DE60027171T2 - Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend amorphes cyclosporin und deren herstellungsverfahren und verwendungsverfahren - Google Patents

Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend amorphes cyclosporin und deren herstellungsverfahren und verwendungsverfahren Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung behandelt nanopartikuläre Zusammensetzungen umfassend amorphes Cyclosporin, oder eine Mischung aus amorphem und kristallinem Cyclosporin, sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Zusammensetzungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Cyclosporin ist ein hydrophobes, zyklisches Undekapeptid, welches immunsuppressive, antiinflammatorische, antimykotische und antiparasitische Eigenschaften besitzt. Immunsuppressive Medikamente spielen eine bedeutende Rolle im Management zahlreicher pädiatrischer Erkrankungen. Cyclosporin ist das wichtigste Werkzeug zur Vorbeugung von Abstoßung nach solider Organ- und Knochenmarktransplantation; der Wirkstoff half dabei, die Transplantation zu revolutionieren, indem das Überleben nach Transplantation verbessert wurde, Hospitalisierung vermindert wurde, und die Sterblichkeit von Patienten reduziert wurde. Es wurde geschätzt, dass Cyclosporin an mehr als 90% der Kinder verabreicht wurde, die in den Vereinigten Staaten einer Nierentransplantation unterzogen wurden. Cyclosporin war darüber hinaus bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wirksam, wie Uveitis, Psoriasis, Typ I Diabetes Mellitus, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, bei bestimmten Arten von Nephropathien, refraktärem Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Gallenzhirrhose, aplastischer Anämie, rheumatoider Arthritis, Myasthenia gravis und Dermatomyositis.
  • Unter den Handelsnamen SANDIMMUNE® (Novartis), NEORAL® (Novartis), und SANGCYA® (SangStat) ist Cyclosporin weltweit in klinischer Verwendung. SANDIMMUNE® wurde 1983 eingeführt und hatte den Nachteil schlechter und sehr variabler Absorptionsraten. Dies gab Anlass zur Entwicklung einer Cyclosporin-Formulierung der zweiten Generation, NEORAL®, welches eine Mikroemulsionsformulierung mit besserer Absorption – in Hinsicht auf Quantität und Gleichmäßigkeitals SANDIMMUNE® ist. Seit der Einführung von NEORAL® 1995 wechselten etwa 70% der Patienten von SANDIMMUNE® zu NEORAL®, was ein Indiz für die schwierige und inkonsistente Absorption von Cyclosporin ist. SANGCYA®, eine modifizierte orale Lösung, bioäquivalent zu NEORAL®, wurde 1998 eingeführt.
  • Cyclosporin wird oral und intravenös (IV) verabreicht. Nach oraler Verabreichung werden etwa 20 bis 50% absorbiert, obwohl die Absorptionsrate stark schwankt. „First-Pass" Metabolismus, Art der Verabreichung und Interaktion mit anderen Wirkstoffen beeinflussen die Absorption von Cyclosporin. Nahrung vermindert die Aufnahme von NEORAL® und SANGCYA®.
  • Cyclosporin ist extrem hydrophob. Die IV Formulierung enthält 33% Alkohol und Rizinusöl als Vehikel zur Lösung des Wirkstoffes, welches für gelegentlich auftretende starke Hypersensitivitätsreaktionen verantwortlich zu sein scheint. Orale Verabreichungsformen können Mais-, Rizinus- oder Olivenöl und Ethanol enthalten, allerdings in niedrigeren Konzentrationen. Die Dosis normalisierte Fläche unter der Kurve („Area under the curve", AUC) ist für NEORAL® oder SANGCYA® 23% größer im Vergleich zu SANDIMMUNE® bei Patienten mit Nierentransplantation, rheumatoider Arthritis und Psoriasis, und 50% größer bei Patienten mit Lebertransplantation. Daten für Herztransplantationspatienten sind nur begrenzt verfügbar, aber ähnliche Anstiege wurden beobachtet. Anstiege in Spitzen Cyclosporin Blutkonzentrationen (NEORAL® und SANGCYA® verglichen mit SANDIMMUNE®) reichen von 40 bis 106% bei Patienten mit Nierentransplantation und betragen 90% bei Patienten mit Lebertransplantation.
  • Während NEORAL® und SANGCYA® eine Verbesserung gegenüber SANDIMMUNE® darstellen, leiden konventionelle Cyclosporin-Formulierungen unter geringer Bioverfügbarkeit, unter anderem, weil Cyclosporin schlecht wasserlöslich ist. Darüberhinaus sind momentan vermarktete Cyclosporin Formulierungen dafür bekannt, nachteilige „Intersubjekt-Variabilität" aufzuweisen, d.h., es wurde gefunden, dass bei Gabe der gleichen Dosis-Menge die tatsächlichen Blutwerte an Cyclosporin signifikant von Patient zu Patient variieren. Siehe auch „Physicians' Desk Reference" (1998), Seiten 1882 f. Dies stellt einen wichtigen Nachteil dieser Arzneistoffe dar. Im Speziellen erfordert die aufgrund des niedrigen therapeutischen Index (ein enger Bereich zwischen einer effektiven Dosis und einer schädlichen Dosis) von Cyclosporin schlechte Vorhersehbarkeit der Arzneistoffabsorption, dass Ärzte jeden Patienten genau beobachten, um Grundlinienabsorptionslevel festzustellen. Solches Beobachten ist teuer und zeitaufwendig. Darüberhinaus können die schlechte Absorption und die Unterschiedlichkeit bei Patienten bekannter Cyclosporin Formulierungen die Dosierungsformulierung erschweren. Eine geeignete Dosierungsformulierung für Cyclosporin ist kritisch, weil der Arzneistoff ein allgemeines Immunsuppressivum ist. Daher kann dieser Arzneistoff zu einer erhöhten Anfälligkeit für eine Infektion führen. Zuviel von dem Arzneistoff kann zu unkontrollierter Infektion führen, während zu wenig in Organabstoßung resultieren kann.
  • Eine Arzneistoffverabreichungsmethode, die zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit, der Absorptionsrate, Menge und Gleichmäßigkeit führen kann, und die Toxizität des Arzneistoffs reduziert, ist die Formulierung des Arzneistoffs als nanopartikuläre Zusammensetzung. Nanopartikuläre Zusammensetzungen, wie sie zuerst im US Patent No. 5,145,684 ('684 Patent) beschrieben wurden, sind Partikel, die aus einer schlecht wasserlöslichen kristallinen therapeutischen oder diagnostischen Verbindung bestehen, an die ein nicht-quervernetzter Oberflächenstabilisator adsorbiert ist. Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die Cyclosporin umfassen, sind in dem '684 Patent nicht beschrieben. Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die kristallines, aber nicht amorphes Cyclosporin enthalten, sind in den US Patenten No. 5,494,683 und 5,399,363 offenbart.
  • Konventionelle amorphe Cyclosporin Zusammensetzungen von großer Partikelgröße sind in den US Patenten 5,389,382 ('382 Patent) und 5,827,822 ('822 Patent) beschrieben. Diese Offenbarungen haben verschiedene Mängel. Beispielsweise beschreibt das '382 Patent die Hydrosole von Cyclosporin in einer intravenös verabreichbaren, stabilisierten, pharmazeutisch akzeptablen Formulierung in trockener oder suspendierter Form. Hydrosol-Formulierungen werden durch kontrollierte Ausfällung erhalten. Solche Verfahren haben den Nachteil, dass sie in festen Formulierungen mit einem geringen Verhältnis von Arzneistoff zu Oberflächenstabilisator resultieren, und in flüssigen Dispersions-Formulierungen mit einem geringen Feststoffanteil. Das rührt daher, dass für kontrollierte Ausfällungsverfahren ein Überschuss an Oberflächenstabilisator und Wasser notwendig ist, um ausgefällte Partikel von kleiner Größe zu erhalten. Der Überschuss an Oberflächenstabilisator führt zu festen Dosierungs-Zusammensetzungen, die eine große Menge an Oberflächenstabilisator und eine geringe Menge an Arzneistoff enthalten, und der Überschuss an Wasser führt zu einer flüssigen Dispersionsformulierung mit geringem Feststoffanteil und daher geringem Arzneistoffanteil.
  • Ein hoher Arzneistoffanteil für eine feste Dosierungs- oder eine flüssige Dispersionsformulierung ist bevorzugt, weil das zu einer höheren Dosiskonzentration der Formulierung führt. Konzentrierte Dosierungsformulierungen von Cyclosporin sind besonders anzustreben, da die Dosis für diesen Arzneistoff relativ hoch ist, d.h. etwa 100 mg pro Tag oder mehr. Eine Dosierungsformulierung mit einem niedrigen Arzneistoffgehalt, für die eine hohe Tagesdosis erforderlich ist, führt entweder zu einer großen Pille, Kapsel, oder Flüssigkeitsmenge, oder vielfachen Dosen solcher Formulierungen, die an den Patienten verabreicht werden müssen. Im Gegensatz dazu erlaubt eine konzentrierte Dosis-Formulierung die Minimierung der Größe der oral zu verabreichenden Pille oder Kapsel, oder der Anzahl der täglichen Verabreichungen.
  • Das '822 Patent handelt von wässrigen Suspensionen von amorphem Cyclosporin A, welche niedrige Alkanole als Lösungsvermittler und einen Polyoxyalken-Oberflächenstabilisator enthalten. Das Zusetzen von alkoholischen Lösungsvermittlern ist häufig unerwünscht, da sie allergische Reaktionen in Patienten hervorrufen können. Solche Lösungsvermittler sind häufig notwendig für Cyclosporin Zusammensetzungen nach dem Stand der Technik, um die Löslichkeit von Cyclosporin zu erhöhen. Bevor ein Arzneistoff einen Effekt bewirken kann, muss er vom Patienten absorbiert werden. Daher enthalten pharmazeutische Formulierungen von sehr unlöslichen Arzneistoffen zusätzlich Lösungsvermittler, um die Absorption des Arzneistoffes nach der Verabreichung zu unterstützen.
  • Es besteht Bedarf in diesem Bereich an Cyclosporin-Formulierungen die als Hoch-Dosierungsformulierungen zur Verfügung gestellt werden können, die über eine gleichmäßige und effektive Absorption verfügen, die im Vergleich zu bekannten Cyclosporin-Formulierungen eine verminderte Toxizität aufweisen, und die nicht der Anwesenheit eines alkoholischen Lösungsvermittlers bedürfen. Die vorliegende Erfindung erfüllt diese Bedürfnisse.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung handelt von nanopartikulären Zusammensetzungen von amorphem Cyclosporin und mindestens einem nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator adsorbiert an die Oberfläche von Cyclosporin. Die Cyclosporinpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung haben eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Erfindung nanopartikuläre Zusammensetzungen einer Mischung von amorphem und kristallinem Cyclosporin, und mindestens einem nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator adsorbiert an die Oberfläche von Cyclosporin. Die Cyclosporinpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung haben eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm. In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, die eine oder mehrere nanopartikuläre Zusammensetzung(en) der Erfindung umfassen. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt bevorzugt eine nanopartikuläre Zusammensetzung wie oben beschrieben, und einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, sowie alle gewünschten Hilfsstoffe. Die Zusammensetzungen, die als Hoch-Dosierungsformulierungen zur Verfügung gestellt werden können, gewährleisten eine verbesserte Gleichmäßigkeit bei der Cyclosporin-Absorption von Patient zu Patient für eine gegebene Dosierungsmenge, weisen eine erniedrigte Toxizität auf und weisen eine erhöhte Aufnahme im Vergleich zu konventionellen Cyclosporin-Formulierungen auf.
  • Des Weiteren offenbart die Erfindung Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen. Ein erstes Verfahren umfasst das in Kontaktbringen von amorphem Cyclosporin, oder einer Mischung von amorphem und kristallinem Cyclosporin, mit mindestens einem nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator für einen Zeitraum und unter Bedingungen, die dazu ausreichen, um eine stabile nanopartikuläre Zusammensetzung zu bilden. Der Oberflächenstabilisator kann mit den Cyclosporinpartikeln entweder vor, während oder nach der Verkleinerung der Größe der Cyclosporinpartikel in Kontakt gebracht werden. Die Cyclosporinpartikel der nanopartikulären Zusammensetzung haben eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm.
  • Die vorliegende Erfindung ist darüber hinaus auf die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung als Arzneimittel gerichtet umfassend die Verabreichung an ein Säugetier einer therapeutisch wirksamen Menge einer nanopartikulären Zusammensetzung gemäß der Erfindung, das deren bedarf. Die nanopartikuläre Cyclosporin-Zusammensetzung kann auf jedem konventionellen Weg verabreicht werden. Die vorangehende allgemeine Beschreibung sowie die folgende detaillierte Beschreibung sind beispielhaft und erläuternd, und dazu gedacht, die Erfindung wie beansprucht näher zu erklären. Andere Merkmale, Vorteile, und neue Eigenschaften werden für den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung leicht ersichtlich sein.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • 1: Zeigt die Ergebnisse der „Röntgen-Pulverbeugung" von rohem Cyclosporin Arzneistoff.
  • 2: Zeigt die Ergebnisse der „Röntgen-Pulverbeugung" einer gemahlenen Cyclosporin Formulierung mit Pluronic® F108 als Oberflächenstabilisator.
  • 3: Zeigt die Ergebnisse der „Röntgen-Pulverbeugung" einer gemahlenen Cyclosporin Formulierung mit HPC-SL als Oberflächenstabilisator.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung handelt von Zusammensetzungen, die nanopartikuläres amorphes Cyclosporin umfassen, oder eine Mischung aus amorphem und kristallinem Cyclosporin, sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher nanopartikulärer Zusammensetzungen. Wie hier verwendet, werden Begriffe im Singular nur zur Vereinfachung der Ausdrucksform verwendet, und sollen nicht die Erfindung oder Aspekte der Erfindung auf Einzahl-Ausführungsformen begrenzen. So ist die Beschreibung z.B. „eines Oberflächenstabilisators" dazu gedacht, „einen oder mehrere Oberflächenstabilisatoren" zu beschreiben, außer wenn ausdrücklich auf anderes verwiesen wird.
  • Es war bereits vor Vorliegen dieser Erfindung bekannt, dass sich kristalline Arzneistoffe als nanopartikuläre Zusammensetzungen formulieren lassen, wie im '684 Patent gelehrt wird. In solchen Zusammensetzungen adsorbiert der Oberflächenstabilisator an die kristalline Oberfläche des Arzneistoffes und dient als sterische Barriere für andere Arzneistoffpartikel, um Agglomeration zu unterbinden. Das resultiert in einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung, in der sich die Partikelgröße während der Zeit nicht signifikant durch Solubilisierung und Rekristallisation oder Agglomeration erhöht. Weil der Oberflächenstabilisator an die Oberfläche des kristallinen Arzneistoffs adsorbiert und nicht chemisch mit dem Arzneistoff reagiert, wurde angenommen, dass amorphe Arzneistoffe nicht für nanopartikuläre Zusammensetzungen, wie im '684 Patent beschrieben, verwendet werden können. Amorphe Arzneistoffe verfügen nicht über die intermolekulare Gitterstruktur, wie sie für den kristallinen festen Zustand charakteristisch ist. Überraschenderweise wurde nun entdeckt, dass amorphes Cyclosporin in nanopartikuläre Zusammensetzungen inkorporiert werden kann.
  • Eine amorphe Verbindung hat ein höheres Energieniveau als eine kristalline Verbindung. Aus diesem Grund ist eine amorphe Verbindung im allgemeinen instabil, da sich die Verbindung in der Natur bevorzugt in den energetisch niedrigeren kristallinen Zustand umwandelt. Da amorphe Verbindungen ein höheres Energieniveau als kristalline Verbindungen haben, ist der amorphe Zustand bei einem Arzneistoff bevorzugt. Der amorphe Zustand ist weniger stabil als der kristalline Zustand; daher wird ein Feststoff im amorphen Zustand löslicher sein als im kristallinen Zustand. Verbesserte Löslichkeit wird zu einer raschen und vollständigeren Lösung führen, und im Fall eines schlecht löslichen Arzneistoffes zu verbesserter Bioverfügbarkeit.
  • A. Zusammensetzungen
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen nanopartikuläres amorphes Cyclosporin, oder eine Mischung aus amorphem und kristallinem Cyclosporin, wobei ein oder mehrere Oberflächenstabilisatoren an die Oberfläche von Cyclosporin adsorbiert sind. Hierfür geeignete Oberflächenstabilisatoren haften physisch an der Oberfläche von nanopartikulärem Cyclosporin, aber reagieren nicht chemisch mit Cyclosporin selbst. Individuell adsorbierte Oberflächenstabilisatormoleküle sind im wesentlichen frei von intermolekularen Quervernetzungen.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch nanopartikuläre Zusammensetzungen mit ein, die als Zusammensetzungen zusammen mit ein oder mehreren nicht-toxischen physiologisch akzeptablen Trägerstoffen, Adjuvantien oder Vehikeln, die kollektiv als Hilfsstoffe bezeichnet werden, formuliert werden, zur parenteralen Injektion, zur oralen Verabreichung, zur rektalen oder topischen Anwendung, usw. Die vorliegende Erfindung schließt darüber hinaus nanopartikuläre Zusammensetzungen in festen Arzneimittelformulierungen und flüssigen Dispersionsformulierungen mit ein.
  • 1. Cyclosporin
  • Cyclosporine umfassen eine Klasse zyklischer, nicht-polarer Oligopeptide mit nützlicher immunsuppressiver, anti-inflammatorischer, und anti-parasitärer Aktivität. Das erste Cyclosporin, welches isoliert wurde, und welches als „Stamm"-Verbindung dieser Substanzklasse bezeichnet wird, ist der natürlich vorkommende Pilz-Metabolit, der einfach „Cyclosporin" oder „Cyclosporin A" genannt wird. Seit der Entdeckung von Cyclosporin A wurde eine große Vielfalt an natürlich vorkommenden Cyclosporinen isoliert und identifiziert, und andere nicht-natürlich vorkommende Cyclosporine wurden synthetisch oder durch modifizierte Kulturtechniken gewonnen. Solche Verbindungen sind in der Fachwelt bekannt und beispielsweise in U.S Patent Nr. 5,389,382 und in „The Merck Index (12. Ed. 1996)" S. 464-465, beschrieben. Wie hier verwendet, soll der Ausdruck „Cyclosporin" sowohl Cyclosporin A als auch andere Cyclosporine wie die Cyclosporine B bis 1 und synthetische Analoga davon beinhalten. Das bevorzugte hierin verwendete Cyclosporin ist Cyclosporin A.
  • Die Cyclosporin-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind entweder teilweise oder überwiegend amorpher Natur. Dies ist der Fall, obwohl die zur Erlangung der nanopartikulären Zusammensetzung verwendete Ausgangs-Cyclosporinverbindung überwiegend kristalliner Natur ist. Der Ausdruck „amorph" ist in der chemischen Fachwelt ein Begriff mit bekannter Bedeutung und beschreibt eine Struktur, die nicht kristallin ist, d.h. eine Struktur, der eine intermolekulare Gitterstruktur fehlt. Ob sich eine nanopartikuläre Zusammensetzung in einem kristallinen oder einem amorphen Zustand befindet, kann beispielsweise durch „Röntgen-Pulverbeugung" Muster bestimmt werden, oder durch andere dem Fachmann bekannte Verfahren.
  • 2. Oberflächenstabilisatoren
  • Geeignete Oberflächenstabilisatoren können vorzugsweise aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen gewählt werden. Solche Hilfsstoffe umfassen verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturprodukte und Tenside. Bevorzugte Oberflächenstabilisatoren schließen nicht-ionische und ionische Tenside ein. Zwei oder mehrere Oberflächenstabilisatoren können in Kombination verwendet werden.
  • Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren umfassen Hexadecyl-Pyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Lezithin (Phosphatide), Dextran, Glycerin, Akaziengummi, Cholesterin, Traganth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Kalziumstearat, Glycerinmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomacrogol Emulgierwachs, Sorbitan-Ester, Polyoxyethylenalkylether (z.B. Makrogol-Ether wie Cetomakrogol 1000), Polyoxyethylen Rizinusölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z.B. im Handel erhältliche Tween® Arten wie beispielsweise Tween 20® und Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); Polyethylenglykole (z.B. Carbowaxe 3350® und 1450®, und Carbopol 934® (Union Carbide)), Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliziumdioxid; Phosphate; Natriumdodecylsulfat, Kalzium-Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulosen (z.B. HPC, HPC-SL und HPC-L), Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Natrium Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, nicht-kristalline Zellulose, Magnesium Aluminium Silikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch bekannt als Tyloxapol), Poloxamere (z.B. Pluronics F68® und F108®, welche Block-Kopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid sind); Poloxamine (z.B. Tetronic 908®, auch bekannt als Poloxamine 908®, welches ein tetrafunktionales Block-Kopolymer abgeleitet von sequentieller Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin ist (BASF Corporation, Parsippany. N.J.)); ein geladenes Phospholipid wie Dimyristoylphosphatidylglycerin, Dioctylsulfosuccinat (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Corporation), Dialkylester der Natrium-Sulfobernsteinsäure (z.B. Aerosol OT®, ein Dioctylester der Natriumsulfobernsteinsäure (American Cyanamid)); Duponol P®, welches ein Natriumlaurylsulfat ist (DuPont); Tritons X-200®, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat ist (Rohm und Haas); Crodestas F-110®, welches eine Mischung aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat ist (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), auch bekannt als Olin-IOG® oder Tensid 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); und SA90HCO, welches C18H3CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 ist (Eastman Kodak Co.), Triblock Kopolymere der Struktur -(-PEO)-(-PBO--(-PEO-)- (bekannt unter B20-5000), usw.
  • Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind im Detail im „Handbook of Pharmaceutical Excipients", gemeinsam publiziert durch die American Pharmaceutical Association und die Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986) beschrieben, die spezifisch als Referenz hierin inkorporiert sind. Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel erhältlich und/oder können durch Techniken hergestellt werden, die in der Fachwelt bekannt sind.
  • Die Erfindung schließt mit ein, dass jeder der oben beschriebenen Stabilisatoren oder andere Stabilisatoren, die hierin oder in einer hierin genannten Referenz beschrieben werden, entweder alleine, oder in Kombination miteinander, oder mit anderen Oberflächestabilisatoren, verwendet werden können.
  • 3. Größe der nanopartikulären Partikel
  • Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen der Erfindung Nanopartikel, die eine effektive, durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm haben, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm oder weniger als etwa 50 nm, wie anhand von Lichtstreuungsverfahren oder anderen von der Fachwelt akzeptierten Verfahren bestimmt. Unter „einer effektiven, durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm" ist gemeint, dass mindestens 50% der Arzneistoffpartikel ein gewichtsmäßige durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 2000 nm aufweisen, wenn sie durch Lichtstreuungsverfahren oder andere konventionelle Techniken bestimmt wird. Bevorzugt haben mindestens 70% der Arzneistoffpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm, mehr bevorzugt haben mindestens 90% der Arzneistoffpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm, und noch mehr bevorzugt haben mindestens etwa 95% der Arzneistoffpartikel eine gewichtsdurchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm.
  • 4. Konzentration von Cyclosporin und Oberflächenstabilisator
  • Bevorzugte Verhältnisse von Cyclosporin zu Oberflächenstabilisator sind von etwa 10:1 bis etwa 1.5:1, nach Gewicht. Bei flüssigen Dispersionen ist der bevorzugte Arzneistoffgehalt etwa 50 % bis etwa 2 % nach Gewicht.
  • B. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Formulierungen
  • Beispielhafte Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind im '684 Patent beschrieben. Die optimale effektive durchschnittliche Partikelgröße der Erfindung kann durch Kontrolle des Verfahrens der Verminderung der Partikelgröße erreicht werden, wie z.B. durch Kontrolle der Vermahlungszeit und der Menge an zugegebenem Oberflächenstabilisator. Partikelwachstum und Partikel Aggregation können auch durch Vermahlen der Zusammensetzung bei kühleren Temperaturen und durch Lagerung der endgültigen Zusammensetzung bei kühleren Temperaturen erreicht werden.
  • Das Vermahlen, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung zu erhalten, umfasst das Dispergieren von Cyclosporinpartikeln in einem flüssigen Dispersionsmedium, gefolgt von der Anwendung mechanischer Verfahren in Anwesenheit von Mahlmedien um die Partikelgröße von Cyclosporin zur gewünschten effektiven durchschnittlichen Partikelgröße zu reduzieren. Die Cyclosporinpartikel können in der Größe in Anwesenheit von einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren reduziert werden. Alternativ können die Cyclosporinpartikel mit einem oder mehreren Oberflächenstabilisator(en) nach dem Vermahlen in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, können der Cyclosporin/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung während des Prozesses der Größenreduktion beigegeben werden. Dispersionen können in kontinuierlichen Verfahren oder in „Batch"-Verfahren gefertigt werden. Die resultierende nanopartikuläre Cyclosporindispersion kann zur Bereitung von festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden. Bespiele für brauchbare Mühlen umfassen Niedrigenergiemühlen wie z.B. eine Walzen- oder Kugelmühle, und Hochenergiemühlen, wie z.B. Dyno-Mühlen, Netzsch-Mühlen, DC-Mühlen, und Planetenmühlen.
  • Die Ausgangs-Cyclosporinzusammensetzung kann überwiegend kristallin sein, überwiegend amorph, oder eine Mischung davon. Die resultierende Cyclosporinzusammensetzung ist überwiegend amorph.
  • Eine feste Dosierungsformulierung kann durch Trocknen des nanopartikulären amorphen Cyclosporins, oder einer Mischung von amorphem und kristallinem Cyclosporin, und anschließendes Vermahlen zubereitet werden. Eine bevorzugte Trocknungsverfahren ist Sprühtrocknen. Das Sprühtrocknungsverfahren wird dazu verwendet, um nach dem Vermahlen, bei dem Cyclosporin in Nanopartikel verwandelt wird, ein nanopartikuläres Pulver zu erhalten. Ein solches nanopartikuläres Pulver kann zu Tabletten zur oralen Verabreichung formuliert werden.
  • C. Verfahren zur Verwendung der nanopartikulären Zusammensetzungen der Erfindung
  • Die nanopartikulären Zusammensetzungen können an Menschen oder an Tiere entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salben oder Tropfen), oder als Bukkal- oder Nasenspray verabreicht werden.
  • Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch verträgliche, sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen enthalten. Beispiele für geeignete wässrige und nicht-wässrige Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, u.ä.), geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie Olivenöl), und injizierbare organische Ester wie Ethyloleat. Ein angemessenes Fließvermögen kann beispielsweise durch Verwendung eines Mantelstoffs wie Lezithin aufrechterhalten werden, oder durch Aufrechterhaltung der notwendigen Partikelgröße im Fall von Dispersionen, und durch Verwendung von Tensiden.
  • Die nanopartikulären Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulsions- und Dispersionsmittel enthalten.
  • Ein Verhindern des Wachstums von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel gewährleistet werden, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, u.ä. Es könnte auch erstrebenswert sein, isotonische Mittel, wie Zucker, Natriumchlorid u.ä., einzuschießen. Verringerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Formulierung kann durch die Verwendung von Mitteln erreicht werden, die die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In diesen festen Dosierungsformen wird der aktiven Verbindung mindestens eines der folgenden beigemischt: (a) ein oder mehrere inerte Hilfsstoffe (oder Trägerstoffe) wie Dikalziumphosphat; (b) Füllstoffe oder Streckungsmittel wie Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannit und Kieselsäure; (c) Bindemittel wie Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akazie; (d) Befeuchtungsmittel wie Glycerin; (e) Zerfallbeschleuniger wie Agar-Agar, Kalziumkarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate, und Natriumkarbonat; (f) Lösungsverzögerungsmittel wie Paraffin; (g) Absorptionsbeschleuniger wie quartäre Ammonium Verbindungen; (h) Benetzungsmittel wie Zetylalkohol und Glycerinmonostearat; (i) Adsorbierende Mittel wie Kaolin und Bentonit; und (j) Schmiermittel wie Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat, oder Mischungen davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die festen Dosierungsformen auch Puffer umfassen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Neben den aktiven Wirkstoffen können flüssige Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie sie in der Fachwelt üblicherweise verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler, und Emulgatoren. Beispiele für Emulgatoren sind Ethanol, Isopropanol, Ethylkarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle wie Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl, und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole, Fettsäureester von Sorbitan, oder Mischungen dieser Substanzen u.ä.
  • Neben diesen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel enthalten, sowie Süßstoffe, Geschmacks- und Geruchsstoffe. Die tatsächliche Dosishöhe an aktivem Inhaltsstoff in den nanopartikulären Zusammensetzungen kann unterschiedlich sein, um eine Menge an aktivem Inhaltstoff zu erhalten, die wirksam ist um die gewünschte therapeutische Antwort für die jeweilige Zusammensetzung und Verabreichungsmethode zu erhalten. Die ausgewählte Dosishöhe richtet sich daher nach dem gewünschten therapeutischen Effekt, nach dem Verabreichungsweg, nach der gewünschten Behandlungsdauer, und anderen Faktoren.
  • Die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Wirt in einer Einzel- oder abgeteilten Dosis verabreicht wird, kann in Abhängigkeit einer Vielfalt von Faktoren stark variieren, wie Körpergewicht, allgemeine Gesundheit, Geschlecht, Ernährung, Zeit und Art der Verabreichung, Absorptionsraten und Ausscheidung, Kombination mit anderen Arzneistoffen, und Schweregrad der jeweiligen behandelten Erkrankung. Beispielsweise reicht die empfohlene tägliche Dosis für NEORAL® von 9 ± 3 mg/kg/Tag für Patienten mit Nierentransplantation bis 2.5 mg/kg/Tag bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis, während die empfohlene Anfangsdosierung bei oraler Verabreichung von SANDIMMUNE® an transplantierte Patienten 10-18 mg/kg/Tag beträgt.
  • Beispiel 1
  • Es war Gegenstand dieses Beispiels, eine nanopartikuläre Cyclosporin Formulierung herzustellen, in der Cyclosporin vorwiegend in amorpher Form vorliegt.
  • Die nanopartikuläre amorphe Cyclosporin-Formulierung, wie in Tabelle 1 beschrieben, wurde mittels Hochenergiemedienvermahlverfahren hergestellt. Für alle Vermahlvexperimente wurde eine DYNOMILL® Typ KDL (Willy Bachofen AG, Basel, Schweiz) verwendet, die mit einer 0.15L Kammer ausgestattet war. Cyclosporin wurde von der North China Pharmaceutical Corporation (Shijiazhuang, China) hergestellt. Die Partikelgrößenverteilung wurde unter Verwendung eines Horiba LA-910 Lichtstreuungs-Partikelgrößenanalysators ermittelt (Horiba Instruments, Irvine, CA).
  • (1) 10% Cyclosporin, 6% F108, 0,1% SLS
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung (1) wurde durch Auflösen von 5,1 g Pluronic® F108 und 0,085 g Natriumlaurylsulfat (SLS) in 71,32 g entionisiertem Wasser erhalten. Die Mühlenkammer wurde mit der Stabilisatorlösung zusammen mit 8,5 g Cyclosporin-Arzneistoffsubstanz und 500 Cm polymerem Verreibungsmedium beladen. Die Formulierung wurde für 6 Stunden verarbeitet, und anschließend geerntet und gefiltert. Die endgültige Partikelgrößenverteilung betrug im Durchschnitt 275 nm, 90% < 420 nm.
  • (2) 5% Cyclosporin, 1,5% HPC-SL, 0,15% SLS
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung (2) wurde durch Auflösen von 1,28 g HPC-SL (Nippon Soda) und 0,085 g Natriumlaurylsulfat (SLS) in 79,38 g entionisiertem Wasser erhalten. Die Mühlenkammer wurde mit der Stabilisatorlösung zusammen mit 4,25 g Cyclosporin-Arzneistoffsubstanz und 500 Dm polymerem Verreibungsmedium beladen. Die Formulierung wurde für 4 Stunden verarbeitet. Die Konzentration an SLS wurde auf 0,15% erhöht. Die Dispersion wurde für weitere 0,5 Stunden vermahlen und anschließend durch Filtration vom Verreibungsmedium isoliert. Die endgültige Partikelgrößenverteilung betrug im Durchschnitt 268 nm, 90% < 380 nm.
  • (3) 5% Cyclosporin, 1% Tyloxapol
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung (3) wurde durch Auflösen von 0,85 g Tyloxapol (Nycomed) in 79,9 g entionisiertem Wasser erhalten. Die Mühlenkammer wurde mit der Stabilisatorlösung zusammen mit 4,25 g Cyclosporin-Arzneistoffsubstanz und 500 Cm polymerem Verreibungsmedium beladen. Die Formulierung wurde für 3 Stunden verarbeitet und anschließend durch Filtration vom Verreibungsmedium isoliert. Die endgültige Partikelgrößenverteilung betrug im Durchschnitt 213 nm, 90% < 304 nm.
  • (4) 5% Cyclosporin, 2% B20-5000
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung (4) wurde durch Auflösen von 0,85 g B20-5000 (Dow Chemical) in 79,9 g entionisiertem Wasser erhalten. Die Mühlenkammer wurde mit der Stabilisatorlösung zusammen mit 4,25 g Cyclosporin-Arzneistoffsubstanz und 500 ☐m polymerem Verreibungsmedium beladen. Die Formulierung wurde für 4,5 Stunden verarbeitet. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,85 g an B20-5000 zugegeben. Die Dispersion wurde für weitere 2,25 Stunden vermahlen und anschließend durch Filtration vom Verreibungsmedium isoliert. Die endgültige Partikelgrößenverteilung betrug im Durchschnitt 292 nm, 90% < 411 nm.
  • 5% Cyclosporin, 2%F108, 1% Tyloxapol
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung (5) wurde durch Auflösen von 1,7 g Pluronic® F108 (BASF) und 0,85 g Tyloxapol (Nycomed) in 78,2 g entionisiertem Wasser erhalten. Die Mühlenkammer wurde mit der Stabilisatorlösung zusammen mit 4,25 g Cyclosporin-Arzneistoffsubstanz und 500 Dm polymerem Verreibungsmedium beladen. Die Formulierung wurde für 7 Stunden verarbeitet und anschließend durch Filtration vom Verreibungsmedium isoliert. Die endgültige Partikelgrößenverteilung betrug im Durchschnitt 192 nm, 90% < 300 nm gemessen mit Horiba LA-910.
  • (5) 5% Cyclosporin, 0,5% SLS
  • Die nanopartikuläre Zusammensetzung (6) wurde durch Auflösen von 0,425 g Natriumlaurylsulfat (Spectrum) in 80,33 g entionisiertem Wasser erhalten. Die Mühlenkammer wurde mit der Stabilisatorlösung zusammen mit 4,25 g Cyclosporin-Arzneistoffsubstanz und 500 ☐m polymerem Verreibungsmedium beladen. Die Formulierung wurde für 3 Stunden verarbeitet und anschließend durch Filtration vom Verreibungsmedium isoliert. Die endgültige Partikelgrößenverteilung betrug im Durchschnitt 182 nm, 90% < 265 nm.
  • Die als Ausgangsmaterial in diesen Beispielen verwendete Arzneistoffsubstanz war vorwiegend kristallin, wie mittels „Röntgen-Pulverbeugung" festgestellt wurde, die Ergebnisse davon werden in 1 gezeigt. Nach 2 repräsentativen Experimenten wurden die vermahlenen kolloidalen Dispersionen auch mittels mittels „Röntgen-Pulverbeugung" analysiert. Nach dem Ende des Vermahlens wurde ein Teil jeder Dispersion zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert. Die festen Rückstände wurden mit Wasser gewaschen und mehrmals rezentrifugiert, dann getrocknet. „Röntgen-Pulverbeugung" des gemahlenen Materials zeigt die Abwesenheit von scharfen Absorptionslinien, was ein Hinweis für einen amorphen Zustand des Materials ist, wie in 2 und 3 gezeigt wird. 2 zeigt die Resultate der „Röntgen-Pulverbeugung" von gemahlenem Cyclosporin mit Pluronic®F108 als Oberflächenstabilisator, und 3 zeigt die Resultate der „Röntgen-Pulverbeugung" von gemahlenem Cyclosporin mit HPC-SL als Oberflächenstabilisator. Die kolloidalen Dispersionen könnten auch mit amorpher Arzneistoffsubstanz als Ausgangsmaterial hergestellt werden.
  • TABELLE 1 Nanopartikuläre amorphe Cyclosporinzusammensetzungen
    Figure 00150001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass eine nanopartikuläre amorphe Cyclosporin-Formulierung unter Verwendung unterschiedlicher Oberflächenstabilisatoren, unter Verwendung unterschiedlicher Cyclosporinkonzentrationen, mit kristallinem Cyclosporin als Ausgangsmaterial hergestellt werden kann.
  • Beispiel 2
  • Es war Gegenstand dieses Beispiels, die pharmakokinetischen Profile der nanopartikulären Cyclosporin-Formulierungen nach der Erfindung mit einer konventionellen Cyclosporin-Formulierung, NEORAL®, zu vergleichen. Cyclosporin liegt in NEORAL® in Alkohol und mehreren zusätzlichen Hilfsstoffen solubilisiert vor.
  • Eine vergleichende Untersuchung einer nanopartikulären amorphen Cyclosporin A Zusammensetzung und NEORAL® wurde durchgeführt. Die nanopartikuläre Zusammensetzung bestand aus 10% w/w Cyclosporin, 6% w/w Pluronic® F108, und 0,1% w/w Natriumlaurylsulfat (SLS). Die Zusammensetzung wurde durch Lösen von 90 g Pluronic® F108 und 1,5 g SLS in 1258.5 g sterilem Wasser zur Injektion, USP, und anschließendem Zufügen von 150 g Cyclosporin hergestellt, um eine Vormischung zu erhalten. Eine DYNO-MILL® Typ KDL wurde mit einer 600 cc Rezirkulationskammer ausgestattet, die mit 500 ☐m polymerem Verreibungsmedium beladen wurde. Die Aufschlämmung wurde für 12,5 Stunden verarbeitet und dann durch einen 20 ☐m Kapselfilter gefiltert, um eine nanopartikuläre kolloidale Dispersion von Cyclosporin mit einer mittleren Partikelgröße von 165 nm und 90% weniger als 229 nm zu erhalten. Die Verteilung der Partikelgröße wurde mit einem Horiba LA-910 Partikelgrößenanalysator bestimmt.
  • Tabellen 2 und 3 zeigen eine Zusammenfassung der Fläche unter der Kurve (Area under the curve, AUC) für eine einzelne 100 mg Dosierung der nanopartikulären amorphen Cyclosporin A Zusammensetzung bzw. NEORAL®, die an zwei Gruppen von jeweils drei Hunden (GRUPPEN 1 und 2) über einen 24-Stunden-Zeitraum verabreicht wurden. Eine größere AUC korrespondiert mit einer größeren Bioverfügbarkeit.
  • Um alle Unterschiede der AUC-Werte, beobachtet wegen unterschiedlicher Absorptionsraten der individuellen Tiere, zu minimieren, wurden die AUC Messungen für die nanopartikuläre amorphe Cyclosporin A Zusammensetzung und für NEORAL® nach der Verabreichung an dieselben Tiere in 8 Tagen Abstand gemessen. Dementsprechend wurden die AUC-Werte für die nanopartikuläre amorphe Cyclosporin A Zusammensetzung in periodischen Inkrementen während Tag 1 bei den GRUPPE 1 Hunden bestimmt und in periodischen Inkrementen während Tag 8 bei den GRUPPE 2 Hunden, wie in Tabelle 2 gezeigt wird. Darüberhinaus wurden die AUC-Werte für die NEORAL® Verabreichung in periodischen Inkrementen während Tag 1 bei den GRUPPE 2 Hunden bestimmt und in periodischen Inkrementen während Tag 8 bei den GRUPPE 1 Hunden, wie in Tabelle 3 gezeigt wird. TABELLE 2 AUC-Werte für nanopartikuläres amorphes Cyclosporin
    Figure 00160001
    TABELLE 2 AUC-Werte für nanopartikuläres amorphes Cyclosporin (Fortsetzung)
    Figure 00170001
    TABELLE 3 AUC-Werte für NEORAL®
    Figure 00170002
    TABELLE 3 AUC-Werte für NEORAL® (Fortsetzung)
    Figure 00180001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Absorption von nanopartikulärem amorphen Cyclosporin A für die GRUPPE 1 Hunde grundlegend konsistent war, mit AUC-Werten von 4964,2, 4593,2 und 4473,3. Im Gegensatz dazu war die Absorption von NEORAL® für die selbe Gruppe von Hunden, GRUPPE 1, sehr variabel, mit AUC-Werten von 6307,0, 355,3 und 5177,1 ng/ml/hr. Die Ergebnisse für die GRUPPE 2 Hunde waren ähnlich, mit relativ konsistenten AUC-Werten für nanopartikuläres amorphes Cyclosporin von 4155,9, 2833,8 und 6387,9 ng/ml/hr. Im Gegensatz dazu betrugen die AUC-Werte für die GRUPPE 2 Hund nach NEORAL® Verabreichung 6457,2, 8982,8 und 12600,6 ng/ml/hr. Eine breite Streuung der Absorption ist äußerst unerwünscht, weil es die Dosierungsformulierung schwierig macht und dazu führen kann, dass es notwendig ist, die Patienten andauernd zu beobachten, um richtige Blutwerte für den Arzneistoff sicherzustellen. Die relative Standardabweichung (relative standard deviation, RSD) der AUC-Werte für jede Dosierungsformulierung ist ein quantitatives Maß für die Absorptionsvariabilität zwischen den einzelnen Subjekten. Bei Hunden, die nanopartikuläres Cyclosporin erhalten hatten, betrug die RSD der AUC-Werte 25,4%, während die RSD der AUC-Werte nach der Verabreichung von NEORAL® 45,4% betrug. Daraus folgt, dass die Variabilität zwischen den Subjekten für die NEORAL® Dosierungsformulierung etwa 1,8-fach größer war als für die nanopartikuläre Formulierung. TABELLE 4 Einheitlichkeit der Absorption der nanopartikulären amorphen Cyclosporin Formulierung und NEORAL®
    Figure 00190001
  • Die Variabilität der Absorption für NEORAL® im Vergleich mit der nanopartikulären amorphen Cyclosporin-Formulierung wird auch anhand eines Vergleichs des Absorptionsbereiches für jede Formulierung der selben 100 mg Einzeldosis demonstriert, wie in Tabelle 5 unten gezeigt. NEORAL® zeigt eine AUC Variabilität der Absorption zwischen den einzelnen Subjekten über 9245 ng/m1/hr, während die nanopartikuläre AUC Variabilität (niedrigste zu höchster) nur 3554 ng/ml/hr beträgt. Eine Variabilität der Absorption kann zu sub-therapeutischen Plasmakonzentrationen des Arzneistoffes führen, oder, umgekehrt, zu extrem hohen Plasmakonzentrationen, bei welchen der Arzneistoff toxische Effekte bewirkt. Eine solche Variabilität ist äußerst unerwünscht, vor allem für einen Arzneistoff wie Cyclosporin, das nur einen schmalen effektiven Dosisbereich hat. TABELLE 5 AUC Variabilität von NEORAL® im Vergleich mit der nanopartikulären amorphen Cyclosporin-Formulierung
    Figure 00200001
  • Des weiteren wird die Uneinheitlichkeit der Absorption zwischen NEORAL® und der nanopartikulären amorphen Cyclosporin-Formulierung durch die dramatischen Unterschiede in der Absorption in der ersten 0,50 Stunde post-Dosierung evident. Unter den Hunden, die nanopartikuläres Cyclosporin erhalten hatten, verfügten alle sechs Subjekte über detektierbare Plasmakonzentrationen (von 405,27 bis 623,23 ng/ml/hr reichend) am Zeitpunkt 15 Minuten post-Dosierung (Tabelle 2). Bei Verabreichung von NEORAL® hatten fünf von sechs Subjekten detektierbare Plasmakonzentrationen (von 66,50 bis 393,04 ng/ml/hr reichend) 15 Minuten nach Gabe, aber ein Hund (Nr.408/f/1) hatte selbst 30 Minuten, nachdem er den Arzneistoff erhalten hatte, noch keine detektierbaren Blutwerte (Tabelle 3).
  • Diese Ergebnisse zeigen auch, dass die nanopartikuläre amorphe Cyclosporin-Formulierung schneller absorbiert wird als die konventionelle NEORAL® Formulierung. Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, wurden bei Hunden nach Verabreichung von nanopartikulärem Cyclosporin die Spitzen-Plasmablutkonzentrationen nach ungefähr 1 Stunde oder weniger erreicht. Nach Verabreichung von NEORAL® wurden bei fünf von sechs Hunden die Spitzen Plasmakonzentrationen nach ungefähr 1,5 Stunden und bei Hund Nr. 408/f/1 etwa nach 2 Stunden erreicht (Table 3).
  • Diese Ergebnisse veranschaulichen die überlegene Einheitlichkeit der Bioverfügbarkeit und die schnellere Absorption in unterschiedlichen Subjekten der erfinderischen Zusammensetzung im Vergleich zu einer konventionellen Cyclosporin-Formulierung wie NEORAL®.
  • Es ist daher beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung die Modifikationen und Variationen dieser Erfindung abdeckt, soweit sie innerhalb des Geltungsbereichs der beigefügten Ansprüche sind.

Claims (17)

  1. Eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend: (a) amorphe Cyclosporin-Partikel; und (b) mindestens einen nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator adsorbiert an die Oberfläche der Cyclosporin-Partikel, wobei die nanopartikuläre Zusammensetzung eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 2000 nm hat, und wobei Cyclosporin und der mindestens eine Oberflächenstabilisator in einem Verhältnis von 10:1 bis 1.5:1 (w/w), Cyclosporin zu Oberflächenstabilisator, vorliegen.
  2. Eine nanopartikuläre Zusammensetzung, umfassend: (a) eine Mischung von amorphen und kristallinen Cyclosporin-Partikeln; und (b) mindestens einen nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator adsorbiert an die Oberfläche der Cyclosporin-Partikel, wobei die nanopartikuläre Zusammensetzung eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 2000 nm hat, und wobei Cyclosporin und der mindestens eine Oberflächenstabilisator in einem Verhältnis von 10:1 bis 1.5:1 (w/w), Cyclosporin zu Oberflächenstabilisator, vorliegen.
  3. Die Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der nanopartikulären Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: weniger als 1500 nm, weniger als 1000 nm, weniger als 800 nm, weniger als 700 nm, weniger als 600 nm, weniger als 500 nm, weniger als 400 nm, weniger als 300 nm, weniger als 200 nm, weniger als 100 nm, und weniger als 50 nm.
  4. Die Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei besagte Zusammensetzung eine feste Dosierungsformulierung ist.
  5. Die feste Dosierungszusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei besagte Zusammensetzung ein Verhältnis von Wirkstoff zu Oberflächenstabilisator von mindestens 2:1 hat.
  6. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei besagte Zusammensetzung eine flüssige Dispersionsformulierung ist.
  7. Die flüssige Dispersion gemäß Anspruch 6, wobei der feste Anteil besagter Dispersion 40% bis 5% (w/w) ist.
  8. Die Zusammensetzung gemäß Ansprüchen 6 oder 7, wobei besagte Zusammensetzung eine injizierbare Formulierung ist.
  9. Die Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerin, Gummi arabicum, Cholesterin, Gummitragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerinmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol Emulgierendes Wachs, Sorbitanestern, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenricinusölderivaten, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureestern, Polyethylenglycolen, Dodecyltrimethylammoniumbromiden, Polyoxyethylen-stearaten, kolloidalem Siliciumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, nichtkristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxameren, Poloxaminen, Dimyristoylphosphatidylglycerin, Dioktylsulfosuccinat, Dialkylestern der Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat, einem Alkylarylpolyethersulfonat, einer Mischung von Saccharosestearat und Saccharosedistearat, p-Isononylphenoxypoly(glycidol), und Triblock-Copolymeren der Struktur -(-PEO)--(-PBO-)--(-PEO-)-.
  10. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei der Oberflächenstabilisator gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (1) einem Block-Copolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid, (2) einem Triblock-Copolymer der Struktur -(-PEO)--(-PBO-)--(-PEO-)- mit einem Molekulargewicht von etwa 5000, (3) 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, (4) Hydroxypropylcellulose, und (5) Natriumlaurylsulfat.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
  12. Die Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.
  13. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Transplantatabstoßung und von Autoimmunerkrankungen wie Uveitis, Psoriasis, Typ I Diabetes Mellitus, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung, Nierenerkrankungen, refraktären Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Gallen-Zirrhose, aplastischer Anämie, Myasthenia gravis und Dermatomyositis.
  14. Ein Verfahren zur Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung umfassend: (a) amorphe Cyclosporin- Partikeln; und (b) mindestens einen nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator adsorbiert an die Oberfläche der Cyclosporin- Partikel, wobei die nanopartikuläre Zusammensetzung eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 2000 nm hat, und wobei Cyclosporin und der mindestens eine Oberflächenstabilisator in einem Verhätnis von 10:1 bis 1.5:1 (w/w), Cyclosporin zu Oberflächenstabilisator, vorliegen, wobei besagtes Verfahren das Inkontaktbringen von Cyclosporin mit mindestens einem nicht-quervernetzten Oberflächenstabilisator umfasst, für einen Zeitraum und unter Bedingungen, die ausreichen um eine nanopartikuläre amorphe Cyclosporin-Zusammensetzung zu liefern, mit einer durchschnittlichen effektiven Partikelgröße von weniger als 2000 nm, und einem Verhältnis von Wirkstoff zu Oberflächenstabilisator von 10:1 bis 1.5:1 (w/w), Cyclosporin zu Oberflächenstabilisator.
  15. Das Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der nanopartikulären Zusammensetzung gewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: weniger als 1500 nm, weniger als 1000 nm, weniger als 800 nm, weniger als 700 nm, weniger als 600 nm, weniger als 500 nm, weniger als 400 nm weniger als 300 nm, weniger als 200 nm, weniger als 100 nm und weniger als 50 nm.
  16. Das Verfahren gemäß Ansprüchen 14 oder 15, wobei besagte Zusammensetzung durch Vermahlen gewonnen wird.
  17. Das Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei besagtes Vermahlen Hochenergie-Vermahlen ist.
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