DE69814451T2

DE69814451T2 - Wässrige suspensionen von submikron 9-hydroxyrisperidon fettsäureestern

Info

Publication number: DE69814451T2
Application number: DE69814451T
Authority: DE
Inventors: Karel Marc FRANCOIS; Maria Willy DRIES; Dina Esther BASSTANIE
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-11-17
Filing date: 1998-11-10
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2018-11-11
Also published as: EA200000541A1; CA2309629C; NO20002278D0; CN1160074C; US20030157180A1; EA002926B1; PL341092A1; HUP0100155A2; NO320384B1; CZ299107B6; US9320707B2; WO1999025354A3; SK6882000A3; IL136135A0; EE04144B1; SI1033987T1; BG104422A; US20120263795A1; BR9814202A; IL136135A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine als Depotformulierung zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:

(1) als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge eines 9-Hydroxyrisperidonfettsäureesters oder -salzes, oder eines Stereoisomers oder einer stereoisomeren Mischung davon in Submikronform, und
(2) einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger; wobei es sich bei dem pharmazeutisch unbedenklichen Träger um Wasser handelt und der Wirkstoff darin suspendiert ist; und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Zusammensetzung.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine solche pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Erkrankungen, nichtschizophrenen Psychosen, Verhaltensstörungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, z. B. bei Demenz, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche und Autismus, Tourett-Syndrom, manisch-depressiver Psychose, Depression, Angstzuständen.
Risperidon ist der generische Name für 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Die Herstellung und pharmakologische Wirkung dieser Verbindung sind in der EP-0 196 132 (entspricht der US-4 804 663) beschrieben. In diesen Schriften werden verschiedene herkömmliche pharmazeutische Dosierungformen einschließlich Tabletten, Kapseln, Tropfen, Zäpfchen, Lösungen zur oralen Verabreichung und Injektionslösungen als Beispiele angeführt. In der Praxis wird Risperidon gewöhnlich als Base in einer Tablette oder in einer gepufferten Lösung zur oralen oder intramuskulären Verabreichung gegeben. Für eine orale oder intramuskuläre Verabreichung besonders geeignete Lösungen sind in WO-96/01652 beschrieben.
Bei Risperidon handelt es sich um ein hochwirksames Arzneimittel mit einem relativ engen therapeutischen Index. Bei einer Überdosierung kann es zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen, insbesondere zu extrapyrimidalen Syndrom (EPS) und in geringerem Ausmaß zu Bluthochdruck (aufgrund der peripheren alpha-adrenergen Wirkung). Die Gesamttagesdosis an Risperidon für die Herbeiführung einer antipsychotischen Wirkung in einem Patienten liegt im Bereich von etwa 2 bis etwa 8 mg; zur Linderung von mit neurodegenerativen Störungen assoziierten Verhaltenstörungen liegt die Gesamttagesdosis gewöhnlich niedriger, typischerweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 2 mg. Aufgrund des unterschiedlichen Ansprechens der einzelnen Patienten und gleichzeitig eingenommener Medikamente kann es erforderlich sein, die Dosis in Patienten zu titrieren.
Es ist bekannt, daß Risperidon zu 9-Hydroxyrisperidon metabolisiert wird, das ein pharmakologisches Profil und eine Wirksamkeit aufweist, die mit der des zugrundeliegenden Wirkstoffs Risperidon vergleichbar sind, jedoch eine längere Eliminationshalbwertszeit hat. Risperidon wird schneller als sein Metabolit 9-Hydroxyrisperidon in die Hirngewebe verteilt und daraus wieder eliminiert. 9-Hydroxyrisperidon, seine enantiomeren Formen und seine C_2-20-Alkansäureester sind in der EP-0 368 388 (entspricht US-5 158 952 und US-5 254 556) beschrieben. Diese Ester werden als potentiell nützliche Prodrugs der aktiven Metaboliten von Risperidon bei der Verwendung in Depot-Formulierungen angesehen.
Aus einer Reihe von Gründen ist es wünschenswert, Risperidon in einer Formulierung mit anhaltender bzw. retardierter Freisetzung (Depot-Formulierung) zu verabreichen, die über einen längeren Zeitraum, vorzugsweise über 3 Wochen oder länger, insbesondere etwa 1 Monat, wirksam ist.
Die WO-94/25460 (entspricht der EP-0 697 019) betrifft eine erste solche Depotformulierung und bezieht sich auf das Risperidon-Pamoatsalz, eine schlecht wasserlösliche Form von Risperidon, die in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger wie Wasser oder einem Öl suspendiert werden und subkutan oder intramuskulär verabreicht werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften dieses Salzes sind jedoch nicht optimal. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Formulierungen scheint zu schnell zu erfolgen, was relativ hohe Anfangsplasmawerte und eine unzureichende mittlere Wirkungsdauer zur Folge hat, beides Eigenschaften, die bei einer wirklich wirksamen Depotformulierung verbessert werden sollten.
Die WO-95/13814 betrifft Formulierungen mit anhaltender Freisetzung zur parenteralen Verabreichung, in denen Risperidon in einem biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren wandbildenden Material (z. B. einem Polymer wie dl-(Polylactid-co-glycolid)) mikroverkapselt ist. Die mikroverkapselten Formulierungen weisen geeignete pharmakokinetische Eigenschaften auf, ihre Herstellung erfordert jedoch ein hochentwickeltes Verfahren in einer eigens für diesen Zweck ausgerichteten Anlage.
In der PCT/EP97/02504 werden wäßrige Suspensionen von 9-Hydroxyrisperidonfettsäureestern in Wasser offenbart, in denen die Prodrug des Wirkstoffs in mikronisierter Form vorliegt. Unerwarteterweise haben sich diese Formulierungen als im Menschen viel zu langlebig erwiesen, als daß sie von therapeutischem Nutzen wären.
Es besteht also immer noch ein Bedarf an einer wirksamen und leicht verfügbaren Depotformulierung von Risperidon oder einer risperidonähnlichen Verbindung.
Nanopartikel sind im Stand der Technik gut bekannt und beispielsweise in der EP-A-O 499 299 beschrieben. Diese Partikel bestehen im wesentlichen aus einer kristallinen Wirkstoffsubstanz, wobei auf der Oberfläche der Teilchen eine oberflächenmodifizierende Substanz absorbiert ist, so daß die effektiv durchschnittlich Teilchengröße unter etwa 400 nm liegt. Weiterhin ist bekannt, daß sich diese Partikel besonders für die Formulierung von schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen eignen.
Die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis von Untersuchungen zur Entwicklung einer wirksamen, gut verträglichen Formulierung mit anhaltender bzw. verzögerter Freisetzung (Depot-Formulierung) eines 9-Hydroxyrisperidonalkansäureesters, der wenigstens drei Wochen oder länger, insbesondere etwa 1 Monat, therapeutisch wirksam ist. Mit dem Ausdruck „wenigstens drei Wochen oder länger wirksam" ist gemeint, daß die Plasmakonzentration des Wirkstoffs 9-Hydroxyrisperidon (freier Alkohol, freigesetzt durch Hydrolyse aus dem Alkansäureester) über 10 ng/ml liegen sollte. Andererseits sollte der Plasmaspiegel jederzeit unter einem Schwellenwert von etwa 100 ng/ml liegen, damit die Formulierung als „wirksam" bezeichnet werden kann. Der Schwellenwert ist die mittlere Plasmakonzentration über einen beträchtlichen Zeitraum, z. B. über mehr als 15 Minuten, bei dessen Überschreitung Patienten unerwünschte Nebenwirkungen feststellen, bzw. umgekehrt der Plasmakonzentrationswert, bei dem die systemische Toleranz der in Rede stehenden Formulierung noch unnehmbar ist. Der Schwellenwert gilt nicht für vorübergehende hohe Plasmakonzentrationen, die sich während einer kurzen Zeitdauer, z. B. 15 Minuten, beispielsweise aufgrund einer unerwarteten explosionsartigen Freisetzung des Wirkstoffs ergeben.
Die beiden obengenannten Merkmale – Plasmaspiegel oberhalb einer therapeutischen Mindestkonzentration, jedoch unterhalb einem Schwellenwert, bei dem es zu Nebenwirkungen kommt – werden als grundlegende Anforderungen angesehen, die eine moderne Depotformulierung erfüllen sollte, um für die vorgesehenen Patienten annehmbar zu sein. Dadurch, daß der Wirkstoff weniger häufig einzunehmen ist und seltener unerwünschte Nebenwirkung nach den einzelnen Verabreichungen auftreten, wird sich ohne Zweifel die Compliance der Patienten mit der Therapie verbessern. Über diese grundlegenden Anforderungen hinaus lassen sich jedoch noch eine Reihe weiterer wünschenswerter Eigenschaften identifizieren, durch die sich die Compliance der Patienten weiter verbessern würde, wobei die beiden herausstechendsten Eigenschaften eine gute lokale Verträglichkeit und eine einfache Verabreichung sind.
Gute lokale Verträglichkeit bedeutet ein Minimum an Reizungen und Entzündungen an der Injektionsstelle; einfache Verabreichung bezieht sich auf die Nadelgröße und die zur Verabreichung einer Dosis einer bestimmten Arzneimittelformulierung erforderliche Zeitspanne. Darüber hinaus sollten Depotformulierungen stabil sein und unter normalen Bedingungen eine Haltbarkeitsdauer von wenigstens zwei Jahren haben.
Die Untersuchungen zur Entwicklung einer wirksamen, gut verträglichen Formulierung mit anhaltender oder verzögerter Freisetzung (Depot-Formulierung) eines 9-Hydroxyrisperidonalkansäureesters, die die oben erwähnten Anforderungen erfüllt, führten zu der Feststellung, daß eine als Depot-Formulierung zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung folgendes umfassen sollte:
eine Teilchendispersion, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines kristallinen 9- Hydroxyrisperidonfettsäureesters der Formel
oder eines Salzes, oder eines Stereoisomers oder einer stereoisomeren Mischung davon besteht, wobei R für einen geradkettigen C_9-19-Alkylrest steht; mit einem auf der Oberfläche davon absorbierten Tensid in einer Menge, die ausreicht, um in einem pharmazeutisch unbedenklichen, wasserhaltigen Träger eine spezifische Oberfläche von >4 m²/g (entspricht einer wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 2000 nm) aufrechtzuerhalten.
Wäßrige Suspensionen von mikronisierten 9-Hydroxyrisperidon-C_10-20-alkansäureestern (in denen R für einen geradkettigen C_9-19-Alkylrest steht) scheinen überraschenderweise eine außergewöhnlich langanhaltende Wirkung im Menschen, jedoch nicht in Versuchstieren, insbesondere Hunden, zu haben. Dies ist überaus unerwartet, da die Pharmakokinetik von Arzneimitteln in Menschen und Hunden häufig vergleichbar sind. Die pharmakokinetischen Eigenschaften der wäßrigen Suspensionen von 9-Hydroxyrisperidonalkansäureestern in Menschen hängen in wesentlich größerem Ausmaß als bislang für möglich gehalten von der Partikelgröße ab.
C_10-20-Alkansäuren werden aus der aus Decan- (Caprin-), Undecan-, Dodecan- (Lauryl-), Tridecan-, Tetradecan(Myristin-), Pentadecan-, Hexadecan- (Palmitin-), Heptadecan-, O ctadecan- (Stearin-), Nonadecan- und Eicosansäure bestehenden Gruppe ausgewählt. Es wurde gefunden, daß der Ester mit einer C₁₅- (Pentadecyl-) Kette und der entsprechende Wirkstoff, d. h. der 9-Hydroxyrisperidonpalmitatester sowohl unter pharmakokinetischen Gesichtspunkten als auch Verträglichkeitsgesichtspunkten der am besten geeignete Ester ist.
Die erfindungsgemäßen Nanopartikel weisen, absorbiert auf ihrer Oberfläche, ein Tensid bzw. eine oberflächenmodifizierende Substanz in einer Menge, die ausreicht, um eine spezifische Oberfläche von >4 m²/g (entspricht einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 2000 nm), vorzugsweise eine spezifische Oberfläche von >6 m²/g und insbesondere im Bereich von 10 bis 16 m²/g, aufrechtzuerhalten, auf. Geeignete oberflächenmodifizierende Substanzen sind beispielsweise die, die an der Wirkstoffoberfläche anhaften, jedoch nicht chemisch daran binden.
Geeignete oberflächenmodifizierende Substanzen werden vorzugsweise unter bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt. Zu diesen Hilfsstoffen gehören verschiedene Polymere, niedermolekulare Oligomere, Naturprodukte und Tenside. Bevorzugte oberflächenmodifizierende Substanzen schließen nichtionische und anionische Tenside ein. Repräsentative Beispiele für Hilfsstoffe schließen Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Gummi arabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Cetostearylalkohol, emulgierendes Cetomacrogol-Wachs, Sorbitanester, Polyethylenalkylether, z. B. Macrogolether wie Cetomacrogol 1000, Polyoxyethylen-Rhizinusölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, z. B. die im Handel erhältlichen Tweens^TM, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellu lose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, nichtkristalline Cellulose, Magnesiumaluminatsilicat, Triethanolamine, Polyvinylalkohol (PVA), Poloxamere, Tyloxapol und Polyvinylpyrrolidon (PVP) ein. Die meisten dieser Hilfsstoffe sind ausführlich in Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam veröffentlicht von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986, beschrieben. Die oberflächenmodifizierenden Substanzen sind im Handel erhältlich und/oder können nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Es ist möglich, eine Kombination von zwei oder mehr oberflächenmodifizierenden Substanzen einzusetzen.
Zu den besonders bevorzugten oberflächenmodifizierenden Substanzen gehören Polyvinylpyrrolidon; Tyloxapol; Poloxamere wie Pluronic^TMF68, F108 und F127, bei denen es sich um Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid handelt, die von BASF erhältlich sind; Poloxamine wie Tetronic^TM 908 (T908), bei dem es sich um ein durch aufeinanderfolgende Addition von Ethylenoxid und Propylenoxid an Ethylendiamin gewonnenes tetrafunktionelles Blockcopolymer handelt, das von BASF erhältlich ist; Dextran; Lecithin; Aerosol OT^TM (AOT), bei dem es sich um einen Dioctylester von Natriumsulfobernsteinsäure handelt, der von Cytec Industries erhältlich ist; Duponol^TM P, bei dem es sich um Natriumlaurylsulfat handelt, das von DuPont erhältlich ist; Triton^TM X-200, bei dem es sich um ein Alkylarylpolyethersulfonat handelt, das von Rohm und Haas erhältlich ist; Tweens^TM 20, 40, 60 und 80, bei denen es sich um Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureester handelt, die von ICI Speciality Chemicals erhältlich sind; Span^TM 20, 40, 60 und 80, bei denen es sich um Sorbitanester von Fettsäuren handelt; Arlacel^TM 20, 40, 60 und 80, bei denen es sich um Sorbitanester von Fettsäuren handelt, die von Hercules, Inc. erhältlich sind; Carbowax^TM 3550 und 934, bei denen es sich um Polyethylenglykole handelt, die von Union Carbide erhältlich sind; Crodesta^TM F110, bei dem es sich um eine Mischung von Saccharosestearat und Saccharosedistearat handelt, die von Croda Inc. erhältlich ist; Crodesta SL-40, das von Croda, Inc. erhältlich ist; Hexyldecyltrimethylammoniumchlorid (CTAC); Rinderserumalbumin und SA90HCO, bei dem es sich um C₁₈H₁₇CH₂ (CON (CH₃) CH₂ (CHOH) ₄CH₂OH)₂ handelt . Zu den oberflächenmodifizierenden Substanzen, die sich als besonders geeignet herausgestellt haben, zählen Tyloxapol und ein Poloxamer, vorzugsweise Pluronic F108 und Pluronic^TM F68.
Pluronic^TM F108 entspricht Poloxamer 338 und ist das Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer der allgemeinen Formel HO[CH₂CH₂O]_x [CH(CH₃) CH₂O]_y [CH₂CH₂O]₂H, wobei die Durchschnittswerte von "x", "y" und "z" 128, 54 bzw. 128 betragen. Andere Handelsbezeichungen von Poloxamer 338 sind Hodag Nonionic^TM 1108-F erhältlich von Hodag und Synperonic^TM PE/F108 erhältlich von ICI Americas.
Die optimale relative Menge an antipsychotischem Mittel und der oberflächenmodifizierenden Substanz hängt von verschiedenen Parametern ab. Die optimale Menge an oberflächenmodifizierender Substanz kann beispielsweise von den jeweils gewählten antipsychotischen Mitteln und oberflächenmodifizierenden Substanzen, von der kritischen Mizellenkonzentration der oberflächenmodifizierenden Substanz, wenn sie Mizellen bildet, der Größe der Oberfläche des antipsychotischen Mittels usw. abhängen. Die spezifische oberflächenmodifizierende Substanz ist vorzugsweise in einer Menge von 0, 1 bis 1 mg pro Quadratmeter Oberfläche des antipsychotischen Mittels vorhanden. Verwendet man als antipsychotisches Mittel 9-Hydroxyrisperidonpalmitat und als oberflächenmodifizierende Substanz Pluronic^TM F108, so beträgt das Gewichtsverhältnis der beiden Inhaltsstoffe vorzugsweise ungefähr 6 : 1.
Wie hier verwendet bedeutet eine wirksame durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 2000 nm, daß wenigstens 90% der Partikel einen Durchmesser von weniger als 2000 nm aufweisen, wenn sie durch im Stand der Technik bekannte, herkömmliche Verfahren wie Sedimentations-Feldflußfraktionierung, Photonkorrelationsspektroskopie oder Tellerzentrifugation gemessen werden. Was die wirksame durchschnittliche Teilchengröße betrifft, so haben vorzugsweise wenigstens 95% und besonders bevorzugt wenigstens 99% der Partikel eine Teilchengröße, die unter der wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße von z. B. 2000 nm liegt. Ganz besonders bevorzugt haben im wesentlichen alle Partikel eine Größe von weniger als 2000 nm.
Die erfindungsgemäßen Partikel lassen sich durch ein Verfahren darstellen, bei dem man ein antipsychotisches Mittel in einem flüssigen Dispersionsmedium dispergiert und mechanische Mittel in Gegenwart eines Mahlmediums anwendet und dadurch die Teilchengröße des antipsychotischen Mittels auf eine wirksame durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 2000 nm reduziert. Es ist möglich, die Größe der Partikel in Gegenwart einer oberflächenmodifizierenden Substanz zu reduzieren. Alternativ dazu kann man die Teilchen nach dem Vermahlen mit einer oberflächenmodifizierenden Substanz in Kontakt bringen.
Bei einer allgemeinen Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen Partikel

(a) besorgt man sich ein antipsychotisches Mittel in mikronisierter Form;
(b) bildet man eine Vormischung durch Zugabe des mikronisierten antipsychotischen Mittels zu einem flüssigen Medium; und
(c) behandelt man zur Reduzierung der wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße die Vormischung in Gegenwart eines Mahlmediums mit mechanischen Mitteln.

Das gewählte antipsychotische Mittel in mikronisierter Form wird entweder käuflich erworben oder unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt. Vorzugsweise beträgt die durch Siebanalyse bestimmte Teilchengröße des mikronisierten antipsychotischen Mittels weniger als etwa 100 μm. Liegt die Teilchengröße des mikronisierten antipsychotischen Mittels über etwa 100 μm, so wird die Größe der Partikel des antipsychotischen Mittels vorzugsweise auf unter 100 μm reduziert.
Man kann das mikronisierte antipsychotische Mittel dann zur Bildung einer Vormischung einem flüssigen Medium zusetzen, in dem es im wesentlichen unlöslich ist. Die Konzentration des antipsychotischen Mittels in dem flüssigen Medium (in Gewichtsprozent) kann in einem weiten Bereich schwanken und hängt vom gewählten antipsychotischen Mittel, der gewählten oberflächenmodifizierenden Substanz und anderen Faktoren ab. Geeignete Konzentrationen an antipsychotischem Mittel in Zusammensetzungen liegen zwischen 0,1 und 60%, vorzugsweise zwischen 0,5 und 30% und ganz besonders bevorzugt bei ungefähr 7% (w/v).
Bei einer bevorzugten Vorgehensweise setzt man der Vormischung vor der Behandlung mit mechanischen Mitteln zur Reduktion der wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße eine oberflächenmodifizierende Substanz zu. Die Konzentration an oberflächenmodifizierender Substanz (in Gewichtsprozent) kann im Bereich von 0,1% bis 90%, vorzugsweise von 0,5% bis 80% und besonders bevorzugt bei ungefähr 7% (w/v) liegen.
Die Vormischung kann direkt eingesetzt werden, indem man sie zur Reduktion der wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße in der Dispersion auf weniger als 2000 nm mit mechanischen Mitteln behandelt. Verwendet man für das Vermahlen eine Kugelmühle, so wird die Vormischung vorzugsweise direkt verwendet. Alternativ dazu kann man das antipsychotische Mittel und gegebenenfalls die oberflächenmodifizierende Substanz unter Anwendung einer geeigneten Rührvorrichtung wie beispielsweise einer Walzenmühle oder einem Mischer vom Cowles-Typ im flüssigen Medium dispergieren, bis man eine homogene Dispersion erhält.
Bei den zur Reduktion der wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße des Antipsychotikums eingesetzten mechanischen Mitteln kann es sich um eine Dispersionsmühle handeln. Geeignete Dispersionsmühlen sind beispielsweise eine Kugelmühle, ein Attritor, eine Schwingmühle, eine Planetenmühle oder eine Mediummühle wie eine Sandmühle oder eine Perlmühle. Bevorzugt verwendet man wegen der zum Erzielen der erforderlichen Reduktion der Teilchengröße erforderlichen vergleichsweise kürzeren Mahlzeiten eine Mühle mit Mahlmedium. Bei einem Mahlen mit Medium liegt die scheinbare Viskosität der Vormischung vorzugsweise bei einem Wert zwischen 0,1 und 1 Pa.s. Bei Vermahlen in einer Kugelmühle liegt die scheinbare Viskosität der Mischung vorzugsweise bei einem Wert zwischen 1 und 100 Pa.s.
Die Mahlmedien für den Schritt, in dem die Teilchengröße reduziert wird, können unter steifen Medien, die vorzugsweise kugelförmig oder teilchenförmig sind und eine durchschnittliche Größe von unter 3 mm und besonders bevorzugt von unter 1 mm aufweisen, ausgewählt werden. Solche Medien liefern die erfindungsgemäßen Partikel wünschenswerterweise in kürzeren Bearbeitungszeiten und nutzen das Mahlgerät weniger stark ab. Die Wahl des Materials für die Mahlmedien wird als nicht entscheidend betrachtet. 95%iges ZrO, das mit Magnesia, Zirkoniumsilikat und Glasmahlmedien stabilisert ist, liefert jedoch Partikel mit Verunreinigungskonzentrationen, die als für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen annehmbar angesehen werden können. Außerdem eignen sich andere Medien wie Polymerperlen, Edelstahl, Titandioxid, Aluminiumoxid und mit Yttrium stabilisiertes 95%iges ZrO. Bevorzugte Mahlmedien haben eine Dichte von über 2,5 g/cm³ und enthalten 95%iges ZrO, das mit Magnesia und Polymerperlen stabilisiert ist.
Die Zeit für den Mahlvorgang kann in weiten Bereichen schwanken und hängt vor allem von den jeweils gewählten mechanischen Mitteln und Verfahrensbedingungen ab. Bei Walzenmühlen können Verarbeitungszeiten von bis zu zwei Tagen oder länger erforderlich sein.
Die Größenreduktion der Partikel hat bei einer Temperatur zu erfolgen, bei der das antipsychotische Mittel nicht signifikant abgebaut wird. Gewöhnlich bevorzugt man Verarbeitungstemperaturen von unter 30 bis 40°C. Falls gewünscht kann man das Verarbeitungsgerät mit herkömmlichen Kühlapparaten kühlen. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur und Verarbeitungsdrücken, die für den Mahlvorgang effektiv und sicher sind, durchgeführt.
Ist die oberflächenmodifizierende Substanz nicht in der Vormischung vorhanden, so ist sie der Dispersion nach dem Vermahlen in einer wie oben für die Vormischung beschriebenen Menge zuzusetzen. Anschließend kann man die Dispersion beispielsweise durch kräftiges Schütteln mischen. Gegebenenfalls kann man die Dispersion einer Ultraschallbehandlung beispielsweise unter Anwendung einer elektrischen Ultraschallquelle unterziehen.
Erfindungsgemäße wäßrige Zusammensetzungen enthalten zweckmäßigerweise weiterhin ein Suspensionsmittel und einen Puffer und gegebenenfalls ein oder mehrere Konservierungsstoffe und Isotonisierungsmittel. Bestimmte Inhaltsstoffe können als zwei oder mehr dieser Mittel gleichzeitig fungieren und sich z. B. wie ein Konservierungsstoff und ein Puffer verhalten oder sich wie ein Puffer und ein Isotonisierungsmittel verhalten.
Für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen geeignete Suspendiermittel sind Cellulosederivate, z. B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Alginate, Chitosan, Dextrane, Gelatine, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen- und Polyoxypropylenether. Vorzugsweise verwendet man Natriumcarboxymethylcellulose in einer Konzentration von 0,5 bis 2%, ganz besonders bevorzugt 1% (w/v). Für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen geeignete Netzmittel sind Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern, z. B. Polysorbat 20 und Polysorbat 80, Lecithin, Polyoxyethylen- und Polyoxypropylenether, Natriumdesoxycholat. Vorzugsweise verwendet man Polysorbat 20 in einer Konzentration von 0,5 bis 3%, besonders bevorzugt von 0,5 bis 2%, ganz besonders bevorzugt von 1,1% (w/v).
Als Pufferungsmittel eignen sich die Salze schwacher Säuren, die in einer Menge eingesetzt werden sollten, die ausreicht, um die Dispersion neutral bis ganz leicht basisch (bis zu einem pH-Wert von 8,5) zu machen, vorzugsweise im pH-Wertbereich von 7 bis 7,5. Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Mischung von Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) (typischerweise etwa 0,9% (w/v)) und Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat (typischweise etwa 0,6% (w/v)). Dieser Puffer macht die Dispersion auch isotonisch und darüber hinaus wird so die Flockungstendenz des in der Dispersion suspendierten Esters verringert.
Bei den Konservierungsstoffen handelt es sich um antimikrobielle Mittel und Antioxidationsmittel, die aus der aus Benzoesäure, Benzylalkohol, Butylhydroxyanisol, 2,6-Di-tert.-butyl-p-cresol, Chlorbutol, einem Gallat, einem Hydroxybenzoat, EDTA, Phenol, Chlorkresol, Metakresol, Benzethoniumchlorid, Myristyly-piccoliniumchlorid, Phenylquecksilberacetat und Thimerosal bestehenden Gruppe ausgewählt sein können. Es handelt sich hierbei insbesondere um Benzylakohol, der in einer Konzentration von bis zu 2% (w/v), vorzugsweise bis zu 1,5% (w/v), eingesetzt werden kann.
Isotonisierungsmittel sind beispielsweise Natriumchlorid, Dextrose, Mannit, Sorbit, Lactose, Natriumsulfat. Die Suspensionen enthalten zweckmäßigerweise von 0 bis 10% (w/v) Isotonisierungsmittel. Mannit kann in einer Konzentration von 0 bis 7% eingesetzt werden. Besonders bevorzugt verwendet man jedoch zum Einstellen der Isotonizität von etwa 1 bis etwa 3% (w/v), vor allem von etwa 1,5 bis etwa 2% (w/v) eines oder mehrerer Elektrolyte, anscheinend da Ionen eine Flockung des suspendierten Esters verhindern. Als Isotonisierungsmittel dienen insbesondere Elektrolyte des Puffers.
Ein besonders wünschenswertes Merkmal bei injizierbaren Depot-Formulierungen betrifft die Leichtigkeit der Verabreichung. Eine solche Injektion sollte insbesondere mit einer möglichst feinen Nadel in einer möglichst kurzen Zeitspanne möglich sein. Dies läßt sich mit den erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen erzielen, indem man die Viskosität unter etwa 75 mPa. s, vorzugsweise unter 60 mPa. s, hält. Wäßrige Suspensionen einer solchen bzw. einer niedrigeren Viskosität lassen sich sowohl leicht in einer Nadel aufziehen (z. B. aus einer Ampulle) und mit einer feinen Nadel injizieren (z. B. einer 21 G 1 ½-, einer 22 G 2- oder einer 22 G 1 ¼-Nadel).
Idealerweise enthalten die erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen soviel Prodrug, wie vertragen wird, so daß sich das injizierte Volumen auf ein Mindestmaß beschränken läßt, und so wenig wie möglich von den anderen Inhaltsstoffen. Eine solche Zusammensetzung wird insbesondere, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung:

(a) von 3 bis 20% (w/v) der 9-Prodrug;
(b) von 0,5 bis 2% (w/v) eines Netzmittels;
(c) ein oder mehrere Pufferungsmittel in einer Menge, die ausreicht, um die Zusammensetzung neutral bis ganz leicht basisch (pH-Wert von 8,5) zu machen;
(d) von 0,5 bis 2% (w/v) eines Suspendiermittels;
(e) bis zu 2% (w/v) Konservierungsstoffe; und
(f) Wasser q. s. ad 100 enthalten.

Angesichts des Nutzens von 9-Hydroxyrisperidon bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen betrifft die vorliegende Erfindung auch eine wie oben beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein Medikament zur Behandlung von Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Erkrankungen, nichtschizophrenen Psychosen, Verhaltensstörungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, z. B. bei Demenz, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche und Autismus, Tourett-Syndrom, manisch-depressiver Psychose, Depression, Angstzuständen.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Erkrankungen, nichtschizophrenen Psychosen, Verhaltensstörungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, z. B. bei Demenz, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche und Autismus, Tourett-Syndrom, manischdepressiver Psychose, Depression, Angstzuständen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, insbesondere Menschen, die an Psychose, Schizophrenie, schizo affektiven Erkrankungen, nichtschizophrenen Psychosen, Verhaltensstörungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, z. B. bei Demenz, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche und Autismus, Tourett-Syndrom, manisch-depressiver Psychose, Depression, Angstzuständen leiden, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen wäßrigen Suspension verabreicht. Die Formulierung wird typischerweise ungefähr alle drei Wochen oder, falls möglich, in noch größeren Zeitabständen verabreicht. Die Dosierung sollte im Bereich von etwa 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht liegen.
Durch die folgenden Beispiele soll die vorliegende Erfindung erläutert werden.
Experimenteller Teil
A. Darstellung von 9-Hydroxyrisperidonpalmitatester
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,39 g; 6,8 mmol) wurde zu einer Lösung von Hexadecansäure (1,54 g; 6 mmol) in Dichlormethan (140 ml) gegeben und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 9-Hydroxyrisperidon (2,13 g; 5 mmol) und dann mit 4-Pyrrolidinopyridin (93 mg; 0,63 mmol) versetzt. Die Mischung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und dann dreimal mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Die Mischung wurde mit Diisopropylether (100 ml) verrieben, filtriert und aus Isopropanol (60 ml) umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wodurch man 9-Hydroxyrisperidonpalmitatester (2,67 g; 80,4 ) erhielt.
B. Beispiel für Zusammensetzungen
Die unten angeführten Formulierungen wurden nach der folgenden allgemeinen Vorschrift hergestellt: Tensid, Suspendiermittel und Puffer wurden durch Einrühren in Wasser bei Raumtemperatur gelöst, und die Lösung wurde durch 30minütiges Erhitzen auf 121°C sterilisiert. Der Wirkstoff (mikronisiert) wurde durch Gammabestrahlung bei 25 kGY sterilisiert und unter sterilen Bedingungen in der zuvor hergestellten Lösung suspendiert.
Geeignete Glasampullen wurden zu etwa 30% ihres Gesamtvolumens mit der Suspension und dem Mahlmedium gefüllt und dann mehrere Stunden lang bei etwa 50 U/min gerollt. Die Submikron-Formulierungen wurden dann zum Entfernen des Mahlmediums gesiebt und unter sterilen Bedingungen gelagert. Formulierung A (mikronisiert) wurde 0 Stunden lang, B 4 Stunden lang, C 7 Stunden lang und D 38 Stunden lang gerollt.

Formulierung (w/v)

9-Hydroxyrisperidonpalmitat	7,02% (4,5% 9-Hydroxyrisperidon)
Polysorbat 20	1,1%
Natriumcarboxymethylcellu-lose 30 mPa·s	1%
Benzylalkohol parenteral	1,5%
Dinatriumhydrogenphosphat wasserfrei	0,9%
Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat	0,6%
Wasser q. s. ad	100%

Die Viskosität und die pH-Werte für die einzelnen so erhaltenen Submikron-Dispersionen A–D waren wie folgt:
Die Teilchengrößenverteilung wurde mit einem Mastersizer X und die spezifische Oberfläche mit einem Mastersizer S gemessen. Für die Formulierungen A–D wurden die folgenden Werte erhalten:
Die Formulierungen C und D wurden einem dreimonatigen Stabilitätstest unterzogen, wobei die folgenden Werte für die gelagerten Formulierungen C und D erhalten wurden:
C. Pharmakologische Beispiele
C.1. Pharmakologische Untersuchung von F1 und analogen Ölformulierungen
Die vier Formulierungen A – D wurden jeweils vier Beagle-Hunden mit einer Microlance 21 G 1½ BD-Nadel zu 2,5 mg/kg Körpergewicht intramuskulär in den M. biceps femuris der linken Hinterpfote verabreicht; die Formulierung war problemlos nadelgängig. Zur Bestimmung der Plasmaspiegel von 9-Hydroxyrisperidon wurden über 2 Monate Blutproben entnommen. Aus den experimentellen Daten wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter berechnet (Mittelwert ± Standardabweichung):

Claims

Als Depotformulierung zur Verabreichung durch intramuskuläre oder subkutane Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Teilchendispersion, die im wesentlichen aus einer therapeutisch wirksamen Menge eines kristallinen 9-Hydroxyrisperidonfettsäureesters der Formel
oder eines Salzes, oder eines Stereoisomers oder einer stereoisomeren Mischung davon besteht, wobei R für einen geradkettigen C_9-19-Alkylrest steht; mit einem auf der Oberfläche davon absorbierten Tensid in einer Menge, die ausreicht, um in einem pharmazeutisch unbedenklichen, wasserhaltigen Träger eine spezifische Oberfläche von >4 m²/g (entspricht einer wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 2000 nm) aufrechtzuerhalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R für eine geradkettige C₁₅-(Pentadecyl-)Kette steht und es sich bei dem 9-Hydroxyrisperidonfettsäureester um 9-Hydroxyrisperidonpalmitatester handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin ein Suspendiermittel und gegebenenfalls eine oder mehrere Komponenten aus der aus einem Konservierungsstoff, einem Puffer und einem Isotonisierungsmittel bestehenden Gruppe enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem Suspendiermittel um Natriumcarboxymethylcellulose und bei dem Tensid um Polysorbat 20 handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Konservierungsstoff um Benzylalkohol und bei dem Isotonisierungsmittel um Mannit oder einen Phosphatpuffer handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einer Viskosität von weniger als 75 mPa.s.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend, nach Gewicht, vom Gesamtvolumen der Zusammensetzung: (g) von 3 bis 20% (w/v) des 9-Hydroxyrisperidonfettsäureesters; (h) von 0,5 bis 2% (w/v) eines Netzmittels; (i) einen oder mehrere Puffer in einer Menge, die ausreicht, um die Zusammensetzung neutral bis ganz leicht basisch (bis zu einem pH-Wert von 8,5) zu machen; (j) von 0,5 bis 2% (w/v) eines Suspendiermittels; (k) bis zu 2% (w/v) Konservierungsstoffe; und (l) Wasser q. s. ad 100%.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medikament bei der Behandlung von Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Erkrankungen, nichtschizophrenen Psychosen, Verhaltensstörungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, z. B. bei Demenz, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche und Autismus, Tourett-Syndrom, manisch-depressiver Psychose, Depression, Angstzuständen.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Erkrankungen, nichtschizophrenen Psychosen, Verhaltensstörungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind, z. B. bei Demenz, Verhaltensstörungen bei Geistesschwäche und Autismus, Tourett-Syndrom, manisch-depressiver Psychose, Depression, Angstzuständen.