DE602004011914T2 - Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren - Google Patents

Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue Benzimidazol-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des Zentralnervensystems brauchbar, welche auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes ansprechen, und insbesondere zum Bekämpfen von Angst und damit verbundenen Krankheiten.
  • Stand der Technik
  • Die modulatorischen Stellen an dem GABAA-Rezeptorkomplex, wie z.B. der Benzodiazepin-Rezeptor, sind die Angriffspunkte für anxiolytische Arzneimittel, wie die klassischen anxiolytischen Benzodiazepine.
  • Es existieren mehrere Isoformen des GABAA-Rezeptorkomplexes; jeder Rezeptor ist ein pentamerer Komplex, der Untereinheiten umfasst, die von α1-6, β1- 3, γ1 -3, δ, ε und θ-Untereinheiten-Isoformen abgeleitet sind. Die klassischen anxiolytischen Benzodiazepine weisen keine Subtyp-Selektivität auf. Es wurde vorgeschlagen, dass eines der Schlüsselelemente bei den Nachteilen der klassischen Benzodiazepane (wie Sedierung, Abhängigkeit und kognitive Beeinträchtigung) mit der α1-Untereinheit der GABAA-Rezeptoren zusammenhängt. So wird erwartet, dass Verbindungen mit einer Selektivität für die α2 und/oder α3-Untereinheiten gegenüber der α1-Untereinheit ein verbessertes Nebenwirkungsprofil aufweisen.
  • EP 616807 beschreibt Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung als Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden.
  • WO 96/33194 , WO 96/33191 und WO 96/33192 beschreiben Benzimidazol-Verbindungen mit einer Affinität für den GABA-Rezeptorkomplex.
  • WO 98/34923 beschreibt Phenylbenzimidazol-Derivate als Liganden für den GABA-Rezeptorkomplex.
  • WO 98/17651 und WO 00/78728 beschreiben Benzimidazol-Verbindungen zur Verwendung z.B. als Anästhetika.
  • US 6,218,547 beschreibt 1-Phenyl-benzimidazoi-Verbindungen und ihre Verwendung als GABAA-Rezeptor-Modulatoren.
  • US 5,554,630 beschreibt Benzimidazol-Verbindungen, die bei der Behandlung von ZNS-Krankheiten und Störungen brauchbar sind.
  • Es besteht jedoch ein fortgesetzter starker Bedarf, Verbindungen mit einem optimierten pharmakologischen Profil zu finden. Außerdem besteht ein starker Bedarf, wirksame Verbindungen ohne unerwünschte Nebenwirkungen, die mit älteren Verbindungen verbunden sind, zu finden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel 1
    Figure 00020001
    oder ein N-Oxid davon, oder beliebige ihrer Isomere oder eine beliebige Mischung ihrer Isomere, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, wobei R und R' wie nachstehend definiert sind.
  • In ihrem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung der Erfindung, oder einem N-Oxid davon, oder beliebigen ihrer Isomere oder einer beliebigen Mischung ihrer Isomere, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Excipiens oder Verdünnungsmittel.
  • In einem weiteren Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung, oder eines N-Oxids davon, oder beliebiger ihrer Isomere oder einer beliebigen Mischung ihrer Isomere, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, für die Her stellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, vor, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes im Zentralnervensystem anspricht.
  • Weitere Aufgaben der Erfindung sind für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen ersichtlich.
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • Substituierte Benzimidazol-Derivate
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    oder ein N-Oxid davon, oder beliebige ihrer Isomere oder eine beliebige Mischung ihrer Isomere, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, wobei
    R Cyclopropyl bedeutet; und
    R' einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe von Pyridyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl, bedeutet;
    wobei dieser heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sein kann.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Pyridyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist. In einer speziellen Ausführungsform bedeutet R' Pyridin-3-yl. In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Pyridyl, das mit einem Halogen, wie etwa Fluor, substituiert ist. In einer speziellen Ausführungsform bedeutet R' Fluorpyridyl, wie etwa 2-Fluor-pyridin-5-yl.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Thiazolyl, wie etwa 2-Thiazolyl.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Isoxazolyl, wie etwa 3-Isoxazolyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Imidazolyl, wie etwa 1-Imidazolyl.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Pyrrolyl, wie etwa 1-Pyrrolyl.
  • In einer weiteren Ausführungsform bedeutet R' Pyrazolyl, wie etwa 1-Pyrazolyl.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform ist die chemische Verbindung der Erfindung ein N-Oxid von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I). In einer speziellen Ausführungsform bedeutet R' ein Pyridyl-N-oxid, wie etwa 3-Pyridyl-N-oxid.
  • In einer speziellen Ausführungsform ist die chemische Verbindung der Erfindung
    5-Cyclopropyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol;
    5-Cyclopropyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol;
    5-Cyclopropyl-1-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)benzimidazol;
    5-Cyclopropyl-1-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)benzimidazol;
    5-Cyclopropyl-1-(3-(1-oxy-3-pyridyl)phenyl)benzimidazol;
    oder ein N-Oxid davon, oder beliebige ihrer Isomere oder eine beliebige Mischung ihrer Isomere, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine beliebige Kombination von zwei oder mehr der Ausführungsformen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, wird als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Definition von Substituenten
  • In dem Kontext dieser Erfindung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1 -6-Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Tertiärpentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1- 4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, Sekundärbutyl und Tertiärbutyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich Diene, Triene und Polyene. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2 -6-Alkenyl), einschließlich mindestens einer Doppelbindung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe der Erfindung Ethenyl; 1- oder 2-Propenyl; 1-, 2- oder 3-Butenyl oder 1,3-Butadienyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl oder 1,3-Hexadienyl oder 1,3,5-Hexatrienyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkinylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, einschließlich Diine, Triine und Polyine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkinylgruppe der Erfindung 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2- 6-Alkinyl), einschließlich wenigstens einer Dreifachbindung. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe der Erfindung Ethinyl; 1- oder 2-Propinyl; 1-, 2- oder 3-Butinyl oder 1,3-Butadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4-Pentinyl oder 1,3-Pentadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexinyl oder 1,3-Hexadiinyl oder 1,3,5-Hexatriinyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält (C3- 7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Alkoxy bedeutet O-Alkyl, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Alkoxyalkyl bedeutet Alkoxy wie vorstehend und Alkyl wie vorstehend, was z.B. Methoxymethyl bedeutet.
  • Cycloalkoxy bedeutet O-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Cycloalkylalkyl bedeutet Cycloalkyl wie vorstehend und Alkyl wie vorstehend, was z.B. Cyclopropylmethyl bedeutet.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet Alkylamino -NH-Alkyl oder -N-(Alkyl)2, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindungen der Erfindung.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nicht-toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Oenanthsäure abgeleitete Oenanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Verfahren gebildet werden. Andere Säuren, wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbin dung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
  • Zu Metallsalzen von einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • In dem Kontext dieser Erfindung werden die „Oniumsalze" von N-haltigen Verbindungen ebenfalls als pharmazeutisch annehmbare Salze angesehen. Zu bevorzugten „Oniumsalzen" gehören die Alkyl-oniumsalze, die Cycloalkyl-oniumsalze und die Cycloalkylalkyl-oniumsalze.
  • Zu Beispielen für Pre- oder Prodrug-Formen der chemischen Verbindung der Erfindung gehören Beispiele für geeignete Prodrugs der erfindungsgemäßen Substanzen, zu denen Verbindungen gehören, die an einer oder mehreren reaktiven oder derivatisierbaren Gruppen der Stammverbindung modifiziert sind. Von besonderem Interesse sind Verbindungen, die an einer Carboxylgruppe, einer Hydroxylgruppe oder einer Aminogruppe modifiziert sind. Beispiele für geeignete Derivate sind Ester oder Amide.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in löslichen oder unlöslichen Formen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol und dergleichen bereitgestellt werden. Zu löslichen Formen können auch hydratisierte Formen wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und dergleichen gehören. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die löslichen Formen als Äquivalent zu unlöslichen Formen angesehen.
  • Sterische Isomere
  • Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere chirale Zentren enthalten können und dass solche Verbindungen in Form von Isomeren vorkommen.
  • Die Racemate von diesen Isomeren und die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Verfahren zur Spaltung von optischen Isomeren, die dem Fachmann bekannt sind, können verwendet werden und sind für den Durchschnittsfachmann klar ersichtlich. Zu solchen Ver fahren gehören die von J. Jaques, A. Collet und S. Willen in „Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörterten Verfahren.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • N-Oxide
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet ein N-Oxid ein Oxid-Derivat von einer stickstoffhaltigen Verbindung, z.B. N-haltigen heterocyclischen Verbindungen, die solche N-Oxide bilden können, und Verbindungen, die eine oder mehrere Aminogruppen aufweisen. Zum Beispiel kann das N-Oxid von einer Verbindung, die ein Pyridyl enthält, das 1-Oxy-pyridin-2, -3 oder -4-yl-Derivat sein.
  • N-Oxide der Verbindungen der Erfindung können durch Oxidation der entsprechenden Stickstoffbase unter Verwendung eines herkömmlichen Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure bei einer erhöhten Temperatur oder durch Reaktion mit einer Persäure wie Peressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Ethylacetat oder Methylacetat, oder in Chloroform oder Dichlormethan mit 3-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden.
  • Markierte Verbindungen
  • Die Verbindungen der Erfindung können in ihrer markierten oder nicht-markierten Form verwendet werden. In dem Kontext dieser Erfindung steht „Markierung" für die Bindung eines Markers an eine Verbindung von Interesse, welche einen leichten quantitativen Nachweis der Verbindung gestattet.
  • Die markierten Verbindungen der Erfindung können als diagnostische Werkzeuge, Radioindikatoren oder Überwachungsmittel in verschiedenen Diagnoseverfahren und zur in vivo-Rezeptorbildgebung brauchbar sein.
  • Das markierte Isomer der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Markierung. Positronen emittierende Radionuklide sind allesamt Kandidaten zur Verwendung. In dem Kontext dieser Erfindung ist das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I und 18F.
  • Das physikalische Verfahren zum Nachweisen des markierten Isomers der vorliegenden Erfindung kann aus Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Single-Photon-Imaging-Computed-Tomography (SPECT), Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS), Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) und Computer-Axial-Röntgen-Tomographie (CAT) oder Kombinationen davon ausgewählt werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die chemischen Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z.B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus kommerziell erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
  • Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
  • Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie usw. isoliert werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethanol und dergleichen, vorkommen. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die solvatisierten Formen als Äquivalent zu den unsolvatisierten Formen angesehen.
  • Biologische Aktivität
  • Verbindungen der Erfindung sind im Stande, den GABAA-Rezeptorkomplex zu modulieren. Sie können auf ihre Fähigkeit, an den GABAA-Rezeptorkomplex, einschließlich spezifischer Untereinheiten davon, zu binden, getestet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche Liganden für die Benzodiazepin-Bindungsstelle an GABAA-Rezeptoren sind, sind deshalb nützlich bei der Behandlung und/oder Verhütung von einer Vielzahl von Störungen des Zentralnervensystems. Somit werden in einem weiteren Aspekt die Verbindungen der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit, einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens angesehen, die bzw. der bzw. das auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes im Zentralnervensystem anspricht.
  • In einer speziellen Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von
    • • Angststörungen, wie Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Vorgeschichte einer Panikstörung, Tierphobien und andere Phobien, einschließlich Sozialphobien, Zwangsstörung und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung;
    • • Stressstörungen, einschließlich posttraumatischer und akuter Stressstörung;
    • • Schlafstörungen;
    • • Gedächtnisstörung;
    • • Neurosen;
    • • Krampfstörungen, z.B. Epilepsie, oder Fieberkrämpfe bei Kindern;
    • • Migräne;
    • • depressiven oder bipolaren Störungen, z.B. einzelepisodische oder wiederkehrende schwere depressive Störung, dysthymische Störung, bipolare manische Störungen vom Typ I und Typ II und zyklothyme Störung;
    • • psychotischen Störungen, einschließlich Schizophrenie;
    • • Neurodegeneration, die von einer zerebralen Ischämie herrührt;
    • • Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung;
    • • Schmerzen und Nozizeption;
    • • Emesis, einschließlich akuter, verzögerter und antizipatorischer Emesis, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung induzierter Emesis;
    • • Bewegungskrankheit, postoperativer Übelkeit und Erbrechen;
    • • Essstörungen einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa;
    • • prämenstruellem Syndrom;
    • • Muskelkrampf oder Spastizität, z.B. bei querschnittsgelähmten Patienten;
    • • den Auswirkungen von Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit, einschließlich Alkoholentzug;
    • • kognitiven Störungen, wie Alzheimer-Krankheit; und
    • • Störungen des circadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die unter den Auswirkungen von Jetlag oder Schichtarbeit leiden,
    angesehen.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung als brauchbar für die Behandlung, Verhütung oder Linderung von Angststörungen, wie Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Vorgeschichte einer Panikstörung, Tierphobien und andere Phobien einschließlich Sozialphobien, Zwangsstörung und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung, angesehen;
    Ferner können die Verbindungen der Erfindung als Radioliganden in Assays zum Nachweisen von Verbindungen, die an den menschlichen GABAA-Rezeptor binden können, brauchbar sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung umfassen.
  • Wenngleich eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Excipientien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln zuzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet bekannt sind und verwendet werden, umfassen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne „annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die sich für eine orale, rektale, bronchiale, nasale, pulmonale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale Verabreichung (einschließlich cutaner, subcutaner, intramuskulärer, intraperitonaler, intravenöser, intraarterieller, intrazerebraler, intraokulärer Injektion oder Infusion) eignen, oder solche, die in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, einschließlich der Verabreichung von Pulvern und flüssigem Aerosol, oder für die Verabreichung durch Systeme mit anhaltender Freigabe geeigneten Form vorliegen. Zu geeigneten Beispielen für Systeme mit anhaltender Freigabe gehören semipermeable Matrizes aus festen hydrophoben Polymeren, welche die Verbindung der Erfindung enthalten, wobei diese Matrizes in Form von Formkörpern, z.B. Filmen oder Mikrokapseln, vorliegen können.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon gebracht werden. Zu solchen Formen gehören Feststoffe und insbesondere Tabletten, gefüllte Kapseln, Pulver und Pellet-Formen und Flüssigkeiten, insbesondere wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, Suppositorien für eine rektale Verabreichung und sterile injizierbare Lösungen für eine parenterale Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien umfassen und solche Dosiseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich, der eingesetzt werden soll, übereinstimmt.
  • Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer chemischen Verbindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methycellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff „Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger einschließen, welche eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Trochisken umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Trochisken können als feste Formen verwendet werden, die sich für eine orale Verabreichung eignen.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird zunächst ein niedrig schmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglycerid oder Kakaobutter, geschmolzen und die aktive Komponente wird darin homogen dispergiert, z.B. durch Rühren. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
  • Zusammensetzungen, die sich für eine vaginale Verabreichung eignen, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger umfassen, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Zu flüssigen Zubereitungen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäße chemische Verbindung kann somit für eine parenterale Verabreichung (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und kann in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wird, zur Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die sich zur oralen Verwendung eignen, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln, je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die sich für eine orale Verwendung eignen, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, die dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt zu werden. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Zusätzlich zu der aktiven Komponente können solche Zubereitungen Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen umfassen.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage mit der Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Zu Zusammensetzungen, die sich für eine topische Verabreichung im Mund eignen, gehören Trochisken, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden durch herkömmliche Mittel, z.B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray direkt in der Nasenhöhle appliziert. Die Zusammensetzungen können in Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden.
  • Eine Verabreichung im Atemtrakt kann ebenfalls mittels einer Aerosol-Formulierung erzielt werden, in welcher der Wirkstoff in einer unter Druck stehenden Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie einem Chlorfluorkohlenwasserstoff, (CFC), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeignetem Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßiger Weise auch eine oberflächenaktive Substanz wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärke-Derivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßiger Weise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, z.B. in Kapseln oder Patronen, z.B. aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, dargeboten werden.
  • In Zusammensetzungen, die für eine Verabreichung im Atemtrakt vorgesehen sind, einschließlich intranasaler Zusammensetzungen, weist die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße z.B. in der Größenordnung von 5 μm oder weniger auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z.B. durch Mikronisieren, erhalten werden.
  • Falls es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosiseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, welche geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosiseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosiseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder ein Trochiskus selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung kann man in der letzten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) finden.
  • Eine therapeutisch wirksame Dosis bezieht sich auf die Menge des Wirkstoffs, welche die Symptome oder den Zustand bzw. das Leiden verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und die Toxizität, z.B. ED50 und LD50, können durch pharmakologische Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden. Das Dosisverhältnis zwischen therapeutischen und toxischen Wirkungen ist der therapeutische Index und kann durch das Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die große therapeutische Indizes aufweisen, sind bevorzugt.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig auf das Alter, Gewicht und den Zustand des behandelten Individuums sowie den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und den Therapieplan und das gewünschte Ergebnis eingestellt werden, und die genaue Dosierung sollte natürlich von dem Praktiker festgelegt werden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Einstellung der Dosierung auf die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg, enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als Obergrenze des Dosierungsbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche betragen ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche in keiner Weise den Umfang der beanspruchten Erfindung beschränken sollen.
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • Figure 00170001
  • 4-Fluor-3-nitro-1-cyclopropylbenzol wurde aus 2-Fluor-5-iod-1-nitrobenzol und Tricyclopropylindium gemäß dem Verfahren hergestellt, das in J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4155-4160 beschrieben ist.
  • 3-(3-Pyridyl)anilin wurde wie in WO 96/33191 beschrieben hergestellt.
  • 3-(2-Fluor-5-pyridyl)anilin wurde analog aus 3-Nitrophenylboronsäure und 2-Fluor-5-brompyridin hergestellt.
  • Figure 00180001
  • 3-Nitro-thio-benzamid. Zu einer gerührten Lösung von 3-Nitrobenzonitril (14,5 g, 98 mmol) und Diethyldithiophosphat (16,5 ml, 98 mmol) in Ethylacetat (200 ml) wurde gasförmiger Chlorwasserstoff zugeführt. Als die Wärmeentwicklung aufgehört hatte, wurde der Gaseinlass abgetrennt und das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren gelassen. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat (400 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt fiel aus dem Konzentrat beim Verreiben mit Petroleumether aus, wobei 17,74 g erhalten wurden.
  • 2-(3-Nitrophenyl)thiazol. Zu einer Suspension des vorstehenden Produkts (17,74 g, 97 mmol) in Eisessig (150 ml) wurde Chloracetaldehyd (12,7 ml, 100 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei 125°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid (12 M) alkalisch gemacht. Ethylacetat wurde zugegeben und die resultierende Emulsion wurde vor der Trennung der Schichten durch Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatografie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Ligroin (1:1 v/v) eluiert wurde, um das gewünschte Produkt (6,6 g) zu erhalten.
  • 3-(2-Thiazolyl)anilin. Zu einer Suspension des vorstehenden Produkts (6,1 g, 29,6 mmol) in Ethanol (170 ml) wurde Raney-Nickel (0,5 g) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungsdruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Eine Filtration durch Celite und Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat ließ das gewünschte Produkt quantitativ zurück.
  • Figure 00190001
  • 3-Nitrobenzaldehyd-oxim. Zu einer Suspension von 3-Nitrobenzaldehyd (50,5 g, 0,33 mol) in absolutem Ethanol (500 ml) wurde Hydroxylamin-hydrochlorid (34,8 g, 0,50 mol) und Triethylamin (46,5 ml, 0,33 mol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde über Nacht am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die resultierende Lösung wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat alkalisch gemacht und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei das Produkt (51,7 g) zurückblieb.
  • 3-(3-Nitrophenyl)isoxazol. Zu einer Lösung des vorstehenden Produkts (10,0 g, 60,2 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (500 ml) wurde N-Chlorsuccinimid (9,6 g, 72,3 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und Vinylbromid (40 ml, 0,57 mol) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C gehalten, während eine Lösung von Triethylamin (42 ml, 0,3 mol) in wasserfreiem Dimethylformamid im Laufe von 2 Stunden vorsichtig zugegeben wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1:9, v/v) als das Elutionsmittel verwendet wurde, um das Produkt (7,1 g) zu erhalten.
  • Figure 00190002
  • 3-(3-Aminophenyl)isoxazol. Eine Suspension des vorstehenden Produkts (7,1 g, 37,4 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde bei Umgebungsdruck hydriert, wobei Pd (5% auf Aktivkohle) als der Katalysator verwendet wurde, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte.
  • Das resultierende Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl (5,75 g) erhalten wurde. Beispiel 1
    Figure 00200001
  • 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)phenyl)anilin. Zu einer Lösung von N-(3-(3-pyridyl)phenyl)formamid (1,26 g, 6,4 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid (0,82 g, 60% Dispersion in Mineralöl, 6,4 mmol) zugegeben. Als die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurde 4-Fluor-3-nitrocyclopropylbenzol (0,58 g, 3,2 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 4 Volumina Wasser gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben und das resultierende Gemisch wurde vor der Trennung der Schichten durch Celite filtriert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässrigem Calciumchlorid (3M) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie an Silicagel gereinigt, wobei ein Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (1:1, v/v) als das Elutionsmittel verwendet wurde, um das gewünschte Produkt (0,5 g) zu erhalten.
  • 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(2-thiazolyl)phenyl)anilin wurde analog aus 4-Fluor-3-nitrocyclopropylbenzol und N-(3-(2-Thiazolyl)phenyl)formamid hergestellt.
  • 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)anilin wurde analog aus 4-Fluor-3-nitrocyclopropylbenzol und N-(3-(2-Fluor-5-pyridyl)phenyl)formamid hergestellt.
  • 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)anilin wird analog aus 4-Fluor-3-nitrocyclopropylbenzol und N-(3-(3-Isoxazolyl)phenyl)formamid hergestellt.
  • Figure 00210001
  • 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(3-pyridyl)phenyl)anilin wurde durch Hydrierung von 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(3-pyridyl)phenyl)anilin in absolutem Ethanol hergestellt, wobei Pd (5% auf Aktivkohle) als der Katalysator verwendet wurde.
  • 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(2-thiazolyl)phenyl)anilin wurde durch Hydrierung von 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(2-thiazolyl)phenyl)anilin in absolutem Ethanol hergestellt, wobei Raney-Nickel als der Katalysator verwendet wurde.
  • 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)anilin wurde durch Hydrierung von 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)anilin in absolutem Ethanol hergestellt, wobei Pd (5% auf Aktivkohle) als der Katalysator verwendet wurde.
  • 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)anilin wird durch Hydrierung von 4-Cyclopropyl-2-nitro-N-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)anilin in absolutem Ethanol hergestellt, wobei Pd (5% auf Aktivkohle) als der Katalysator verwendet wurde.
  • 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol. Zu einer Lösung von 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(3-pyridyl)phenyl)anilin (0,35 g, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Triethylorthoformiat (0,64 ml, 2,5 mmol) und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt kristallisierte aus dem Rückstand beim Verreiben mit Diethylether (0,29 g), Schmelzpunkt 89-90°C.
  • 5-Cyclopropyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol wurde auf ähnliche Weise aus 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(2-thiazolyl)phenyl)anilin hergestellt. Schmelzpunkt 75-77°C.
  • 5-Cyclopropyl-1-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)benzimidazol wurde auf ähnliche Weise aus 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)anilin hergestellt. Schmelzpunkt 145-146°C.
  • 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)benzimidazol wird auf ähnliche Weise aus 2-Amino-4-cyclopropyl-N-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)anilin hergestellt.
  • Beispiel 2
  • Als Alternative wurde 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol wie nachstehend beschrieben hergestellt:
    Figure 00220001
  • N-(3-(3-Pyridyl)phenyl)-4-brom-2-nitroanilin. Zu einer Lösung von 1-Brom-4-fluor-3-nitrobenzol (12,9 g; 58,8 mmol) in wasserfreiem N-Methyl-2-pyrrolidinon (30 ml) wurde 3-(3-Pyridyl)anilin (10,0 g; 58,8 mmol) und Triethylamin (8,2 ml; 58,8 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 120°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei ein rötliches Produkt (11,9 g; 55%) erhalten wurde.
  • Figure 00220002
  • N-(3-(3-Pyridyl)phenyl)-2-amino-4-bromanilin. Das vorstehende Produkt (11,8 g; 31,9 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (150 ml) und Dichlormethan (50 ml) gelöst und bei Umgebungsdruck hydriert, wobei Raney-Nickel als der Katalysator verwendet wurde, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Das Gemisch wurde durch Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Phenylendiamin quantitativ zurückblieb.
  • Figure 00230001
  • 5-Brom-1-(3-(3-pyridyl)phenynl)benzimidazol. Zu einer Lösung des vorstehenden Diamins (10,0 g; 29,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Triethylorthoformiat (14,7 ml; 88,2 mmol) und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (300 ml) zugegeben und das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 8,8 g (85,7%).
  • Figure 00230002
  • 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol. Die Cyclopropylgruppe wurde wie in J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4155-4160 beschrieben aus dem vorstehenden Produkt und Tricyclopropylindium eingeführt. Das Produkt wurde durch präparative LC-MS an einer Exterra MS8-Säule (27 mm × 100 mm) gereinigt, wobei ein Gemisch aus A: wässriger Ameisensäure (0,1%, v/v) und B: Acetonitril als das Elutionsmittel verwendet wurde (Gradient: 80% A bis 60% A in 13 min). Das Produkt eluiert bei 8,16 min.
    Ausbeute 40%. Schmelzpunkt 90°C. Beispiel 3
    Figure 00240001
  • 5-Cyclopropyl-1-(3-(1-oxy-3-pyridyl)phenyl)benzimidazol. Zu einer Lösung von 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol (0,40 g, 1,3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde m-Chlorperbenzoesäure (0,35 g, 1,4 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumcarbonat wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt fiel aus dem Rückstand beim Verreiben mit Tertbutylmethylether aus (0,27 g). Schmelzpunkt 169-170°C.
  • Testverfahren
  • Testverfahren 1
  • In vitro-Hemmung der 3H-Flunitrazepam (3H-FNM)-Bindung
  • Die GABA-Erkennungsstelle und die Benzodiazepin-Modulationseinheit kann selektiv mit 3H-Flunitrazepam markiert werden.
  • Gewebe-Präparation
  • Die Präparationen erfolgen bei 0-4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150-200 g) werden 5-10 s in 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Suspension wird 15 min bei 27.000 × g zentrifugiert und das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen (10 min bei 27.000 × g zentrifugiert). Das gewaschene Pellet wird in 20 ml Puffer homogenisiert und an einem Wasserbad (37°C) 30 min inkubiert, um endogene GABA zu entfernen, und dann 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird dann in Puffer homogenisiert und 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in 30 ml Puffer resuspendiert und die Präparation wird eingefroren und bei –20°C aufbewahrt.
  • Assay
  • Die Membran-Präparation wird aufgetaut und bei 2°C 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird zweimal mit 20 ml 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 gewaschen, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird, und 10 min bei 27.000 × g zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in 50 mM Tris-Citrat, pH 7,1 resuspendiert (500 ml Puffer pro g des ursprünglichen Gewebes) und dann für Bindungs-Assays verwendet. Aliquots von 0,5 ml Gewebe werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl von 3H-FNM (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 40 min bei 2°C inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird unter Verwendung von Clonazepam (1 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter unter Absaugung gegossen und sofort mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht-spezifischen Bindung.
  • Ergebnisse
  • Vor einer Berechnung eines IC50-Werts müssen 25-75% Hemmung der spezifischen Bindung erhalten werden.
  • Der Testwert wird als IC50 angegeben (die Konzentration (μM) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von 3H-FNM um 50% hemmt).
    Figure 00250001
    wobei
    Co die spezifische Bindung in Kontroll-Assays ist, und
    Cx die spezifische Bindung in dem Test-Assay ist.
    (Die Berechnungen gehen von einer normalen Massenwirkungskinetik aus).

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00260001
    oder ein N-Oxid davon, oder beliebige ihrer Isomere oder eine beliebige Mischung ihrer Isomere, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R Cyclopropyl bedeutet; und R' einen heterocyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe von Pyridyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl und Pyrazolyl bedeutet; wobei dieser heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sein kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' Pyridyl bedeutet, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' Thiazolyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' Isoxazolyl bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' Imidazolyl bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' Pyrrolyl bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R' Pyrazolyl bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, welche 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-pyridyl)phenyl)benzimidazol; 5-Cyclopropyl-1-(3-(2-thiazolyl)phenyl)benzimidazol; 5-Cyclopropyl-1-(3-(2-fluor-5-pyridyl)phenyl)benzimidazol; 5-Cyclopropyl-1-(3-(3-isoxazolyl)phenyl)benzimidazol; 5-Cyclopropyl-1-(3-(1-oxy-3-pyridyl)phenyl)benzimidazol; ist, oder ein N-Oxid davon, oder beliebige ihrer Isomere oder eine beliebige Mischung ihrer Isomere, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, oder einem N-Oxid davon, oder beliebigen ihrer Isomere oder einer beliebigen Mischung ihrer Isomere, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Exzipiens oder Verdünnungsmittel.
  10. Verwendung der chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, oder eines N-Oxids davon, oder beliebiger ihrer Isomere oder einer beliebigen Mischung ihrer Isomere, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, für die Herstellung eines Medikaments.
  11. Verwendung nach Anspruch 10 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands bzw. Leidens eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Krankheit, diese Störung oder dieser Zustand bzw. dieses Leiden auf die Modulation des GABAA-Rezeptorkomplexes im Zentralnervensystem anspricht.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand bzw. Leiden um Angststörungen, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne Vorgeschichte einer Panikstörung, Tierphobien und andere Phobien, Sozialphobien, Zwangsstörung und generalisierte oder substanzinduzierte Angststörung; Stressstörungen, posttraumatische und akute Stressstörung, Schlafstörungen, Gedächtnisstorung, Neurosen, Krampfstörungen, Epilepsie, fiebrige Krämpfe bei Kindern, Migräne, depressive oder bipolare Störungen, einzelepisodische oder wiederkehrende schwere depressive Störung, dysthymische Störung, bipolare manische Störungen vom Typ I und Typ II, zyklothyme Störung, psychotische Störungen, einschließlich Schizophrenie, Neurodegeneration, die von einer zerebralen Ischämie herrührt, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Schmerzen, Nozizeption, Emesis, akute, verzögerte und antizipatorische Emesis, insbesondere durch Chemotherapie oder Strahlung induzierte Emesis, Bewegungskrankheit, postoperative Übelkeit, Erbrechen, Essstörungen, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, prämenstruelles Syndrom, Muskelkrampf, Spastizität, z.B. bei querschnittsgelähmten Patienten, die Auswirkungen von Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit, Alkoholentzug, kognitive Störungen, Alzheimer-Krankheit oder Störungen des circadianen Rhythmus, z.B. bei Subjekten, die unter den Auswirkungen von Jetlag oder Schichtarbeit leiden, handelt.
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