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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens
einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate
und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz,
ein Verfahren zu deren Herstellung mittels Verdrängungsfällung
und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen Substanz.
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In
Wasser schwer lösliche Wirkstoffe sind durch den stark
eingeschränkten Transport vom Ort der Applikation zum Ort
der Wirkung im biologischen System in ihrer Effizienz stark eingeschränkt.
Es existiert eine größere Anzahl von Ansätzen,
die Lösungsgeschwindigkeit solcher Stoffe durch geeignete
Formulierung zu verbessern.
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Es
ist beschrieben, dass durch Mahlung kristalliner Substanzen in Hochdruckhomogenisatoren zu
sog. Nanosuspensionen die Lösungsgeschwindigkeit durch
spezifische Oberflächenvergrößerung, durch
erhöhte Sättigungslöslichkeit, sowie
Verkürzung der Diffusionsstrecke verbessert werden kann [Müller
et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74–78; 1999]. Ebenso
ist bekannt, dass eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit
kristalliner Substanzen durch Mahlung in Kugelmühlen zu
feinteiligen Suspensionen erzielt werden kann [G. G. Liversidge
et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995]. Die Erhöhung
der Lösungsgeschwindigkeit wird hier im Wesentlichen durch Darstellung
höherer Oberflächen pro Masse erreicht, bedingt
durch die Zerkleinerung der Kristalle.
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Weiterhin
kann eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit
schwerlöslicher Stoffe durch feinteilige, röntgenamorphe
Fällung erreicht werden. Hierbei werden die amorphen Partikel
mittels einer umgebenden Hülle stabilisiert [
H.
Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188–2191;
1999]. Die Lösungsgeschwindigkeit eines Stoffes
im amorphen Zustand ist gegenüber der Lösungsgeschwindigkeit desselben
Stoffes in kristalliner Form größer. Damit stellt
die Formulierung im amorphen Zustand einen zusätzlichen
Vorteil zu den oben beschriebenen feinteiligen Formulierungen dar.
Oben bezeichnete feinteilige Kern-Hülle Partikel sind auch
Gegenstand der
EP65193A2 und
EP932339B1 .
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Hüllschichten
werden in der pharmazeutischen Industrie oft aus Derivaten der Cellulose
dargestellt. Weiterhin ist Cellulose selber ein häufiger Füllstoff
in Gesamtformulierungen, was in
WO200565663A1 ,
WO2003024426A1 ,
US5417982A und
EP838218B1 offenbart
wird. Hier werden Cellulose und Wirkstoff in weitgehend trockenem
Zustand erst in der Endformulierung in Kontakt gebracht. Es ist
nicht zu vermuten, dass eine physikochemische Interaktion von Wirkstoff
zu Cellulose(-derivat) stattfindet. Damit ist eine Stabilisierung der
u. U. vorliegenden amorphen Struktur nicht wahrscheinlich. Verwendung
finden die Füllstoffe eher zur Erzielung von veränderten
Freisetzungsprofilen, z. B. durch Quellung der Cellulose(-derivate)
und hierdurch verlangsamte Diffusion des in der resultierenden Gelmatrix
befindlichen Wirkstoffes.
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Eine
Verwendung von Cellulose und/oder Cellulosederivaten im Zuge eines
Fällprozesses werden nicht offenbart.
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Underivatisierte
Cellulose ist in reinem Wasser und reinen organischen Lösungsmitteln
unlöslich [S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39
(2): 156–168; 1970]. Es existieren aber Verfahren
zur Lösung von Cellulose unter Verwendung wässeriger
Systeme, die bi- oder tervalente Metalle, Salze und konzentrierte
Säuren enthalten. [S. N. Danilov, Russian Chem. Rev.
39 (2): 156–168; 1970] Allerdings machen diese Systeme
wegen der erhöhten Toxizität der Einzelbestandteile
die Gesamtformulierung für die Verwendung im pharmazeutischen
Bereich unbrauchbar.
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Durch
eine thermische Behandlung von Cellulose in Dimethylsulfoxid (DMSO)/Para-Formaldehyd
(PF) Lösungen kann ebenfalls eine homogene Lösung
von Cellulose dargestellt werden. [S. N. Danilov, Russian
Chem. Rev. 39 (2): 156–168; 1970]
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Cellulosederivat
bezeichnet in diesem Zusammenhang chemische Verbindungen, bei denen weitere
chemische Gruppen an das Cellulosegrundgerüst kovalent
gebunden sind. Als solche zu bezeichnen sind zum Beispiel Carboxymethylcellulose (ein
Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer -CH2-COOH-(Carboxymethyl-)Gruppe verknüpft)
und Hydroxypropylmethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der
Cellulose ist als Ether mit einer -CH3 Gruppe
verknüpft, ein anderer als Ether mit -CH2-CHOH-CH3).
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Es
zeigt sich allerdings, dass ein feinteiliger, amorpher Zustand nicht
für alle Substanzen gleichermaßen einfach durch
entsprechende Hüllschichten stabilisiert werden kann. So
wird z. B. bei Rivaroxaban® eine
Rekristallisation nach schon wenigen Tagen beobachtet. Allgemein
ist es in vielen Fällen schwer eine Rekristallisation eines
Fällproduktes mit feinteilig amorpher Eigenschaft zu verhindern,
da die thermodynamisch bevorzugte Form der Substanz unter Normalbedingungen
kristallin ist. [Angew. Chem. 2001, 113, 4460–4492].
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es also, eine stabile feinteilig,
amorphe Formulierung einer bei Raumtemperatur festen, thermodynamisch bevorzugt
kristallinen Substanz und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen,
die bzw. das die Nachteile des Standes der Technik überwindet,
so dass die Substanz besser verfügbar wird.
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Es
wurde überraschend gefunden, dass die Aufgabe gelöst
werden kann, durch eine Formulierung enthaltend mindestens eine
bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch
bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate,
sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch
gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher
Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
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Hierbei
beschreibt stabile amorphe Mischphase, den erzielten, festen amorphen
Zustand der gesamten Formulierung über einen Zeitraum von mindestens
zwei Tagen, nachgewiesen durch Pulverröntgendiffraktometrie
oder Differentiellthermoanalytik.
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Amorph
im Sinne der Erfindung bedeutet, dass mehr als die Hälfte,
bevorzugt über 75%, besonders bevorzugt mehr als 90% der
resultierenden, erfindungsgemäßen Formulierung
in amorpher Mischphase vorliegen. Maß für die
Amorphizität ist umgekehrt der Grad der Kristallinität,
der mittels Röntgenbeugungsdiffraktometrie durch den Fachmann
bestimmt werden kann. Weiterhin kann der Fachmann dies durch Differentialthermoanalytik (engl.:
Differential Scanning Calorimetry, DSC) feststellen. Eine allgemeine
Verfahrensweise zur Feststellung der Amorphizität einer
Substanz oder Formulierung findet der Fachmann auch in DIN
EN 13925-1.
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Bevorzugt
ist die thermodynamisch bevorzugte Form der mindestens einen als
Feststoff vorliegenden Substanz unter Normalbedingungen kristallin.
Der Begriff Normalbedingungen ist insbesondere ein Druck von 1013
hPa und Raumtemperatur (20°C). Thermodynamisch bevorzugte
Form ist jene Form in der die Substanz bei Lagerung für
einen Zeitraum von mehr als zwei Tagen unter Normalbedingungen vorgefunden
wird.
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Bevorzugt
ist die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende
Substanz ein Wirkstoff, der pharmazeutische Verwendung finden kann
oder im Pflanzenschutz verwendet werden kann.
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Besonders
bevorzugt liegt die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff
vorliegende Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt
kristallin vor und es handelt sich um einen pharmazeutischen Wirkstoff,
der im Bereich der Heilung und Linderung von Krankheiten des Tieres
und des Menschen zum Einsatz kommen kann, wie z. B. Acidosetherapeutika,
Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Antiallergika,
Antianämika, Antiarryhtmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva,
Antidiabetika, Antidota, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihyperglykämika,
Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel,
Antiphlogistika, Arteriosklerosemittel, Broncholytika/Antiasthmatika,
Cholagoga und Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide,
Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Mittel
zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzymihibitoren, Fibrinolytika,
Geriatrika, Gichtmittel, Gynekologika, Hypatika, Hypnotika/Sedativa,
Immunmodulatoren, Kardika, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika/Neuraltherapeutika,
Magen-Darm-mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophtalmika,
Osteoporosemittel, Otologika, Psychopharmaka, Rhinologika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone,
Spasmolytika, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine
und Zytostatika.
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Als
Beispiele einiger dieser pharmazeutischen Wirkstoffe seien Boldin,
Chinolone, Felodipin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Makrolide,
Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin,
Ofloxacin, Paclitaxel, Rivaroxaban, Sulfonamide und Tetracycline
genannt.
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Insbesondere
bevorzugt sind die Wirkstoffe Rivaroxaban, Fluriprofen, Ibuprofen,
Ketoprofen Nifedipin und Nimodpin.
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Ganz
besonders bevorzugt ist der Wirkstoff Rivaroxaban.
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Ebenfalls
bevorzugt liegt die mindestens eines Substanz unter Normalbedingungen
thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich z.
B. um die Pflanzenschutzwirkstoffe der Klassen der Herbizide, Fungizide,
Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß,
Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel.
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Geeignete
oberflächenaktiven Substanzen umfassen jene Stoffe, die
die Oberflächenspannung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Formuliemng verwendeten Lösungsmittel heruntersetzen. Dies
umfasst bevorzugt die Substanzklassen der ethoxylierten Tristyrylphenole
oder Ethylen-Propylen-Block-Copolymere oder Polyalkylenglykolether. Besonders
bevorzugt finden Soprophor®4D384,
Pluronic®PE 6800, und Brij®76 Anwendung.
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Gegenstand
der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer
Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die
Schritte
- a) Bereitstellen einer Lösung
1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden,
aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildner
- b) Vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen
Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer
oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung
A.
- c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels
(Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven
Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und
die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate
nur in geringem Maße lösen lassen und das sich
mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B
- d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur
feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig
in fester, amorpher Mischphase als Fällprodukt ausfallen.
- e) optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener
Form zu erhalten.
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Als
hochsiedend im Sinne der vorliegenden Erfindung gelten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische, deren Siedetemperatur bei 1013
hPa oberhalb von 100°C liegt, bevorzugt oberhalb von 150°C,
besonders bevorzugt oberhalb von 200°C.
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Polare
Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische,
deren Dipolmoment einen Wert von 2,5 Debye überschreitet.
Bevorzugt liegt das Dipolmoment oberhalb von 3 Debye; Besonders
bevorzugt oberhalb von 3,5 Debye.
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Insbesondere
bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid,
Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methy-pyrrolidon, N-Methylformamid,
Nitrobenzol, Ethylenglykol und Formamid. Ganz besonders bevorzugt
wird Dimethylsulfoxid (DMSO).
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Das
Bereitstellen der Lösung 1 im Schritt a) kann durch Erwärmen
von Cellulose und/oder Cellulosederivaten, im Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls zusammen mit
einem (Halb-)acetalbildner, wie z. B. Paraformaldehyd, Acetaldehyd,
Aceton, Propanon erreicht werden. Lösung 1 enthält
bevorzugt zwischen 0,01 und 2 Gew% Cellulose und/oder Cellulosederivat,
besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew%, insbesondere bevorzugt
etwa 1 Gew% (jeweils bezogen auf die Lösung 1) und gegebenenfalls
mindestens einen (Halb-)acetalbildner.
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Wird
in Lösung 1 ein (Halb-)acetalbildner verwendet, so enthält
Lösung 1 bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew% (Halb-)acetalbildner,
besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt
etwa 8 Gew%.
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Der
Anteil der oben genannten oberflächenaktiven Substanz an
der im Schritt b) hergestellten Lösung A beträgt
höchstens 5 Gew%, bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, besonders
bevorzugt etwa 2 Gew%. Der Anteil des gelösten Wirkstoffes
bezogen auf Lösung A beträgt zwischen 1 und 10
Gew%, bevorzugt zwischen 2 und 7 Gew%, besonders bevorzugt etwa
5 Gew%.
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Bei
dem Verdrängungsmittel (Lösung 2) gemäß Schritt
c) handelt es sich z. B. um protische Lösungsmittel, bzw.
Lösungsmittelgemische von insbesondere Wasser und/oder
Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.), oder um Gemische
von anderen Lösungsmitteln die mit den polaren, aprotischen,
hochsiedenden Lösungsmitteln mischbar sind und mit diesem
unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine homogene
Phase bilden. Bevorzugt enthält Lösung B dann
weniger als 5 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, insbesondere bevorzugt
etwa 2 Gew% einer wie oben beschriebenen oberflächenaktiven
Substanz.
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Die
Löslichkeit der bei Raumtemperatur festen Substanz bzw.
der in Lösung A enthaltenen Cellulose und/oder Cellulosederivate
in dem Verdrängungsmittel „in nur geringem Maße"
bedeutet im Sinne der Erfindung, dass das Verdrängungsmittel
diese zu weniger als 1 Gew% löst, bevorzugt zu weniger als
0,5 Gew%, besonders bevorzugt zu weniger als 0,1 Gew%.
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Beim
Vermischen der Lösungen A und B im Schritt d) haben die
beiden Lösungsströme gleiche oder unterschiedliche
Temperaturen, bevorzugt unterschiedliche Temperaturen. Insbesondere
bevorzugt hat hierbei Lösung A eine Temperatur zwischen 50°C
und 100°C, während Lösung B eine Temperatur zwischen
0°C und 30°C hat. Insbesondere bevorzugt hat hierbei
Lösung A eine Temperatur von 70°C bis 90°C
und Lösung B eine Temperatur zwischen 0°C und
10°C. Ganz besonders bevorzugt beträgt die Temperatur
von Lösung A etwa 80°C und die Temperatur von
Lösung B etwa 5°C.
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Bevorzugt
erfolgt das Vermischen von Lösung A und Lösung
B kontinuierlich, besonders bevorzugt beträgt dann das
Massenstromverhältnis von Lösung A zu Lösung
B zwischen 0,01 und 1, insbesondere bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5,
ganz besonders bevorzugt etwa 0,25.
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Bevorzugt
erfolgt das kontinuierliche Vermischen mittels einer Mischdüse.
Alternativ ist die Durchführung von d), auch durch starkes
Rühren oder Ultraschallbehandlung der Lösungen
A und B denkbar.
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Sofern
es wünschenswert ist das Fällprodukt in trockener
Form zu erhalten, so kann eine Weiterbehandlung in einem weiteren
Schritt e) durch Erwärmen und/oder Behandlung mit Unterdruck
erfolgen, um dies zu erreichen.
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Bevorzugt
erfolgt die Weiterbehandlung zweistufig. Der erste Schritt umfasst
bevorzugt Filtration, der zweite Schritt umfasst bevorzugt Erwärmung,
wobei diese besonders bevorzugt unter erniedrigtem Druck durchgeführt
wird.
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Besonders
bevorzugt wird die Filtration so durchgeführt, dass bei
einem Unterdruck von 0,9 bar über der Filtermembran kein
weiteres Permeat mehr abgesaugt werden kann. Die Entfernung von
Flüssigkeit durch Erwärmen findet bevorzugt bei
Erwärmung auf 30°C–60°C, besonders
bevorzugt bei 40°C–50°C. Besonders bevorzugt
wird hierbei auch ein Unterdruck gegenüber Umgebungsdruck
von 0,2–0,5 bar angelegt, insbesondere bevorzugt wird ein
Unterdruck von 0,3 bar angelegt.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung
der erfindungsgemäßen Formulierung als Mittel
in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid,
Insektizid, Akarizid, Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff
oder Bodenstrukturverbesserungsmittel Die Erfindung wird nachstehend
anhand der Figuren und Beispiele näher erläutert
ohne sie jedoch auf diese zu beschränken.
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Es
zeigen:
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1 das
Differential Scanning Calorimetry (DSC) Diagramm des kristallinen
Rivaroxaban neben dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten
Formulierung, wobei T die Temperatur in Grad Celsius und W den spezifischen
gemessenen Wärmefluss in Watt pro Gramm darstellt. Weiterhin
bezeichnet X einen reinen Wirkstoff (hier: Rivaroxaban), während
Y sein amorphes Fällprodukt bezeichnet, das mit der vorliegenden
Methode erhalten wurde,
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2 die
mikroskopische Aufnahme der gemäß Beispiel 2 hergestellten
Formulierung bei 40facher Vergrößerung in einem
optischen Auflichtmikroskop. Der Fachmann erkennt das Fehlen von kristallinen
Anteilen. Nach DIN EN 13925-1 käme man
hier zum gleichen Schluss, dass eine amorphe Mischphase der Formulierung
vorliegt.
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3 das
Röntgenpulverdiffraktogramm von kristallinem Rivaroxaban
(X) neben dem der gemäß Beispiel 1 erhaltenen
Formulierung (Y), dargestellt in erhaltener Intensität
(C) über abgetastetem Winkelmaß 2θ.
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Beispiele:
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Beispiel 1:
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Es
wurde in einem Gefäß ein Volumen von 1 L DMSO
vorgelegt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose (Heweten®, Mikrokristalline Cellulose; Produkt
der J. Rettenmaier & Söhne
GmbH, Rosenberg) dosiert und zusätzlich 80 g Paraformaldehyd
eingewogen. Unter starker Rühren wurde die entstandene Suspension
auf 140°C erwärmt. Es wurde weiter gerührt,
bis die milchige Farbe der Suspension verschwand und der Reaktorinhalt
weitgehend transparent war. Hiernach wurde die erhaltenene Flüssigkeit 1
langsam auf 80°C abgekühlt. In 845 ml von Flüssigkeit
1 wurden 50 g Rivaroxaban® (Produkt
der Bayer HealthCare AG) und 20 g Soprophor®4D384
(bezogen von der Bayer AG, Landwirtschaftszentrum Monheim) aufgelöst.
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Weiterhin
wurde als Verdrängungsmittel eine auf 5°C gekühlte
2 Gew%-ige Lösung B von Soprophor®4D384
in Wasser hergestellt. Die beiden Lösungen wurden in einem
Massenstromverhältnis von 3/8 (A/B) in einem T-Mischer
mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand ein weißes,
amorphes Präzipitat, das abgenutscht und über
Nacht im Trockenschrank bei 40°C und 0,3 bar Unterdruck
getrocknet wurde. Gemäß 1, die die
Messdaten des verwendeten Mettler-Toledo DSC822e-Gerätes
darstellt, ist eindeutig der fehlende Kristallisationspunkt des
mittels Cellulose gegen Kristallisation stabilisierten Rivaroxaban
auffällig (vgl. DIN EN 13925-1). Die Messung von
Rivaroxaban/Formulierung erfolgte bei einem Temperaturprogramm,
bei dem die Aufheizphase der Probe von 25°C auf 250°C/280°C
mit 5 K/min. durchgeführt wurde und die Abkühlung
zurück auf Raumtemperatur mit 2 K/min stattfand.
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3 stellt
das Röntgenpulverdiffraktogramm der gemäß Beispiel
1 hergestellten Formulierung neben einem mit gleichen Einstellungen
am selben Gerät (Transmissionsdiffraktometer der Firma STOE & Cie GmbH mit
linearem ortsempfindlichen Detektor (PSD), Strahlung: Kupfer, K1,
Wellenlänge: 1,5406 Å, Generatorparameter: 45
kV, 35 mA Messbereich in 2θ: 2–38°, Schrittweite
in 2θ: 0,2°, Messzeit: 10,0 s/Schritt) gemessenen
Röntgenpulverdiffraktogramm der Reinsubstanz Rivaroxaban
dar. Der Fachmann erkennt hier sofort das Fehlen des charakteristischen
Musters in Folge der amorphen Struktur. Damit konnte eine Amorphizität
größer 99% (bezogen auf die Reinsubstanz nach DIN
EN 13925-1) ermittelt werden.
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Beispiel 2:
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Wie
in Beispiel 1 wurde eine Lösung 1 hergestellt. In 845 ml
der Lösung 1 wurden 50 g Rivaroxaban aufgelöst.
Zusätzlich wurden 20 g Pluronic®PE 6800
(Produkt der BASF Aktiengesellschaft Deutschland) hierin gelöst.
Weiterhin wurde eine auf 5°C gekühlte, wässrige
Lösung B mit 2 Gew% Pluronic®PE 6800
hergestellt. Im Massenstromverhältnis 3/8 (A/B) wurden
die Lösungen Analog zu Beispiel 1 mit einander in Kontakt
gebracht. Es entstand wiederum ein weißer, amorpher Niederschlag. 2 zeigt
das amorphe Präzipitat. Das Präzipitat wurde abgenutscht
und über Nacht im Trockenschrank bei 40°C und
0,3 bar Unterdruck getrocknet.
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Beispiel 3:
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In
einem Erlenmeyerkolben wurde 1 L DMSO vorgelegt und auf 80°C
erwärmt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose
und 40 g Paraformaldehyd dosiert. Nachfolgend wurde für
1,5 h auf 80°C erwärmt. Hiernach wurde wie in
Beispiel 2 beschrieben verfahren. Man erhielt wieder ein weißes,
amorphes Präzipitat. Die Aufarbeitung erfolgte analog zu
Beispiel 1.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 65193 A2 [0004]
- - EP 9323391 B [0004]
- - WO 200565663 A1 [0005]
- - WO 2003024426 A1 [0005]
- - US 5417982 A [0005]
- - EP 838218 B1 [0005]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Müller
et al., Pharm. Ind. 61, (1): 74–78; 1999 [0003]
- - G. G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91; 1995 [0003]
- - H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188–2191;
1999 [0004]
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- - S. N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156–168;
1970 [0007]
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1970 [0008]
- - Angew. Chem. 2001, 113, 4460–4492 [0010]
- - DIN EN 13925-1 [0014]
- - DIN EN 13925-1 [0041]
- - DIN EN 13925-1 [0044]
- - DIN EN 13925-1 [0045]