
eigh)されてから、バッチナンバーが付されて、放出試験前の貯蔵のためトレー
中に入れられる。
【００３２】
代替プロセスでは、製剤が蒸発しないような十分に冷たい条件下で液化製剤の
一部がオープンキャニスターへ加えられ、その後で計量バルブがキャニスター上
にクリンプされる。 代替プロセスでは、溶解剤および低揮発性成分に溶解された薬剤の一部が空の
キャニスター中に分配され、計量バルブがそこにクリンプされ、その後噴射剤が
バルブを介してキャニスター中へ充填される。 典型的には、医薬向けに製造されるバッチで、各充填キャニスターが検査秤量
されてから、バッチナンバーが付されて、放出試験前の貯蔵のためトレー中に入
れられる。
一部がオープンキャニスターへ加えられ、その後で計量バルブがキャニスター上
にクリンプされる。 代替プロセスでは、溶解剤および低揮発性成分に溶解された薬剤の一部が空の
キャニスター中に分配され、計量バルブがそこにクリンプされ、その後噴射剤が
バルブを介してキャニスター中へ充填される。 典型的には、医薬向けに製造されるバッチで、各充填キャニスターが検査秤量
されてから、バッチナンバーが付されて、放出試験前の貯蔵のためトレー中に入
れられる。
【００３３】
各充填キャニスターは、患者の肺または鼻腔への薬剤の投与向けに定量噴霧吸
入器を形成するために、使用前に適切なチャネリング装置中へ装填しておくと便
利である。適切なチャネリング装置は、例えば、薬剤が計量バルブを介して充填
キャニスターから患者の鼻または口へデリバリーされるバルブアクチュエーター
(valve actuator)および円筒もしくは円錐様導管、例えばマウスピースアクチュ
エーターを含んでなる。
入器を形成するために、使用前に適切なチャネリング装置中へ装填しておくと便
利である。適切なチャネリング装置は、例えば、薬剤が計量バルブを介して充填
キャニスターから患者の鼻または口へデリバリーされるバルブアクチュエーター
(valve actuator)および円筒もしくは円錐様導管、例えばマウスピースアクチュ
エーターを含んでなる。
【００３４】
典型的な配列では、バルブステムが、膨張チャンバーへ通じるオリフィスを有
したノズルブロックに設置されている。膨張チャンバーはマウスピースへと続く
流出オリフィスを有している。０．１５〜０．４５ｍｍ、特に０．２〜０．４５
ｍｍの範囲、例えば０．１５、０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または
０．４２ｍｍのアクチュエーター（流出）オリフィス径が通常適切である。本発
明者らは、小さな直径、例えば０．２５ｍｍ以下、特に０．２２ｍｍを用いるこ
とが有利であることを見出したが、それは高いＦＰＭおよび低いのど沈着性をも
たらすしやすいからである。０．１５ｍｍでも特に適切である。オリフィスの寸
法はジェットの遮断が生じるほど小さくすべきでない。 アクチュエータージェット長は典型的には０．３０〜１．７ｍｍの範囲、例え
ば０．３０、０．６５または１．５０ｍｍである。小さな寸法、例えば０．６５
ｍｍまたは０．３０ｍｍが好ましい。 定量噴霧吸入器は、一作動または‘一吹き’当たり薬剤の一定単位用量、例え
ば一吹き当たり２５〜２５０μｇの範囲の薬剤をデリバリーするようにデザイン
される。
したノズルブロックに設置されている。膨張チャンバーはマウスピースへと続く
流出オリフィスを有している。０．１５〜０．４５ｍｍ、特に０．２〜０．４５
ｍｍの範囲、例えば０．１５、０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または
０．４２ｍｍのアクチュエーター（流出）オリフィス径が通常適切である。本発
明者らは、小さな直径、例えば０．２５ｍｍ以下、特に０．２２ｍｍを用いるこ
とが有利であることを見出したが、それは高いＦＰＭおよび低いのど沈着性をも
たらすしやすいからである。０．１５ｍｍでも特に適切である。オリフィスの寸
法はジェットの遮断が生じるほど小さくすべきでない。 アクチュエータージェット長は典型的には０．３０〜１．７ｍｍの範囲、例え
ば０．３０、０．６５または１．５０ｍｍである。小さな寸法、例えば０．６５
ｍｍまたは０．３０ｍｍが好ましい。 定量噴霧吸入器は、一作動または‘一吹き’当たり薬剤の一定単位用量、例え
ば一吹き当たり２５〜２５０μｇの範囲の薬剤をデリバリーするようにデザイン
される。
【００３５】
薬剤の投与は、軽度、中度または重度の急性または慢性症状の治療、あるいは
予防処置のために行うことができる。治療として喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯ
ＰＤ）または他の呼吸障害の治療がある。投与される正確な用量が患者の年齢お
よび症状に依存し、投与の量および頻度が最終的に担当医の裁量に委ねられるこ
とは、明らかであろう。典型的には、投与は一日1回以上、例えば１〜８回であ
り、各回に例えば１、２、３または４吹きする。好ましい治療法は一日２回、一
吹き当たりプロピオン酸フルチカゾン２５、５０、１２５または２５０μｇで１
または２吹きである。
予防処置のために行うことができる。治療として喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯ
ＰＤ）または他の呼吸障害の治療がある。投与される正確な用量が患者の年齢お
よび症状に依存し、投与の量および頻度が最終的に担当医の裁量に委ねられるこ
とは、明らかであろう。典型的には、投与は一日1回以上、例えば１〜８回であ
り、各回に例えば１、２、３または４吹きする。好ましい治療法は一日２回、一
吹き当たりプロピオン酸フルチカゾン２５、５０、１２５または２５０μｇで１
または２吹きである。
【００３６】
ここで記載された充填キャニスターおよび定量噴霧吸入器は本発明の別の態様
を形成している。 本発明の更に別の態様は、前記された製剤の有効量の吸入による投与を含んで
なる、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸障害の治療
方法である。 本発明の別の態様は、呼吸障害、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）の治療用薬剤の製造における、前記された製剤の使用である。 前記のように、本発明の利点として、本発明による製剤は環境により優しく、
より安定で、オストワルト熟成または定量噴霧吸入器の内部表面への薬物沈着を
うけにくく、良い投薬均一性を有し、高いＦＰＭをデリバリーし、低いのど沈着
性を示し、より容易または経済的に製造されるか、またはその他の点でも公知の
製剤と比較して有益であるという事実がある。
を形成している。 本発明の更に別の態様は、前記された製剤の有効量の吸入による投与を含んで
なる、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸障害の治療
方法である。 本発明の別の態様は、呼吸障害、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）の治療用薬剤の製造における、前記された製剤の使用である。 前記のように、本発明の利点として、本発明による製剤は環境により優しく、
より安定で、オストワルト熟成または定量噴霧吸入器の内部表面への薬物沈着を
うけにくく、良い投薬均一性を有し、高いＦＰＭをデリバリーし、低いのど沈着
性を示し、より容易または経済的に製造されるか、またはその他の点でも公知の
製剤と比較して有益であるという事実がある。
【００３７】
本発明を下記例により説明する：例１および２
下記のような組成の製剤を製造する：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．１％w/v ０．０５％w/v
エタノール： １６％w/w ７％
グリセロール： １．３％w/w １．３％
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン：１００％まで １００％まで
これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して、５０μ
Ｌ計量チャンバーを有する計量バルブを装着する。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇまたは２５μ
ｇを各々デリバリーする上で適している。
Ｌ計量チャンバーを有する計量バルブを装着する。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇまたは２５μ
ｇを各々デリバリーする上で適している。
【００３８】例３
下記のような組成の製剤を製造した：
製剤３ａ 製剤３ｂ 製剤３ｃ
プロピオン酸フルチカゾン： 0.1%w/v 0.079%w/v 0.05%w/v エタノール： 21%w/w 16%w/w 10% グリセロール： 1.0％w/w 1.0％w/w 1.0% １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： 100%まで 100%まで 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、各々容量５０μＬ、６３μＬおよ
び１００μＬの計量チャンバーを有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着
した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
プロピオン酸フルチカゾン： 0.1%w/v 0.079%w/v 0.05%w/v エタノール： 21%w/w 16%w/w 10% グリセロール： 1.0％w/w 1.0％w/w 1.0% １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： 100%まで 100%まで 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、各々容量５０μＬ、６３μＬおよ
び１００μＬの計量チャンバーを有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着
した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
【００３９】例４
下記のような組成の製剤を製造した：
製剤４ａ 製剤４ｂ 製剤４ｃ
プロピオン酸フルチカゾン： 0.1%w/v 0.079%w/v 0.05%w/v エタノール： 21%w/w 16%w/w 10% １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： 100%まで 100%まで 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、各々容量５０μＬ、６３μＬおよ
び１００μＬの計量チャンバーを有した計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着
した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
プロピオン酸フルチカゾン： 0.1%w/v 0.079%w/v 0.05%w/v エタノール： 21%w/w 16%w/w 10% １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： 100%まで 100%まで 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、各々容量５０μＬ、６３μＬおよ
び１００μＬの計量チャンバーを有した計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着
した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
【００４０】例５
下記のような組成の製剤を製造した：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．１９８％w/v
エタノール： ３５％w/w
グリセロール： １．０％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン：１００％まで
これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量６３μＬの計量チャンバーを
有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン１２５μｇをデリバリ
ーする上で適している。
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量６３μＬの計量チャンバーを
有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン１２５μｇをデリバリ
ーする上で適している。
【００４１】例６
下記のような組成の製剤を製造した：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．１９８％w/v
エタノール： ３５％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン：１００％まで
これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量６３μＬの計量チャンバーを
有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン１２５μｇをデリバリ
ーする上で適している。
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量６３μＬの計量チャンバーを
有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン１２５μｇをデリバリ
ーする上で適している。
【００４２】例７
下記のような組成の製剤を製造した：
製剤７ａ 製剤７ｂ 製剤７ｃ
プロピオン酸フルチカゾン： 0.05%w/v 0.05%w/v 0.05%w/v エタノール： 10%w/w 10%w/w 10%w/w
グリセロール： 0.5％w/w 2％w/w 3%w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： 100%まで 100%まで 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量１００μＬの計量チャンバー
を有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
プロピオン酸フルチカゾン： 0.05%w/v 0.05%w/v 0.05%w/v エタノール： 10%w/w 10%w/w 10%w/w
グリセロール： 0.5％w/w 2％w/w 3%w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： 100%まで 100%まで 100%まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量１００μＬの計量チャンバー
を有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
【００４３】例８
下記のような組成の製剤を製造した：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v ０．０２５％w/v
エタノール： ８％w/w ７％
グリセロール： １．０％w/w １．０％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで １００％まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量１００μＬの計量チャンバー
を有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン２５μｇをデリバリー
する上で適している。
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで １００％まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量１００μＬの計量チャンバー
を有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン２５μｇをデリバリー
する上で適している。
【００４４】例９
下記のような組成の製剤を製造した：製剤９ａ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
ジメトキシメタン： １５％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤９ｂ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
酢酸エチル： １５％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤９ｃ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
ジメトキシメタン： １５％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤９ｄ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
酢酸エチル： １５％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで
これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量１００μＬの計量チャンバー
を有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量１００μＬの計量チャンバー
を有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン５０μｇをデリバリー
する上で適している。
【００４５】例１０
下記のような組成の製剤を製造した：製剤１０ａ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
エタノール： １０％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤１０ｂ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
エタノール： １０％w/w
ＰＥＧ２００： １％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤１０ｃ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
エタノール： １０％w/w
ＰＥＧ４００： １％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤１０ｄ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
エタノール： １０％w/w
プロピレングリコール： １％w/w
１，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤１０ｅ：
プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v
エタノール： １８％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｆ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v エタノール： １８％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｇ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： １４％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｈ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： １４％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｉ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： ７％w/w １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤１０ｊ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： ７％w/w グリセロール： １％w/w １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量６３μＬの計量チャンバーを
有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン３１．５μｇ（１０ａ
〜１０ｅ）または１５．７５μｇ（１０ｆ、１０ｇ）をデリバリーする上で適し
ている。しかしながら、これら製剤の性能は、１００μＬの計量バルブを用いて
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇおよび２５μｇをデリバリーする製剤向けの
モデルである。
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｆ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０５％w/v エタノール： １８％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｇ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： １４％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｈ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： １４％w/w
グリセロール： １％w/w
１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン： １００％まで
製剤１０ｉ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： ７％w/w １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで製剤１０ｊ： プロピオン酸フルチカゾン： ０．０２５％w/v エタノール： ７％w/w グリセロール： １％w/w １，１，１，２‐テトラフルオロエタン： １００％まで これらの溶液製剤を加圧下でアルミニウムキャニスター中に充填して（１２０
作動分／キャニスター；４０作動分の過剰）、容量６３μＬの計量チャンバーを
有する計量バルブ（Valois ＤＦ６０）を装着した。 これらの製剤は一作動当たりプロピオン酸フルチカゾン３１．５μｇ（１０ａ
〜１０ｅ）または１５．７５μｇ（１０ｆ、１０ｇ）をデリバリーする上で適し
ている。しかしながら、これら製剤の性能は、１００μＬの計量バルブを用いて
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇおよび２５μｇをデリバリーする製剤向けの
モデルである。
【００４６】Andersen Cascade Impactionデータ
例３、４、５および６で記載されたような製剤は、Bespak製の０．２２ｍｍ（
オリフィス）×０．６５ｍｍ（ジェット長）アクチュエーター（ＢＫ６２１型）
を用い、Andersen Cascade Impactorを用いて調べた。試験は“使用開始”（Ｂ
ｏＵ）時にキャニスターで行い、４回の試用作動を行って空費してから、１０作
動分でデリバリーされた薬物を装置に集めた。結果は表１〜４、図１〜４および
１１で示されている。比較のため、Flixotide Evohaler（商標）（ＨＦＡ１３４
ａ（賦形剤なし）に懸濁された粒状プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／作動）
製品からのデータも一部の図で示されている。
オリフィス）×０．６５ｍｍ（ジェット長）アクチュエーター（ＢＫ６２１型）
を用い、Andersen Cascade Impactorを用いて調べた。試験は“使用開始”（Ｂ
ｏＵ）時にキャニスターで行い、４回の試用作動を行って空費してから、１０作
動分でデリバリーされた薬物を装置に集めた。結果は表１〜４、図１〜４および
１１で示されている。比較のため、Flixotide Evohaler（商標）（ＨＦＡ１３４
ａ（賦形剤なし）に懸濁された粒状プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／作動）
製品からのデータも一部の図で示されている。
【００４７】
例３および４の０．０７９％w/vプロピオン酸フルチカゾン製品（５０μｇ／
作動；６３μＬ計量チャンバー）を、アクチュエーターオリフィス径および長の
効果をみるための研究において、Andersen Cascade Impactorを用いて調べた。 ３種のアクチュエーターを用いた： ０．５０ｍｍ径オリフィス×１．５０ｍｍジェット長 ０．３３ｍｍ径オリフィス×１．５０ｍｍジェット長 ０．２２ｍｍ径オリフィス×０．６５ｍｍジェット長 結果は表５および図５〜９で示されている。比較のため、Flixotide Evohaler
（商標）（ＨＦＡ１３４ａ（賦形剤なし）に懸濁された粒状プロピオン酸フルチ
カゾン５０μｇ／作動）製品からのデータも一部の図で示されている。 結果は、比較的低濃度のエタノール（約１０％）およびグリセロール（約１％
）を含有した製品で、（ＦＰＭが最高値となることで示されるように）最良の性
能を示す。小さなアクチュエーターオリフィス径（約０．２２ｍｍ）も好ましい
ことがわかっている。 ＨＦＡ１３４ａの存在下でのエタノール中におけるプロピオン酸フルチカゾン
の溶解度は図１０で示されている。
作動；６３μＬ計量チャンバー）を、アクチュエーターオリフィス径および長の
効果をみるための研究において、Andersen Cascade Impactorを用いて調べた。 ３種のアクチュエーターを用いた： ０．５０ｍｍ径オリフィス×１．５０ｍｍジェット長 ０．３３ｍｍ径オリフィス×１．５０ｍｍジェット長 ０．２２ｍｍ径オリフィス×０．６５ｍｍジェット長 結果は表５および図５〜９で示されている。比較のため、Flixotide Evohaler
（商標）（ＨＦＡ１３４ａ（賦形剤なし）に懸濁された粒状プロピオン酸フルチ
カゾン５０μｇ／作動）製品からのデータも一部の図で示されている。 結果は、比較的低濃度のエタノール（約１０％）およびグリセロール（約１％
）を含有した製品で、（ＦＰＭが最高値となることで示されるように）最良の性
能を示す。小さなアクチュエーターオリフィス径（約０．２２ｍｍ）も好ましい
ことがわかっている。 ＨＦＡ１３４ａの存在下でのエタノール中におけるプロピオン酸フルチカゾン
の溶解度は図１０で示されている。
【００４８】
Andersen Cascade Impactorを用いて、０．２２ｍｍ×０．６５ｍｍアクチュ
エーターにより、例３（製剤３ｃ）、例４（製剤４ｃ）および例７（製剤７ａ、
７ｂおよび７ｃ）の０．０５％w/vプロピオン酸フルチカゾン製剤（ＨＦＡ１３
４ａ／１０％エタノール）について、次の性質：（ｉ）ＭＭＡＤ；（ii）のど沈
着性；および(iii)ステージ３〜７沈着性；に対するグリセロール含有率の効果
をみるための研究を行った。結果は図１２〜１４で示されている。過剰なのど沈
着がなく、望ましい部位で最大の沈着性を示すためには、最良のグリセロール濃
度は約０．８〜１．６％w/w、特に１．０〜１．６％w/wであると考えられる。
エーターにより、例３（製剤３ｃ）、例４（製剤４ｃ）および例７（製剤７ａ、
７ｂおよび７ｃ）の０．０５％w/vプロピオン酸フルチカゾン製剤（ＨＦＡ１３
４ａ／１０％エタノール）について、次の性質：（ｉ）ＭＭＡＤ；（ii）のど沈
着性；および(iii)ステージ３〜７沈着性；に対するグリセロール含有率の効果
をみるための研究を行った。結果は図１２〜１４で示されている。過剰なのど沈
着がなく、望ましい部位で最大の沈着性を示すためには、最良のグリセロール濃
度は約０．８〜１．６％w/w、特に１．０〜１．６％w/wであると考えられる。
【００４９】
異なる溶解剤を含有した製剤の性質を比較するために、Andersen Cascade Imp
actorを用いて研究を行った。寸法０．２２ｍｍ×０．６５ｍｍのアクチュエー
ターを研究に用いた。例９の製剤９ａ、９ｂ、９ｃおよび９ｄの製剤の分析と、
例３の製剤３ｃおよび例４の製剤４ｃの製剤との比較の結果は、表６および図１
５で示されている。他のプロフィールと比較してステージ４および４で高い薬分
として最高のＦＰＭ分を示していることから、グリセロール添加エタノールのプ
ロフィールが明らかに最も魅力ある。それにもかかわらず、メチラールプロフィ
ールも、非常に低いのど沈着性からみてかなり興味深くみえた。１％グリセロー
ルの添加は、おそらくエタノールより大きな揮発性のために、メチラールプロフ
ィールをわずかに低ステージ側にシフトさせた。グリセロール含有率が高くなる
ほど、シフトの大きさを増すと予想されるであろう。
actorを用いて研究を行った。寸法０．２２ｍｍ×０．６５ｍｍのアクチュエー
ターを研究に用いた。例９の製剤９ａ、９ｂ、９ｃおよび９ｄの製剤の分析と、
例３の製剤３ｃおよび例４の製剤４ｃの製剤との比較の結果は、表６および図１
５で示されている。他のプロフィールと比較してステージ４および４で高い薬分
として最高のＦＰＭ分を示していることから、グリセロール添加エタノールのプ
ロフィールが明らかに最も魅力ある。それにもかかわらず、メチラールプロフィ
ールも、非常に低いのど沈着性からみてかなり興味深くみえた。１％グリセロー
ルの添加は、おそらくエタノールより大きな揮発性のために、メチラールプロフ
ィールをわずかに低ステージ側にシフトさせた。グリセロール含有率が高くなる
ほど、シフトの大きさを増すと予想されるであろう。
【００５０】
異なる低揮発性成分を含有する製剤の性質を比較するために、Andersen Casca
de Impactorを用いて研究を行った。寸法０．２２ｍｍ×０．６５ｍｍのアクチ
ュエーターを研究に用いた。例１０の製剤１０ａ〜１０ｄの製剤の分析の結果は
、表７および図１６で示されている。比較的低いのど沈着性とステージ４および
５で高い薬分を示す特に良好なプロフィールが、グリセロールおよびＰＥＧ４０
０で示される。
de Impactorを用いて研究を行った。寸法０．２２ｍｍ×０．６５ｍｍのアクチ
ュエーターを研究に用いた。例１０の製剤１０ａ〜１０ｄの製剤の分析の結果は
、表７および図１６で示されている。比較的低いのど沈着性とステージ４および
５で高い薬分を示す特に良好なプロフィールが、グリセロールおよびＰＥＧ４０
０で示される。
【００５１】
噴射剤として１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（
ＨＦＡ２２７）を含有する０．０５％プロピオン酸フルチカゾン製剤の性質を調
べるために、Andersen Cascade Impactorを用いて研究を行った。寸法０．２２
ｍｍ×０．６５ｍｍのアクチュエーターを研究に用いた。例１０の製剤１０ｅお
よび１０ｆの製剤の分析の結果は、表８および図１７で示されている。製剤１０
ａのＨＦＡ１３４ａエアロゾル製剤との比較が示されている。
ＨＦＡ２２７）を含有する０．０５％プロピオン酸フルチカゾン製剤の性質を調
べるために、Andersen Cascade Impactorを用いて研究を行った。寸法０．２２
ｍｍ×０．６５ｍｍのアクチュエーターを研究に用いた。例１０の製剤１０ｅお
よび１０ｆの製剤の分析の結果は、表８および図１７で示されている。製剤１０
ａのＨＦＡ１３４ａエアロゾル製剤との比較が示されている。
【００５２】
噴射剤として１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）また
は１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（ＨＦＡ２２７
）を含有する０．０２５％プロピオン酸フルチカゾン製剤の性質を調べるために
、Andersen Cascade Impactorを用いて研究を行った。寸法０．２２ｍｍ×０．
６５ｍｍのアクチュエーターを研究に用いた。例１０の製剤１０ｇ〜１０ｊの製
剤の分析の結果は、表９、図１８および図１９で示されている。エタノール含有
ＨＦＡ１３４ａ製品は、例えば、高い全デリバリー分および比較的低いのど沈着
性で示されるように、特に魅力的なプロフィールを示している。
は１，１，１，２，３，３，３‐ヘプタフルオロ‐ｎ‐プロパン（ＨＦＡ２２７
）を含有する０．０２５％プロピオン酸フルチカゾン製剤の性質を調べるために
、Andersen Cascade Impactorを用いて研究を行った。寸法０．２２ｍｍ×０．
６５ｍｍのアクチュエーターを研究に用いた。例１０の製剤１０ｇ〜１０ｊの製
剤の分析の結果は、表９、図１８および図１９で示されている。エタノール含有
ＨＦＡ１３４ａ製品は、例えば、高い全デリバリー分および比較的低いのど沈着
性で示されるように、特に魅力的なプロフィールを示している。
【００５３】表の簡単な説明
表１：プロピオン酸フルチカゾンＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作
動）におけるＦＰＭに対するバルブの効果。 表２：プロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦＰ
Ｍに対する異なるエタノールレベルの効果。 表３：プロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦＰ
Ｍに対する異なるエタノールレベルの効果（バルブサイズの影響は無視した）。
表４：３５％エタノールまたは３５％エタノールおよび１％グリセロールを含有
するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（１２５μｇ／
作動）のカスケード衝撃分析。 表５：１６％エタノールまたは１６％エタノールおよび１％グリセロールを含有
するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作
動）のカスケード衝撃分析。 表６：１％グリセロールと一緒におよびそれなしで様々な溶解剤を含有するプロ
ピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカ
スケード衝撃分析。 表７：様々な低揮発性成分を含有するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４
ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。 表８：様々な噴射剤を含有するプロピオン酸フルチカゾン溶液エアロゾル（５０
μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。 表９：様々な噴射剤を含有するプロピオン酸フルチカゾン溶液エアロゾル（２５
μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。
動）におけるＦＰＭに対するバルブの効果。 表２：プロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦＰ
Ｍに対する異なるエタノールレベルの効果。 表３：プロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦＰ
Ｍに対する異なるエタノールレベルの効果（バルブサイズの影響は無視した）。
表４：３５％エタノールまたは３５％エタノールおよび１％グリセロールを含有
するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（１２５μｇ／
作動）のカスケード衝撃分析。 表５：１６％エタノールまたは１６％エタノールおよび１％グリセロールを含有
するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作
動）のカスケード衝撃分析。 表６：１％グリセロールと一緒におよびそれなしで様々な溶解剤を含有するプロ
ピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカ
スケード衝撃分析。 表７：様々な低揮発性成分を含有するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４
ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。 表８：様々な噴射剤を含有するプロピオン酸フルチカゾン溶液エアロゾル（５０
μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。 表９：様々な噴射剤を含有するプロピオン酸フルチカゾン溶液エアロゾル（２５
μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】
【表５】
【００５９】
【表６】
【００６０】
【表７】
【００６１】
【表８】
【００６２】
【表９】
【００６３】
別記されないかぎり、明細書および請求の範囲の全体を通して、‘含んでなる
’という語は、記述された完全体（integer）もしくはステップまたは完全体の
グループを含んで、いかなる他の完全体もしくはステップまたは完全体もしくは
ステップのグループも除外するわけではない、と理解される。 前記された特許および特許出願は、引用することにより本明細書の開示の一部
とされる。
’という語は、記述された完全体（integer）もしくはステップまたは完全体の
グループを含んで、いかなる他の完全体もしくはステップまたは完全体もしくは
ステップのグループも除外するわけではない、と理解される。 前記された特許および特許出願は、引用することにより本明細書の開示の一部
とされる。
【００６４】略号
ＦＰＭ 細粒質量
ＦＰ プロピオン酸フルチカゾン
ｍ／ｃ 計量チャンバー
ＢｏＵ 使用開始
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Form. 製剤
ＭＭＡＤ 質量メジアン空気力学径
【図１】
ＨＦＡ１３４ａ中のプロピオン酸フルチカゾン溶液エアロゾルにおけるＦＰＭ
に対するバルブサイズおよびグリセロールの効果（５０μｇ／作動）。
に対するバルブサイズおよびグリセロールの効果（５０μｇ／作動）。
【図２】
グリセロール無添加の様々なプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液
エアロゾルにおけるＦＰＭに対するエタノールレベルの効果。
エアロゾルにおけるＦＰＭに対するエタノールレベルの効果。
【図３】
１％グリセロール添加の様々なプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶
液エアロゾルにおけるＦＰＭに対するエタノールレベルの効果。
液エアロゾルにおけるＦＰＭに対するエタノールレベルの効果。
【図４】
３５％エタノールまたは３５％エタノールおよび１％グリセロールを含有する
プロピオン酸フルチカゾン１２５μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおける
ＦＰＭに対するグリセロールの効果。
プロピオン酸フルチカゾン１２５μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおける
ＦＰＭに対するグリセロールの効果。
【図５】
１６％エタノールを含有するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液
エアロゾル（５０μｇ／作動）におけるＦＰＭに対するアクチュエーター寸法の
効果。
エアロゾル（５０μｇ／作動）におけるＦＰＭに対するアクチュエーター寸法の
効果。
【図６】
１６％エタノールおよび１％エタノールを含有するプロピオン酸フルチカゾン
／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）におけるＦＰＭおよびのど
に対するアクチュエーター寸法の効果。
／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）におけるＦＰＭおよびのど
に対するアクチュエーター寸法の効果。
【図７】
１６％エタノールまたは１６％エタノールおよび１％グリセロールを含有する
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロールの添加効果（０．２２ｍｍ径アクチュエーターオリフ
ィス）。
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロールの添加効果（０．２２ｍｍ径アクチュエーターオリフ
ィス）。
【図８】
１６％エタノールまたは１６％エタノールおよび１％グリセロールを含有する
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロールの添加効果（０．３３ｍｍ径アクチュエーターオリフ
ィス）。
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロールの添加効果（０．３３ｍｍ径アクチュエーターオリフ
ィス）。
【図９】
１６％エタノールまたは１６％エタノールおよび１％グリセロールを含有する
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロール添加およびアクチュエーター寸法の効果（すべてのア
クチュエーター型）。
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロール添加およびアクチュエーター寸法の効果（すべてのア
クチュエーター型）。
【図１０】
エタノール／ＨＦＡ１３４ａ中プロピオン酸フルチカゾンの溶解度。
【図１１】
１０％エタノールまたは１０％エタノールおよび１％グリセロールを含有する
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロール添加およびアクチュエーター寸法の効果。
プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾルにおけるＦ
ＰＭに対するグリセロール添加およびアクチュエーター寸法の効果。
【図１２】
１０％エタノールを含有するプロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３
４ａ溶液エアロゾルにおけるＭＭＡＤに対するグリセロールの添加効果。
４ａ溶液エアロゾルにおけるＭＭＡＤに対するグリセロールの添加効果。
【図１３】
１０％エタノールを含有するプロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３
４ａ溶液エアロゾルにおけるのど沈着性に対するグリセロールの添加効果。
４ａ溶液エアロゾルにおけるのど沈着性に対するグリセロールの添加効果。
【図１４】
１０％エタノールを含有するプロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／ＨＦＡ１３
４ａ溶液エアロゾルにおけるステージ３〜７沈着性に対するグリセロールの添加
効果。
４ａ溶液エアロゾルにおけるステージ３〜７沈着性に対するグリセロールの添加
効果。
【図１５】
１％グリセロールと一緒におよびそれなしで、溶解剤としてエタノール、メチ
ラールまたは酢酸エチルを含有するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ
溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。
ラールまたは酢酸エチルを含有するプロピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ
溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカスケード衝撃分析。
【図１６】
様々な低揮発性成分および１０％エタノールを含有するプロピオン酸フルチカ
ゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカスケード衝撃分析
。
ゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカスケード衝撃分析
。
【図１７】
１％グリセロールと一緒におよびそれなしで１８％エタノールを含有するプロ
ピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカ
スケード衝撃分析およびＨＦＡ１３４ａエアロゾルとの比較。
ピオン酸フルチカゾン／ＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（５０μｇ／作動）のカ
スケード衝撃分析およびＨＦＡ１３４ａエアロゾルとの比較。
【図１８】
エタノールを含有するＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３４ａ溶液エアロゾル（２
５μｇ／作動）中プロピオン酸フルチカゾンのカスケード衝撃分析。
５μｇ／作動）中プロピオン酸フルチカゾンのカスケード衝撃分析。
【図１９】
エタノールおよび１％グリセロールを含有するＨＦＡ２２７またはＨＦＡ１３
４ａ溶液エアロゾル（２５μｇ／作動）中プロピオン酸フルチカゾンのカスケー
ド衝撃分析。
４ａ溶液エアロゾル（２５μｇ／作動）中プロピオン酸フルチカゾンのカスケー
ド衝撃分析。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年６月７日（２００１．６．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02
11/06 11/06
(31)優先権主張番号 ００１８６５４．４
(32)優先日 平成12年７月28日(2000．7．28)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ
，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，
ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ
，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，
ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ
，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 アラン、レスリー、クリップス
イギリス国ハートフォードシャー、ウェ
ア、パーク、ロード、グラクソ、ウェルカ
ム、ピーエルシー内
(72)発明者 ポール、ジョンソン
イギリス国ハートフォードシャー、ウェ
ア、パーク、ロード、グラクソ、ウェルカ
ム、ピーエルシー内
Ｆターム(参考） 4C076 AA25 BB25 BB27 CC15 CC30
DD35A DD37A DD38A DD45E
EE23 FF12 FF15 FF70
4C086 AA01 AA02 DA09 MA02 MA03
MA05 MA13 NA20 ZA59
Claims (35)
- 【請求項１】 （ｉ）プロピオン酸フルチカゾンおよび （ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤 を含んでなり、プロピオン酸フルチカゾンが製剤中に完全に溶解していることを
特徴とする、医薬エアロゾル製剤。 - 【請求項２】 （ｉ）プロピオン酸フルチカゾン； （ii）ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤； (iii)吸入器の作動の際にエアロゾル粒子の質量メジアン空気力学径（ＭＭＡ
Ｄ）を増大させるための低揮発性成分；および （iv）製剤中でプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために十分な量の溶解
剤 を含んでなる、請求項１に記載の医薬製剤。 - 【請求項３】 ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤が１，１，１，２‐テトラフルオロ
エタン（ＨＦＡ１３４ａ）である、請求項１または２に記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである低
揮発性成分を含有してなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 【請求項５】 ポリエチレングリコールである低揮発性成分を含有してなる、請求項４に記載
の医薬製剤。 - 【請求項６】 グリセロールである低揮発性成分を含有してなる、請求項４に記載の医薬製剤
。 - 【請求項７】 低揮発性成分が０．５〜３％w/wの濃度で存在している、請求項４〜６のいず
れか一項に記載の医薬製剤。 - 【請求項８】 （ｉ）プロピオン酸フルチカゾン； （ii）１，１，１，２‐テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）； (iii)０．５〜３％(w/w)グリセロール；および （iv）製剤中でプロピオン酸フルチカゾンを溶解させるために十分な量の溶解
剤 を含んでなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - 【請求項９】 ０．８〜１．６％(w/w)のグリセロールを含有してなる、請求項１〜８のいず
れか一項に記載の医薬製剤。 - 【請求項１０】 １．０〜１．６％(w/w)のグリセロールを含有してなる、請求項９に記載の医
薬製剤。 - 【請求項１１】 １．３％(w/w)のグリセロールを含有してなる、請求項１０に記載の医薬製剤
。 - 【請求項１２】 １．０％(w/w)のグリセロールを含有してなる、請求項１０に記載の医薬製剤
。 - 【請求項１３】 プロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．０２５〜０．１５％w/vである、請求
項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項１４】 プロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．０３５〜０．１５％w/vである、請求
項１３に記載の製剤。 - 【請求項１５】 プロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．０４〜０．１％w/vである、請求項１
４に記載の製剤。 - 【請求項１６】 プロピオン酸フルチカゾンの濃度が０．０２５〜０．０４％w/vである、請求
項１３に記載の製剤。 - 【請求項１７】 エタノールまたはプロピレングリコールである溶解剤が存在している、請求項
１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項１８】 アルカンまたはエーテルである溶解剤が存在している、請求項１〜１６のいず
れか一項に記載の製剤。 - 【請求項１９】 ジメトキシメタンである溶解剤が存在している、請求項１〜１６のいずれか一
項に記載の製剤。 - 【請求項２０】 酢酸エチルである溶解剤が存在している、請求項１〜１６のいずれか一項に記
載の製剤。 - 【請求項２１】 エタノールである溶解剤が存在している、請求項１７に記載の製剤。
- 【請求項２２】 エタノールの濃度が５〜３０％w/wである、請求項２１に記載の製剤。
- 【請求項２３】 エタノールの濃度が１０〜２０％w/wである、請求項２２に記載の製剤。
- 【請求項２４】 エタノールの濃度が７〜１６％w/wである、請求項２２に記載の製剤。
- 【請求項２５】 エタノールの濃度が７〜１１％w/wである、請求項２２に記載の製剤。
- 【請求項２６】 エタノールの濃度が７〜８％w/wである、請求項２２に記載の製剤。
- 【請求項２７】 溶解剤の濃度が１４〜１６％w/wである、請求項１９または２０に記載の製剤
。 - 【請求項２８】 計量バルブを装備して、請求項１〜２７のいずれか一項に記載された組成物を
含有してなるキャニスター。 - 【請求項２９】 陽極酸化、ラッカーコートおよび／またはプラスチックコートされたアルミニ
ウム缶を含んでなる、請求項２８に記載のキャニスター。 - 【請求項３０】 フルオロカーボンポリマーでコートされた、請求項２９に記載のキャニスター
。 - 【請求項３１】 計測容量１００μＬの計量バルブを備えた、請求項２８〜３０のいずれか一項
に記載のキャニスター。 - 【請求項３２】 適切なチャネリング装置中に装填された、請求項２８〜３１のいずれか一項に
記載のキャニスターを含んでなる、定量噴霧吸入器。 - 【請求項３３】 チャネリング装置が、直径０．２５ｍｍ以下のアクチュエーターオリフィスを
有するマウスピースアクチュエーターを含んでなる、請求項３２に記載の定量噴
霧吸入器。 - 【請求項３４】 請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬エアロゾル製剤の有効量の吸入に
よる投与を含んでなる、呼吸障害の治療方法。 - 【請求項３５】 呼吸障害、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療用薬剤の製
造における、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の製剤の使用。
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