DE60311665T2

DE60311665T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60311665T2
Application number: DE60311665T
Authority: DE
Inventors: A. Stefan Jersey City SHARPE; A. Joel Edison SEQUEIRA
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-08-23
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2023-08-22
Also published as: EP1542753A1; CA2495689A1; US20100095963A1; US20040086465A1; EP1542753B1; AU2003259986A1; JP2006312649A; ES2281691T3; MXPA05002060A; WO2004018025A1; DE60311665D1; JP2005536538A; ATE353231T1; ES2388537T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aerosolsuspensionsformulierungen, die frei von Chlorfluorkohlenstoffen (CFCs) sind. Die vorliegende Erfindung betrifft speziell Formulierungen, die im Wesentlichen frei von CFCs sind, und Formulierungen, die für medizinische Anwendungen besonders brauchbar sind, insbesondere für Dosierinhaliergeräte (MDIs). Ein Inhaliergerät gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 ist in WO-A-01/64274 offenbart.
Dosierinhaliergeräte haben sich als effektive orale und nasale Abgabesysteme erwiesen, die in großem Umfang zur Abgabe von Bronchodilatoren und steroidalen Verbindungen an Asthmatiker sowie zur Abgabe von anderen Verbindungen, wie Pentamidin und antientzündlichen Mitteln, die keine Bronchodilatoren sind, verwendet worden sind. Das rasche Einsetzen der Wirkung von auf diese Weise verabreichten Verbindungen und das Fehlen irgendwelcher signifikanten Nebenwirkungen haben dazu geführt, dass eine große Anzahl von Verbindungen zur Verabreichung auf diesem Wege formuliert wurden. Der Wirkstoff wird in der Regel durch ein Treibmittelsystem an den Patienten abgegeben, welches ein oder mehrere Treibmittel beinhaltet, die den geeigneten Dampfdruck haben und für die orale oder nasale Verabreichung geeignet sind. Die bevorzugteren Treibmittelsysteme beinhalten in der Regel CFC Treibmittel 11, CFC Treibmittel 12, CFC Treibmittel 114 oder Mischungen davon. Der Dampfdruck der Treibmittelsysteme wird oft eingestellt, indem ein weniger flüchtiges flüssiges Hilfsmittel mit dem Treibmittel gemischt wird.
Treibmittel CFC 11, CFC 12 und CFC 114 gehören jedoch zu einer Klasse von Verbindungen, die als Chlorfluorkohlenstoffe bekannt sind, die mit der Verarmung der Atmosphäre an Ozon in Verbindung gebracht wurden. Es ist postuliert worden, dass Ozon bestimmte schädliche UV-Strahlen blockiert, und dass eine Abnahme des atmosphärischen Ozongehalts somit zu einer Zunahme der Inzidenz von Hautkrebs führt. In den Siebziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts wurden bestimmte Schritte unternommen, um die CFC-Emissionen von Aerosolen zu reduzieren. Andere Treibmittel, wie Kohlenwasserstoffe, wurden verwendet, oder das Produkt wurde in einer anderen Weise abgegeben. Weil die Verwendung von CFC in medizinischen Anwendungen relativ gering ist, d. h. weniger als 1 % der gesamten CFC-Emissionen, und wegen der mit Dosierinhaliergeräten zusammenhängenden gesundheitlichen Vorteile wurden zu jener Zeit keine Schritte unternommen, um die Verwendung von CFC-Treibmitteln in Dosierinhaliergeräten zu begrenzen.
Fortlaufende und technisch weiterentwickelte Ozonmessungen haben jedoch gezeigt, dass die früheren Beschränkungen des Einsatzes von CFC unzureichend waren, und dass weitere deutliche Schritte unternommen werden sollten, um CFC-Emissionen drastisch zu reduzieren. Es ist empfohlen worden, dass die CFC-Produktion praktisch auslaufen soll. Es ist somit eventuell nicht möglich, die Verwendung von CFC-Treibmittel mittel- und langfristig aufrechtzuerhalten. Obwohl einige Bemühungen unternommen worden, nicht unter Druck stehende Dosierinhaliergeräte zu verwenden, waren viele dieser Vorrichtungen nicht gänzlich erfolgreich. Einige hiermit zusammenhängende Leistungsprobleme sind: Abgabe gleichförmiger Dosen, mechanische Komplexität, Bereitstellung der erforderlichen Dosen pro Aerosolbehältereinheit, Konformität mit strengen gesetzlichen Standards und Anwendungsprobleme bei Individuen, weil sie sperrig und/oder für Patienten mühsam zu verwenden sind, insbesondere wenn der Patient das Medikament akut braucht.
Es gibt infolgedessen einen Bedarf an CFC-freien Druckaerosolformulierungen, wie Dosierinhaliergeräten, die im Wesentlichen frei von CFCs sind. Treibmittel ohne CFC müssen für Druck-Dosierinhaliergeräte mehrere Kriterien erfüllen. Sie müssen ungiftig, stabil und unreaktiv mit dem Medikament und den anderen Hauptkomponenten in dem Ventil/Sprühkopf sein. Ein Treibmittel, das sich als geeignet erwiesen hat, ist CF₃CHFCF₃, das auch als HFA 227, HFC 227 oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan bekannt ist, nachfolgend HFA 227. Bestimmte physikalische Eigenschaften, d. h. Polarität und Löslichkeit von HFA 227, unterscheidet sich jedoch von jenen der üblicherweise verwendeten CFC-Treibmitteln. Üblicherweise verwendete Tenside sind möglicherweise in HFA 227 unlöslich. Wenn das Medikament als Lösung abgegeben werden soll, ist das Medikament in diesem Treibmittel möglicherweise nicht leicht löslich. Der Polaritätsunterschied zwischen HFA 227 und den zuvor verwendeten CFC-Treibmitteln kann zu einer anderen Abgabe des Medikaments führen, wenn HFA 227 ein CFC-Treibmittel ersetzt. Ein weiteres derartiges Nicht-Chlorfluorkohlenstoff-Treibmittel ist Hydrofluorkohlenstoff 134a, das auch als 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder HFA 134a bekannt ist, nachfolgend HFA 134a.
Formulierungen des Standes der Technik, die Mometason in Kombination mit HFA 227 in einem Dosierinhaliergerät enthalten, verwenden Ethanol, um das Mometason in einem kristallinen Zustand in Kombination mit dem Treibmittel zu suspendieren. Diese Formulierungen haben im Zeitverlauf verbesserte Stabilität.
Die oben genannten spezifischen Kombinationen liefern möglicherweise jedoch nicht die gewünschte Löslichkeit, Stabilität, geringe Toxizität, genaue Dosis, korrekte Teilchengröße (im Fall einer Suspension) und/oder Verträglichkeit mit üblicherweise verwendeten Ventilbauteilen von Dosierinhaliergeräten. Es besteht somit ein Bedarf an CFC-freien Formulierungen zur Behandlung von Asthma und Verfahren zur Herstellung derselben, welche die genannten Defizite nicht zeigen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Dosierinhaliergerät, das eine Aerosolsuspensionsformulierung zur Inhalation enthält, wobei die Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation eine wirksame Menge von Mometasonfuroat, ein Tensid und ein Chlorfluorkohlenstoff-freies Treibmittel, vorzugsweise HFA 227 oder HFA 134a enthält, wobei die Formulierung im Wesentlichen frei von einem Träger ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation, wobei die Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation eine wirksame Menge von Mometasonfuroat und ein nicht-Chlorfluorkohlenstoff-basierendes Treibmittel enthält, und wobei die Formulierung frei von einem Träger ist, bei dem a) ein Trockenpulvergemisch von mikronisiertem Mometason mit einem Trockenpulvertensid gemischt wird, μm eine gleichförmige Mischung zu bilden; b) die Mischung in einen Dosierinhaliergeräte-Kanister gefüllt wird, c) auf den Kanister ein Dosierventil aufgepresst wird, und d) der Kanister mit einem nicht-Chlorfluorkohlenstoff-basierenden Treibmittel gefüllt wird, sowie die dadurch hergestellten Produkte.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Dosierinhaliergerät, das eine Aerosolsuspensionsformulierung zur Inhalation enthält, die eine wirksame Menge Mometasonfuroat, ein Trockenpulvertensid und HFA 227 enthält, wobei das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 400 μg bis etwa 50 μg vorhanden ist, die Formulierung frei von zusätzlichen Hilfsstoffe ist und bei dem das Dosierinhaliergerät bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts eine Dosis mit gleichförmigem Wirkstoffgehalt abgibt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Dosierinhaliergerät, das eine Aerosolsuspensionsformulierung zur Inhalation enthält, die eine wirksame Menge Mometasonfuroat und HFA 227 enthält, wobei das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 400 μg bis etwa 50 μg vorhanden ist, wobei der Prozentsatz der feinen Teilchen, die bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts abgegeben werden, etwa 55 % bis etwa 85 % beträgt und bei dem die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm aufweisen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Mometasonfuroat, die Wirkkomponente von ELOCON^® Lotion, Creme und Salbe und NASONEX Nasenspray, ist ein antientzündliches Corticosteroid mit der chemischen Bezeichnung 9,21-Dichlor-11(β),17-dihydroxy-16(α)-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-17-(2-furoat). Es ist praktisch unlöslich in Wasser, gering löslich in Methanol, Ethanol und Isopropanol, löslich in Aceton und Chloroform und unbegrenzt löslich in Tetrahydrofuran. Sein Verteilungskoeffizient zwischen Octanol und Wasser ist größer als 5000. Mometason kann in verschiedenen hydratisierten und kristallinen Formen vorliegen. Dieses Produkt ist von Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey, USA, erhältlich. Die vorliegende Erfindung ist besonders nützlich, wenn das Medikament Mometasonfuroat oder/und Salze, Enantiomere und Clathrate davon ist.
Das Mometason kann beispielsweise mit etwa 50 μg Mometasonfuroat pro Dosis oder etwa 100 μg Mometasonfuroat pro Dosis oder etwa 200 μg Mometasonfuroat pro Dosis oder etwa 400 μg Mometasonfuroat pro Dosis dosiert werden.
In erfindungsgemäßen Formulierungen können zusätzliche aktive Bestandteile verwendet werden. Formoterolfumarat ist beispielsweise ein selektiver β₂-adrenerger Bronchodilator, der den erfindungsgemäßen Formulierungen zugesetzt werden kann. Formoterolfumarat kann in verschiedenen hydratisierten, kristallinen und enantiomeren Formen vorliegen, z. B. als Monohydrat. Dieses Produkt ist im Handel von Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey, USA, und Novartis Corporation, East Hanover, New Jersey, USA, erhältlich.
Pharmazeutische Aerosolformulierungen auf Treibmittelbasis des Standes der Technik verwenden in der Regel eine Mischung flüssiger Chlorfluorkohlenstoffe als Treibmittel, obwohl viele andere ein Einzeltreibmittel verwenden. Wie in der Technik bekannt ist, dient das Treibmittel als Vehikel für sowohl die aktiven Bestandteile als auch die Hilfsstoffe. Fluortrichlormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan sind die am häufigste verwendeten Treibmittel in Aerosolformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation. Derartige Chlorfluorkohlenstoffe (CFCs) sind jedoch an der Zerstörung der Ozonschicht beteiligt, und ihre Produktion läuft aus. HFA 134a und HFA 227 werden als weniger schädlich für die Ozonschicht als viele Chlorfluorkohlenstofftreibmittel bezeichnet, und beide werden einzeln oder in Kombination als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung angesehen. Konventionelle Chlorfluorkohlenstoffe oder Mischungen davon können jedoch auch als Treibmittel für die erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden.
Wie Fachleuten bekannt ist, ist ein Träger und/oder Trägermaterial eine inerte Substanz, in der oder auf der der aktive Arzneimittelbestandteil/die aktiven Arzneimittelbestandteile und Hilfsstoff(e), falls vorhanden, dispergiert ist bzw. sind. Wenn die erfindungsgemäßen Formulierungen HFA 227 als Treibmittel verwenden, ist überraschenderweise gefunden worden, dass kein Träger erforderlich ist. Demnach wird ein Dosierinhaliergerät offenbart, das eine Aerosolsuspensionsformulierung zur Inhalation enthält, welche eine wirksame Menge Mometasonfuroat und HFA 227 enthält, wobei die Formulierung im Wesentlichen frei von einem Träger ist. Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen verwenden vorzugsweise HFA 227 oder HFA 134a oder Kombination davon in Kombination mit Mometasonfuroat und Trockenpulvertensid.
Die aktiven Bestandteile können wie folgt in die Behälter eingebracht werden, die die Formulierung aufnehmen: Der Behälter, der das Medikament aufnimmt, kann mit Medizin, Ethanol und einem Tensid in einer einzigen oder mehreren Stufen, vorzugsweise in einer einzigen Stufe, gefüllt werden. Das Treibmittel oder die Mischung von Treibmitteln kann dem Behälter in ähnlicher Weise in der gleichen oder mehreren Stufen zugegeben werden.
Erfindungsgemäße Formulierungen werden nach Verfahren hergestellt, die in der Technik für andere Aerosolzusammensetzungen gebräuchlich sind. In einem zweistufigen Füllverfahren werden in der Regel alle Bestandteile außer dem Treibmittel in einem Gefäß gemischt. Die erforderliche Menge der obigen Mischung wird in die einzelnen Kanister dosiert. Das Ventil wird auf die Kanister aufgepresst, und danach wird die geeignete Treibmittelmenge durch das Ventil zugegeben. In einem einstufigen Füllverfahren werden alle Bestandteile einschließlich des Treibmittels gemischt und in ein Gefäß eingebracht. Die Ventile werden auf die Kanister gepresst, und die gesamte Formulierung wird danach in den Kanister dosiert. Bei einem Kaltfüllverfahren wird alternativ ein Mischgefäß auf Temperaturen unter dem Siedepunkt des Treibmittels gekühlt, alle der Bestandteile einschließlich des gekühlten Treibmittels (unter dessen Siedetemperatur) werden dem Gefäß zugesetzt. Die erforderliche Menge der Formulierung wird in den Kanister dosiert, und das Ventil wird danach auf den Kanister aufgepresst.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können mit konventionellen Füllgeräten in die Aerosolbehälter gefüllt werden. Da HFA 227 und 134a möglicherweise nicht mit allen Elastomerkompounds verträglich sind, die derzeit in vorhandenen Aerosolventilzusammenstellungen verwendet werden, ist es möglicherweise erforderlich, sie durch andere Materialien zu ersetzen, wie weißen Bunakautschuk, oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls Tenside zu verwenden, die die nachteiligen Wirkungen von HFA 227 und 134a auf die Ventilkomponenten herabsetzen. Suspensionen der vorliegenden Erfindung können vorzugsweise entweder durch die Druckfüll- oder Kaltfüllverfahren hergestellt werden, die in der Technik wohl bekannt sind.
In Abhängigkeit von der speziellen Anwendung kann der Behälter mit einer festgelegten Menge der Formulierung für einmalige oder mehrmalige Dosierung beschickt werden. Der Behälter ist in der Regel für mehrmalige Dosierung bemessen, und daher ist es sehr wichtig, dass die abgegebene Formulierung bei jeder Dosis im Wesentlichen einheitlich ist. Wenn die Formulierung beispielsweise zur Bronchienerweiterung ist, wird der Behälter typischerweise mit einer ausreichenden Formulierungsmenge für 120 oder 200 Betätigungen beschickt.
Geeignete Suspensionen können teilweise einem Screening unterzogen werden, indem bestimmte physikalische Eigenschaften der Formulierung beobachtet werden, d. h. die Geschwindigkeit der Teilchenagglomerierung, die Größe der Agglomerate und die Geschwindigkeit von Aufrahmen/Absetzen des Teilchenmaterials und Vergleichen derselben mit einem annehmbaren Standard. Geeignete Lösungen können einem Screening/einer Bewertung unterzogen werden, indem die Löslichkeit des Medikaments über den gesamten empfohlenen Lagerungstemperaturbereich beobachtet wird.
Für Dosierinhaliergeräte sind Suspensionen möglicherweise aus Effizienz- und Stabilitätsüberlegungen besonders bevorzugt. Fachleute wählen in Abhängigkeit von den Charakteristika der Formulierung möglicherweise die Zugabe von einem oder mehreren von Konservierungsmittel, Puffer, Antioxidans, Süßungsmittel und/oder Aromen oder anderen Geschmacksmaskierungsmitteln.
Die verfügbaren Dosierventilabgabevolumina liegen im Bereich von etwa 25 bis etwa 100 Mikrolitern pro Betätigung, während die in einer Dosis zur Behandlung eines speziellen Zustands erforderlichen Wirkstoffsubstanzmengen allgemein etwa 10 bis etwa 500 Mikrogramm pro Ventilbetätigung sind. Diese beiden Faktoren führen in Kombination zu Einschränkungen, die in den vorhergehenden Ethanolparametern für eine gegebene Formulierung die Fakten diktieren. Die Bestimmung dieser Mengen liegt innerhalb des Wissens von Fachleuten auf diesem Sektor.
In erfindungsgemäßen Formulierungen, die zur Behandlung von Erkrankungen der unteren Atemwege, wie Asthma, geeignet sind, liegt mindestens ein wesentlicher Anteil des Wirkstoffs als suspendierte Teilchen mit atemfähigen Größen vor, z. B. etwa 0,5 bis etwa 10 Mikrometern in ihrer größten Dimension. In Formulierungen, die zur Behandlung von Erkrankungen der oberen Atemwege, wie Rhinitis, geeignet sind, sind möglicherweise etwas größere Wirkstoffteilchen zulässig, der genannte Größenbereich bleibt jedoch bevorzugt. Wenn die Wirkverbindung eine Suspension bildet, sollte die Teilchengröße relativ gleichförmig sein, wobei im Wesentlichen die gesamten Teilchen vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 0,1 und 25 μm, vorzugsweise 0, 5 bis 10 μm, insbesondere 1 bis 5 μm liegen. Teilchen größer als 10 μm können im Mund-Rachenraum aufgehalten werden, während Teilchen kleiner als etwa 0,5 μm vorzugsweise nicht verwendet werden, da sie mit größerer Wahrscheinlichkeit wieder ausgeatmet werden und die Lungen des Patienten daher nicht erreichen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung beinhaltet neue Formulierungen, die ein Dispersionssystem eines gut gemischten binären Gemisches aus Wirkstoffsubstanzpulver Mometasonfuroat dispergiert mit einem zweiten Pulvertensid aufweisen, wie beispielsweise Lecithin, Stearinsäure, Palmitinsäure, Magnesiumstearat, Magnesumpalmitat, Magnesiumlaureat und anderen geeigneten Trockenpulvergemischtensiden, wie sie Fachleuten bekannt sind.
Das Trockengemisch kann beispielsweise etwa 5 Minuten oder eine solche Zeitdauer, wie sie Fachleuten bekannt ist, in einem Turbula Mischer T2C gemischt werden, um ein gleichförmiges Gemisch der Pulver zu erreichen. Dieses Dispersionssystem wird individuell mit einem Pulverfüllgerät, wie beispielsweise einem Autodose Powdernium – One-To-Many System in 15 ml Aluminiumkanister mit Teflonbeschichtung (FPT – fluoriertes Ethylencopolymer) oder andere polymerbeschichtete Kanister in jedes Inhaliergerät dosiert. Auf die Kanister können danach 63 Mikroliter-Ventile oder dergleichen gepresst werden, und sie können mit Treibmittelfüllgeräten mit HFA-227 oder HFA-134a Treibmittel gefüllt werden, beispielsweise mit einem Pamasol Modell P2008/012. Die mit dem Suspensionsprodukt gefüllten Kanister werden nachfolgend mit einem Schallgerät, wie beispielsweise einem Branson 5210 Schallgerät, etwa 5 Minuten lang schallbehandelt, wie einem Fachmann bekannt ist.
Diese speziellen Formulierungen ermöglichen die Herstellung einer Wirkstoffsubstanz in einem MDI, der konsistente Gleichförmigkeit der Wirkstoffdosis (DDU) ohne Verwendung weiterer Hilfsstoffe und/oder Additive zeigt. Die Verwendung die ses Typs von trockenem zweistufigem Füllverfahren schließt die Möglichkeit des Kristallwachstums der Wirkbestandteile während des Füllprozesses aus und gewährleistet eine konsistente Teilchengrößenverteilung in dem Produkt, das zu Beginn, in der Mitte und am Ende des Füllprozesses eingefüllt worden ist. Diese Formulierung und dieser Füllprozess gewährleisten adäquate Dispersion der Teilchen in dem Suspendiermedium HFA-227, Fehlen von Kristallwachstum, Fehlen von Verklumpen und adäquate DDU nach Abgabe der Dosis.
Bestimmte Aspekte der Erfindung werden in den folgenden Beispielen näher erläutert. In den Beispielen bedeutet "Prozent" Gewichtsprozent, wenn der Kontext nicht eindeutig etwas anderes angibt. Die folgenden Beispiele beschreiben die vorliegende Erfindung näher.
Es wurden die folgenden Trockenpulvergemischproben hergestellt.
Beispiel 1 Tabelle 1 Trockenpulvergemische von Mometasonfuroat (99,9 %) und Lecithin (0, 1 %, 0, 01 % und 0, 02 %)
Zur Herstellung wurde ein Trockenpulvergemisch des Mometasonfuroats, Formoterolfumarats und Lecithins in einem Turbula-Mischer etwa 5 Minuten lang in den oben angegebenen Mengen direkt gemischt. Danach wurde die Mischung manuell oder mit einem Autodose Powdernium Pulverfüllgerät oder dergleichen in den 15 ml Kanister dosiert. Danach wurde ein 63 Mikroliter-Ventil aufgepresst und das Treibmittel bis zu etwa 10 g/Kanister zugegeben. Danach wurde 5 Minuten schallbehandelt.
Beispiel 2 Tabelle 2 MDI-Formulierungsgemische von Mometasonfuroat, Lecithin und HFA-227*
Tabelle 2 beschreibt die verschiedenen Mengen des Wirkbestandteils und Tensids, wenn sie mit HFA-227 in dem fertigen Dosierinhaliergerätkanister kombiniert sind.
Eine feinere Teilchengrößenverteilung des Mometasonfuroats verbessert die feine Teilchenfraktion der Formulierung, die bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts das Gerät verlässt. Unter typischen Temperatur- und relativen Feuchtigkeitswechselbedingungen gibt es in der Tat bei einem MDI, der Mometasonfuroat mit einer feineren Mometasonfuroatqualität verwendet, eine wesentliche Abnahme der prozentualen Veränderung der feinen Teilchengröße. Dies führt in Bezug auf das Mometason zu einem Anstieg der feinen Teilchenfraktion und somit zu verbesserter Wirkstoffabgabe des Mometasons. Es ist somit gefunden worden, dass bei Verwendung einer feineren Teilchengrößenqualität der Wirkstoffsubstanz ein Produkt produziert wird, das suspendierte Wirkstoffteilchen aufweist, die im Zeit- und Temperaturverlauf kein Teilchenwachstum zeigen. Die aerodynamische Teilchengrößenverteilung liegt deutlich innerhalb des Bereichs einer typischen wirksamen topischen Lungenmedikation, d. h. mehr als 50 % der Teilchen sind kleiner als 4,7 μm. Sie zeigt auch kein signifikantes Teilchenwachstum mit der Zeit und der Temperatur.
Es gibt eine Reihenfolge der Korrelation der Produktqualität mit der Abnahme des Größenbereichs der entsprechenden in dem Produkt suspendierten Wirkstoffsubstanz. Es wurde be stimmt, dass Wirkstoffsubstanz, die einen hohen Anteil großer Kristalle enthielt, die größer als 5 bis 10 μm waren, ein Produkt mit einer aerodynamischen Teilchengrößenverteilung produzierte, die außerhalb des Bereichs einer typischen wirksamen topischen Lungenmedikation lag. Das Produkt, welches gröberes Wirkstoffprodukt enthielt, zeigte auch inakzeptables Teilchenwachstum mit der Zeit und der Temperatur.
Die Größe des in dem Wirkstoffprodukt enthaltenen suspendierten Mometasonfuroat-Wirkstoffs kann auf verschiedene Weise gesteuert werden. Die Wirkstoffsubstanz kann während der Fertigung der Produktcharge effizienter gemahlen werden. Hierzu könnte die Mikronisierungszuführungsgeschwindigkeit reduziert werden, Zentrifugenklassierung zur Entfernung größerer Teilchen verwendet werden und die Zahl der Zyklen erhöht werden, die das Material in dem Mikronisierer durchläuft, z. B. doppeltes Mikronisieren. Alternativ kann die Wirkstoffsubstanz vor der Fertigung der Produktcharge sprühgetrocknet werden, beispielsweise durch überkritische Fluidtechnologie, um gleichförmig kleine Wirkstoffsubstanzteilchen zu erzeugen. Das Fertigungsverfahren kann ferner modifiziert werden, z. B. indem die Fertigungstemperatur der Charge reduziert wird, der zur Herstellung des Wirkstoffkonzentrats verwendete Alkoholgehalt reduziert wird oder die Homogenisierungszeit reduziert wird. Andere Verfahren zur Steuerung der Teilchengröße der Wirkstoffsubstanz, die in der Technik bekannt sind, können auch verwendet werden, z. B. die Verwendung von Tensiden oder andere Ansätze zur Verzögerung des Wachstums der Teilchengröße.
Im Fall des oralen MDI, das Mometasonfuroat enthält, ist ein Beispiel eines annehmbaren Produktprofils für die Stärke von 100 μg/Betätigung mit einem Anderson Cascade Schlagprallbrecher und 1 L Eintrittsöffnung nachfolgend angegeben. Es sei darauf hingewiesen, dass die Daten auf zwei Betätigungen des Dosierinhaliergeräts basieren.
Tabelle 3 Mometasonfuroat mit 0,01 % Lecithin – HFA 227-Formulierung
Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe I liegt im Bereich von 4,1 % bis etwa 4,8 %. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe II liegt im Bereich von etwa 5, 4 % bis etwa 5, 8 %. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe III bis zu dem Filter sollte vorzugsweise in einem Bereich von etwa 55 % bis etwa 90 liegen, wobei die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4, 7 μm, vorzugsweise 60 bis 80 % oder etwa 75 oder etwa 85 % und etwa 88,3 % haben, bezogen auf die Daten der obigen Tabelle. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe IV liegt im Bereich von etwa 14,8 % bis etwa 18 %.
Tabelle 4 Mometasonfuroat mit 0,02 Lecithin – HFA – 227-Formulierung
Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe I liegt im Bereich von 4,6 % bis etwa 5,2 %. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe II liegt im Bereich von etwa 5, 2 % bis etwa 6, 5 %. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe III bis zu dem Filter sollte vorzugsweise in einem Bereich von etwa 55 % bis etwa 90 liegen, wobei die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm, vorzugsweise 65 % bis 80 % oder etwa 75 oder etwa 80 % oder etwa 85 % und etwa 87, 7 % bis etwa 86 haben, bezogen auf die Daten der obigen Tabelle. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe IV liegt schließlich im Bereich von etwa 13,1 % bis etwa 14,2 %.
Tabelle 5 Mometasonfuroat mit 0,1 % Lecithin – HFA – 227-Formulierung
Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe I liegt im Bereich von 4,7 % bis etwa 5,9 %. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe II liegt im Bereich von etwa 6, 6 % bis etwa 7, 1 %. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe III bis zu dem Filter sollte vorzugsweise in einem Bereich von etwa 55 % bis etwa 90 liegen, wobei die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm, vorzugsweise 65 % bis 80 % oder etwa 75 oder etwa 80 % oder etwa 85 % und etwa 85,5 % haben, bezogen auf die Daten der obigen Tabelle. Der Prozentsatz der Teilchen in Gruppe IV liegt im Bereich von etwa 15,5 % bis etwa 13,1 %.
Einem Fachmann ist natürlich klar, dass sich die Daten in den Tabellen 3 bis 5 in Abhängigkeit von der Größe der Eintrittsöffnung des Anderson Cascade Schlagprallbrechers ändern können.
Die genannten Beschreibungen verschiedener Ausführungsformen der Erfindung sind für verschiedene Aspekte der Erfindung repräsentativ und sollen nicht erschöpfend oder auf die genauen offenbarten Formen begrenzt sein. Fachleuten ergeben sich zweifellos viele Modifikationen und Varianten. Der Umfang der Erfindung soll ausschließlich durch die angefügten Ansprüche definiert sein.

Claims

Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, wobei die Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation eine wirksame Menge von Mometasonfuroat und HFA 227 enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung ein Trockenpulvertensid enthält und im wesentlichen frei von einem Träger ist.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, nach Anspruch 1, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 50 μg bis etwa 400 μg vorhanden ist.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, nach Anspruch 2, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 100 μg vorhanden ist.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, gemäß Anspruch 2, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 200 μg vorhanden ist.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, nach Anspruch 2, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 400 μg vorhanden ist.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, nach Anspruch 1, bei dem das Trockenpulvertensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lecithin, Stearinsäure, Palmitinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumpalmitat und Magnesiumlaureat.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, nach Anspruch 1, bei dem die Formulierung frei von zusätzlichen Hilfsmitteln ist und bei dem das Dosierinhaliergerät bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts eine Dosis mit gleichförmigem Wirkstoffgehalt abgibt.
Dosierinhaliergerät, das eine Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation enthält, nach Anspruch 1, bei dem der Prozentsatz der feinen Teilchen, die bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts abgegeben werden, etwa 55 % bis etwa 85 % beträgt und bei dem die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm aufweisen.
Dosierinhaliergerät nach Anspruch 8, bei dem der Prozentsatz der feinen Teilchen, die bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts abgegeben werden, etwa 65 % bis etwa 80 % beträgt und bei dem die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm aufweisen.
Verfahren zur Herstellung einer Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation, wobei die Aerosol-Suspensions-Formulierung zur Inhalation eine wirksame Menge von Mometasonfuroat und ein nicht-Chlorfluorkohlenstoff-basierendes Treibmittel enthält, und wobei die Formulierung frei von einem Träger ist, bei dem a) ein Trockenpulvergemisch von mikronisiertem Mometason mit einem Trockenpulvertensid gemischt wird, um eine gleichförmige Mischung zu bilden; b) die Mischung in einen Dosierinhaliergeräte-Kanister gefüllt wird, c) auf den Kanister ein Dosierventil auf gepresst wird; und d) der Kanister mit einem nicht-Chlorfluorkohlenstoffbasierenden Treibmittel gefüllt wird.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Trockenpulvertensid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lecit hin, Stearinsäure, Palmitinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumpalmitat und Magnesiumlaureat.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das nicht-Chlorfluorkohlenstoff-basierende Treibmittel HFA 227 ist.
Produkt, das nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 hergestellt worden ist.
Produkt nach Anspruch 13, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 50 μg bis etwa 400 μg vorhanden ist.
Produkt nach Anspruch 14, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 100 μg vorhanden ist.
Produkt nach Anspruch 14, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 200 μg vorhanden ist.
Produkt nach Anspruch 14, bei dem das Mometasonfuroat in einer Menge von etwa 400 μg vorhanden ist.
Produkt nach Anspruch 13, bei dem die Formulierung frei von zusätzlichen Hilfsmitteln ist und bei dem das Dosierinhaliergerät bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts eine Dosis mit gleichförmigem Wirkstoffgehalt abgibt.
Produkt nach Anspruch 13, bei dem der Prozentsatz der feinen Teilchen, die bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts abgegeben werden, etwa 55 % bis etwa 85 % beträgt und bei dem die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm aufweisen.
Produkt nach Anspruch 19, bei dem der Prozentsatz der feinen Teilchen, die bei Betätigung des Dosierinhaliergeräts abgegeben werden, etwa 65 % bis etwa 80 % beträgt und bei dem die feinen Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 4,7 μm aufweisen.