DE60024431T2

DE60024431T2 - Kristalline form 3 des natriumsalzes von 5-chlor-2-methoxy-n-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid

Info

Publication number: DE60024431T2
Application number: DE60024431T
Authority: DE
Inventors: Christian Heinrich ENGLERT; Uwe Gerlach; Tobias Metzenthin; Harald Schneider
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2020-04-05
Also published as: EE200100532A; NZ514788A; ATE414059T1; EE04612B1; KR100700302B1; NO327798B1; YU72001A; DE60024431D1; JP2002542230A; HRP20010744B1; SK287175B6; ATE311364T1; DK1173418T3; CN1354744A; MXPA01010275A; AR023479A1; MEP55708A; CA2370388A1; KR20010109355A; RU2235089C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue kristalline Form 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Zubereitungen, die dieselbe umfassen.
5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid der Formel I,
nachstehend auch als "Benzamid I" abgekürzt, wird beispielsweise in US-Patenten 5 574 069 und 5 776 980 und entsprechenden Veröffentlichungen, beispielsweise EP-A-612 724, beschrieben. Das Benzamid I hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es inhibiert ATP-sensitive Kaliumkanäle und verlängert oder normalisiert ein verkürztes Wirkungspotential von Herzmuskelzellen, was beispielsweise bei ischämischen Zuständen des Herzens auftreten kann, ohne Verursachen einer deutlichen Depolarisation der Zellmembran von β-Zellen der Bauchspeicheldrüse und einer hypoglycämischen Wirkung. Das Benzamid I und seine physiologisch tolerierbaren Salze sind als pharmazeutische Wirkstoffe für die Vorbeugung und Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen, beispielsweise Herzarrhythmien, wie Herzkammerflimmern, von ischämischen Zuständen des Herzens oder geschwächter Herzkontraktionskraft oder zur Vorbeugung von plötzlichem Herztod geeignet. Das Benzamid I und/ oder seine physiologisch tolerierbaren Salze werden vorzugsweise dafür in Form von pharmazeutischen Zubereitungen angewendet, die, bezogen auf deren Zusammensetzung und die Verabreichungsform für die in dem einzelnen Fall erwünschten medizinischen Wirkungen, beispielsweise in Form von festen Zubereitungen, wie Tabletten oder Kapseln, oder in Form von flüssigen Zubereitungen, wie Lösungen für Injektionen und Infusionen, zugeschnitten sind.
Für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen ist es häufig vorteilhaft, einen pharmazeutischen Wirkstoff, der eine saure Gruppe oder eine basische Gruppe enthält, in Form eines speziellen Salzes anzuwenden, welches beispielsweise eine günstigere Löslichkeit, ein günstigeres Absorptionsverhalten, eine günstigere Stabilität oder allgemein ein günstigeres Eigenschaftsprofil aufweist. Die Anwendung eines speziellen Salzes kann beispielsweise auch Vorteile bei der Herstellung des Wirkstoffs oder der pharmazeutischen Zubereitungen oder Vorteile bezüglich der Einhaltung der Erfordernisse von Arzneistoffzulassungsbehörden aufweisen. Insbesondere für die Herstellung von Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen, vor allem von Lösungen, die als ein Lösungsmittel nur Wasser oder hauptsächlich Wasser enthalten, ist es häufig vorteilhaft, dass zur Erhaltung von hinreichender Löslichkeit ein pharmazeutischer Wirkstoff in Form eines geeigneten, physiologisch tolerierbaren Salzes angewendet wird.
Das Wasserstoffatom an jenem Stickstoffatom der Thioharnstoffgruppe in dem Benzamid I, welches an die Sulfonylgruppe gebunden ist, hat eine relativ hohe Azidität. Das Benzamid I kann Salze mit Basen, beispielsweise Metallsalze, bilden, worin ein Wasserstoffatom durch ein einwertiges Metallion oder ein Äquivalent von einem mehrwertigen Metallion ersetzt ist, und welche formal durch die Formel II wiedergegeben werden können:
worin das Kation M beispielsweise ein einwertiges Metallkation oder ein Äquivalent von einem mehrwertigen Metallkation, beispielsweise ein Natriumion, ein Kaliumion oder ein Äquivalent von einem Calciumion oder Magnesiumion, sein kann. Ein vorteilhaftes Salz zur Verwendung in den pharmazeutischen Zubereitungen ist das Natriumsalz von dem Benzamid I, welches formal durch die Formel III wiedergegeben werden kann.
Die Formel III ist jedoch nicht in der Bedeutung zu verstehen, dass sie in jedem Fall für das feste oder das gelöste Natriumsalz die tatsächliche relative Anordnung des Natriumions und des organischen Anions zeigt. Das Natriumion kann auch in einer weiteren Position bezüglich der Atome in dem Anion lokalisiert sein, beispielsweise kann es an das Schwefelatom in der Thioharnstoffgruppe koordiniert sein. Das Natriumsalz des Benzamids I kann beispielsweise gleichfalls durch die Formel IV wiedergegeben werden
was jedoch wiederum nicht in der Bedeutung zu verstehen ist, dass die darin angezeigten Einfachbindungen und Doppelbindungen die tatsächlichen Bindungszustände wiedergeben, oder es kann durch die empirische Formel C₁₉H₂₁ClN₃NaO₅S₂ wiedergegeben werden.
Die Herstellung von Benzamid I erfolgt gemäß den Einzelheiten in US-Patenten 5 574 069 und 5 776 980 und den entsprechenden Veröffentlichungen, beispielsweise EP-A-612 724, durch Deprotonieren von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-aminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in dem aprotischen Lösungsmittel Dimethylformamid, unter Anwendung von Natriumhydrid, und dann Umsetzen desselben mit Methylisothiocyanat. Die Isolierung des hierbei sofort erhaltenen Natriumsalzes von dem Benzamid I aus dem Reaktionsgemisch wird nicht beschrieben, und das Natriumsalz wird auch nicht genauer charakterisiert. Durch Gießen des Reaktionsgemisches in Salzsäure wird das Natriumsalz in den neutralen Sulfonylthioharnstoff der Formel I, welcher durch Filtration isoliert wird, umgewandelt. Das Natriumsalz selbst kann aus dem im Stand der Technik beschriebenen Reaktionsgemisch nur mit großer Schwierigkeit isoliert werden. Das Salz bleibt in dem erhaltenen Reaktionsgemisch klar gelöst. Es ist unmöglich, einen filtrierbaren Feststoff durch Kühlen oder Verdampfung auszufällen. Zusätzlich zu unpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diisopropylether, fällt das Reaktionsprodukt in Form eines Öls aus, das stark kontaminiert ist und zur Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen ungeeignet und nur nach aufwändigen Reinigungsvorgängen verwendbar sein würde. Darüber hinaus wird in dem im Stand der Technik für die Herstellung von dem Natriumsalz beschriebenen Verfahren Natriumhydrid angewendet und Wasserstoffgas wird freigesetzt, was komplizierte Vorkehrungen bezüglich Apparatur und Sicherheitsmaßnahmen zum Ausführen in einem industriellen Großmaßstab erfordert. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, in einer einfachen Weise, die zum Ausführen im industriellen Großmaßstab geeignet ist, das Natriumsalz des Benzamids I in einer zur pharmazeutischen Verwendung geeigneten Form auszuführen.
Es wurde nun gefunden, dass das Natriumsalz von dem Benzamid I in einer festen kristallinen, zur pharmazeutischen Verwendung geeigneten Form durch Reaktion des Benzamids I mit basischen Natriumverbindungen, beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumalkoholaten, hergestellt werden kann. Überraschenderweise zeigte sich, dass das feste kristalline Natriumsalz von dem Benzamid I in einer Vielzahl von verschiedenen Kristallmodifikationen; d.h. in polymorphen Formen, auftreten kann, die insbesondere durch Einstellung der Reaktionsbedingungen und/oder der Kristallisationsbedingungen hergestellt werden können, und welche sich in ihren physikochemischen Eigenschaften unterscheiden. Somit unterscheiden sich diese Kristallmodifikationen beispielsweise in ihrer Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit oder dem Verhalten während des pharmazeutischen Verarbeitens. Die vorliegende Erfindung betrifft die polymorphe Form 3 des kristallinen Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, welches beispielsweise durch seine nachstehenden physikochemischen Daten gekennzeichnet ist: Kristallmodifikation 3 (polymorphe Form 3) von dem Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, welches Röntgenbeugungsreflexionen bei den nachstehenden Beugungswinkeln 2Theta (in °) im Röntgenbeugungsdiagramm bei Verwendung von Cu K_α1-Strahlung aufweist: starke Röntgenbeugungsreflexionen: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°;
mittelstarke Röntgenbeugungsreflexionen: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.
Andere Kristallmodifikationen des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, welche für Bezugszwecke aufgeführt sind, sind die polymorphen Formen 1, 2 und 4, die bei spielsweise durch deren nachstehende physikochemische Daten charakterisiert sind:
Kristallmodifikation 1 (polymorphe Form 1) des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, das Röntgenbeugungsreflexionen der nachstehenden Beugungswinkel 2Theta (in °) im Röntgenbeugungsdiagramm bei Verwendung von Cu K_α1-Strahlung aufweist:
starke Röntgenbeugungsreflexionen: 8,95°;
mittelstarke Röntgenbeugungsreflexionen: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°;
Kristallmodifikation 2 (polymorphe Form 2) von dem Na-t-riumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, das Röntgenbeugungsreflexionen bei den nachstehenden Beugungswinkeln 2Theta (in °) im Röntgenbeugungsdiagramm bei Verwendung von Cu K_α1-Strahlung aufweist:
starke Röntgenbeugungsreflexionen: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°;
mittelstarke Röntgenbeugungsreflexionen: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°;
Kristallmodifikation 4 (polymorphe Form 4) von dem Na-t-riumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, das Röntgenbeugungsreflexionen bei den nachstehenden Beugungswinkeln 2Theta (in °) im Röntgenbeugungsdiagramm bei Verwendung von Cu K_α1-Strahlung aufweist:
starke Röntgenbeugungsreflexionen: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°;
mittelstarke Röntgenbeugungsreflexionen: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°.
Die angegebenen Röntgenbeugungsdaten wurden aus Kristallpulvern im Durchgangsmodus an einem STADIP Zwei-Kreis-Diffraktometer von Stoe (Darmstadt, Deutschland) erhalten. Die angegebenen Beugungswinkel 2Theta von den Röntgenbeugungsreflexionen sind auf ein Vielfaches von 0,05° gerundete Werte. Die Röntgenbeugungsreflexionen, die eine gerundete relative Intensität von 50% oder mehr in der Intensität der stärksten Reflexion aufweisen, werden hier als starke Röntgenbeugungsreflexionen bezeichnet, und Röntgenbeugungsreflexionen, die eine gerundete relative Intensität von 20% oder mehr, jedoch weniger als 50%, der Intensität der stärksten Reflexion aufweisen, werden hier als mittelstarke Röntgenbeugungsreflexionen bezeichnet. Weitere Einzelheiten bezüglich der Röntgenbeugungsdiagramme, die auch zur weiteren Charakterisierung der Kristallmodifikation 3 dienen, werden nachstehend gefunden. Die unter den angegebenen Bedingungen erhaltenen Röntgenbeugungsdiagramme werden in 1 bis 4 (1 ist ein Beugungsdiagramm der Kristallmodifikation 1 (Bezug), 2 jenes der Kristallmodifikation 2 (Bezug), 3 jenes der Kristallmodifikation 3, 4 jenes der Kristallmodifikation 4 (Bezug)) gezeigt. In den Figuren wird der Beugungswinkel 2Theta (in °) in der Abszissenrichtung aufgetragen und die Intensität wird in der Ordinatenrichtung aufgetragen.
Die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von dem Benzamid I ist ein deutlich kristalliner, farbloser Feststoff, der ausgezeichnet filtrierbar ist, schnell getrocknet werden kann und auch in dem trockenen Zustand gießbar ist. Der Feststoff ist bei Lagerung bei den üblichen Temperaturen und auch bei mittleren bis höheren atmosphärischen Feuchtigkeiten stabil. Er hat eine ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser, aufgrund dessen er besonders vorteilhaft zur Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere für die Herstellung von Lösungen, die beispielsweise zur intravenösen Verabreichung vorgesehen sind, jedoch auch für die Herstellung von pharmazeutischen Formen, die oral zu verabreichen sind, geeig net ist. Aufgrund ihrer hohen Kristallisierbarkeit ist die erfindungsgemäße Kristallmodifikation 3 durch einfache Mittel in einer hohen Reinheit, die pharmazeutische Verwendung ohne zusätzliche Reinigungsschritte erlaubt, und die somit das Herstellungsverfahren für die Zubereitung des Wirkstoffs in einem industriellen Maßstab wesentlich vereinfacht, und die Kosten aufgrund der Einsparung von Zeit, Apparatur und Lösungsmitteln vermindert, erhältlich. Die Erfindung umfasst die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von dem Benzamid I, sowohl in lösungsmittelfreier Form als auch in der Form von Solvaten, beispielsweise Hydraten oder Addukten mit Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol.
Das Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid kann im Allgemeinen durch ein Verfahren hergestellt werden, das Umsetzen von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid mit einer basischen Natriumverbindung in Gegenwart eines Lösungsmittels (oder Verdünnungsmittels) oder Lösungsmittelgemisches umfasst. Durch Einstellen der Verfahrensparameter kann das Salz in der gewünschten kristallinen Form erhalten werden. Der technische Einbezug der Reaktion und die Isolierung des Produkts können durch die üblichen Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, ausgeführt werden.
Geeignete basische Natriumverbindungen zum Umwandeln des Benzamids I in das Natriumsalz sind beispielsweise Natriumhydroxid und Natriumalkoholate, insbesondere die Natriumsalze von (C₁-C₄)-Alkanolen, wie Natriummethoxid (= Natriummethylat), Natriumethoxid (= Natriumethylat) oder Natriumpropoxid (= Natriumpropylat), sondern auch beispielsweise Natriumverbindungen, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Bevorzugte basische Natriumverbindungen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid und Natriumethoxid, insbesondere Natriumhydroxid. Bei der Umwandlung des Benzamids I in das Salz können auch zwei oder mehrere basische Natriumverbindungen vorliegen, beispielsweise Natriumhydroxid, zusammen mit einer oder beiden der Verbindungen, Natriummethoxid und Natriumethoxid. Natriumverbindungen, wie Natriumhydroxid oder Natriumalkoholate, werden vorzugsweise in äquimolarer Menge oder in einem Überschuss, bezogen auf das Benzamid I, angewendet. Besonders bevorzugt werden etwa 1 bis etwa 2 Mol, ganz besonders bevorzugt etwa 1 bis etwa 1,5 Mol, insbesondere bevorzugt etwa 1 bis etwa 1,3 Mol, Natriumhydroxid und/oder Natriumalkoholat, pro Mol Benzamid I, angewendet. Die basischen Natriumverbindungen können in fester Form oder in Form von Lösungen oder Suspensionen angewendet werden.
Bevorzugte Lösungsmittel für die Umwandlung des Benzamids I in das Natriumsalz sind polare organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole, insbesondere (C₁-C₄)-Alkanole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Mono- und Dimethyl- und Mono- und Diethylether von Ethylenglycol und Diethylenglycol, Amiden, wie Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, und anderen, beispielsweise Dimethylsulfoxid. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln, insbesondere Gemische von zwei oder mehreren der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, beispielsweise Gemische von zwei Alkoholen, wie Gemische von Methanol und Ethanol, oder Gemische von einem oder mehreren Alkoholen mit einem oder mehreren Ethern, angewendet werden. Weiterhin können sowohl die einzelnen Lösungsmittel als auch die Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln in Gegenwart von Wasser oder als ein Gemisch mit Wasser angewendet werden. Die Gemische von zwei oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder von organischen Lösungsmitteln und Wasser können die Komponenten in beliebigen gewünschten Mengenverhältnissen enthalten, wobei die Mengenverhältnisse vorzugsweise derart ausgewählt sind, dass ein Ein-Phasen-Lösungsmittelgemisch vorliegt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Gemische von Methanol und Ethanol, Gemische von Methanol und Wasser, Gemische von Ethanol und Wasser, und Ge mische von Methanol, Ethanol und Wasser. Die Menge des Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches kann derart ausgewählt werden, dass die Ausgangsverbindungen; d.h. das Benzamid I, und die basische Natriumverbindung, gelöst werden, jedoch die Menge kann derart ausgewählt sein, dass eine oder beide Ausgangsverbindung(en) nur teilweise gelöst sind und eine Suspension vorliegt. Auch wenn eine Suspension vorliegt, wird das Natriumsalz des Benzamids I überraschenderweise quantitativ und in hoher Reinheit erhalten.
Die Reaktion von dem Benzamid I mit der basischen Natriumverbindung kann in einem breiten Temperaturbereich ausgeführt werden. Sie wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa –10°C bis etwa +100°C, dann Arbeiten unter Atmosphärendruck, insbesondere bei Temperaturen von etwa –10°C und dem Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, ausgeführt. Sie wird besonders bevorzugt bei Temperaturen von etwa –10°C bis etwa +50°C, ganz besonders bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa +35°C, insbesondere etwa +5°C bis etwa +35°C, ausgeführt. Häufig ist es bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Natriumsalzes günstig, eine Vielzahl von Temperaturen oder Temperaturbereiche in Folge einzustellen, beispielsweise anfänglich das Benzamid I durch Erhitzen auf eine höhere Temperatur in Lösung zu bringen, dann die Temperatur zu senken und die basische Natriumverbindung zuzugeben und später die Temperatur noch weiter für die Isolierung des Natriumsalzes abzusenken. Die Salzbildung kann gleichfalls in einem breiten Druckbereich, beispielsweise bei Drücken von etwa 0 bar bis etwa 10 bar, ausgeführt werden. Sie kann unter Atmosphärendruck ausgeführt werden, das heißt etwa 1 bar (10⁵ Pa), jedoch kann sie auch unter niederem Druck, beispielsweise in einem Vakuum, mit Entfernung von Lösungsmittel durch Destillation, oder unter höherem Druck, ausgeführt werden, beispielsweise, wenn es vorgesehen ist, auf Temperaturen von oberhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels zu erhitzen. Vorzugsweise wird sie bei einem Druck von etwa 1 bar bis etwa 5 bar, insbesondere etwa 1 bar bis etwa 2,5 bar, ausgeführt.
Die Umwandlung von dem Benzamid I in sein Natriumsalz kann mit üblicher Ausrüstung ausgeführt werden. Im größeren Maßstab wird sie vorzugsweise in einen Chargenvorgang in üblichen Rührgefäßen, beispielsweise in Glas- oder emaillierten Gefäßen oder in Edelstahlgefäßen, ausgeführt. Das Benzamid I kann anfänglich eingeführt werden, und die basische Natriumverbindung wird dann zugesetzt, oder die basische Natriumverbindung kann anfänglich eingeführt werden und das Benzamid I dann zugegeben werden, oder beide Ausgangsverbindungen auch gleichzeitig in das Reaktionsgefäß dosiert werden. Die Zugabe einer Substanz kann in einer oder mehreren Portionen ausgeführt werden oder sie kann kontinuierlich dosiert werden. Die tatsächliche Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung ist im Allgemeinen nach einer kurzen Zeit vollständig beendet. Insbesondere wird im Fall von Chargen in einem relativ großen Maßstab, das Gemisch vor der Isolierung des Natriumsalzes vorteilhafter Weise unter definierten Bedingungen für einige Zeit, beispielsweise etwa 1 bis etwa 30 Stunden, gerührt.
Die Aufarbeitung wird vorzugsweise durch Isolieren des erhaltenen festen, kristallinen Natriumsalzes von dem Benzamid I durch Filtration oder Zentrifugierung ausgeführt. Das Natriumsalz kann aus dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in dem die Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung ausgeführt wurde, und bei der Temperatur, bei der diese Reaktion ausgeführt wurde, isoliert werden. In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen die Reaktion ausgeführt wird, kann es jedoch auch vorteilhaft sein, um eine hohe Ausbeute und Reinheit zu erhalten, das Gemisch vor der Isolierung des Natriumsalzes auf eine relativ niedrige Temperatur, beispielsweise auf Raumtemperatur oder etwa 0°C, zuerst zu kühlen, und/oder einen Teil des Lösungsmittels durch Destillation bei Atmosphärendruck oder im Vakuum zu entfernen, und/oder ein oder mehrere weitere Lösungsmittel, beispielsweise einen Alkohol oder einen Ether, in dem das Natriumsalz relativ schlecht löslich ist, zuzusetzen. Das isolierte Natriumsalz kann dann gewaschen und wie gewöhnlich getrocknet und, falls erwünscht, außerdem durch beispielsweise Umkristallisation gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren für die Herstellung des Natriumsalzes von dem Benzamid I aus dem Benzamid I und einem basischen Natriumsalz, in dem mit Hilfe der definierten Einstellung von einem oder mehreren Reaktionsparameter(n), beispielsweise mit Hilfe der Auswahl des Lösungsmittels und/oder der Temperatur, bei der die Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung und/oder die Kristallisation des Natriumsalzes ausgeführt werden, die Kristallmodifikation 3 des vorstehend beschriebenen Natriumsalzes speziell erhalten wird. Wenn nicht anders angegeben, gelten die vorstehenden Erläuterungen zum Ausführen der Salzbildung auch anderweitig entsprechend für die nachstehend beschriebenen Verfahren.
Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methyl-aminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, umfassend das Umsetzen von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methyl-aminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid mit einer basischen Natriumverbindung in Methanol, in einem Gemisch von Methanol und Wasser, in Tetrahydrofuran, in Dimethylformamid, in N-Methylpyrrolidon oder in Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch von Methanol und einem oder mehreren der Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid, und das Arbeiten bei Temperaturen von –10°C bis +40°C. Vorzugsweise wird dieses Verfahren bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa +35°C, besonders bevorzugt etwa +20°C bis etwa +30°C, ausgeführt. Die für die Umwandlung von dem Benzamid I in das Natriumsalz angewendete basische Natriumverbindung ist vorzugsweise Natriumhydroxid oder ein Natrium-(C₁-C₄)-alkoxid, besonders bevorzugt Natriumhydroxid, Natriummethoxid oder Natriumethoxid, insbesondere Natriumhydroxid. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol und ein Gemisch von Methanol und Wasser, insbesondere Methanol.
Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Lösungsmitteln, beispielsweise Methanol und Wasser, Methanol und N-Methylpyrrolidon, Methanol und Tetrahydrofuran, oder Methanol und Dimethylsulfoxid, ausgeführt wird, sind die Anteile der einzelnen Lösungsmittel, die in der Lösung oder Suspension von der einen Ausgangssubstanz enthalten sind und die in der Lösung oder Suspension der zweiten Ausgangssubstanz enthalten sind, variabel. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Methanol und Wasser ausgeführt wird, werden das Methanol und Wasser insgesamt vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 0,001 bis etwa 0,1 Teilen, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, besonders bevorzugt etwa 0,005 bis etwa 0,05 Teile, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, beispielsweise etwa 0,02 Teile, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, für die Herstellung des Lösungsmittelgemisches, in dem die Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung ausgeführt wird, angewendet. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Methanol und N-Methylpyrrolidon ausgeführt wird, werden das Methanol und N-Methylpyrrolidon insgesamt vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 0,05 bis etwa 1 Teil, auf das Volumen, von N-Methylpyrrolidon, zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, besonders bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 0,5 Teile, auf das Volumen, von N-Methylpyrrolidon, zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, beispielsweise etwa 0,4 Teile, auf das Volumen, von N-Methylpyrrolidon, zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, für die Herstellung des Lösungsmittelgemisches, in dem die Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung ausgeführt wird, angewendet. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Methanol und Tetrahydrofuran ausge führt wird, werden das Methanol und Tetrahydrofuran insgesamt vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 5 zu 40 Teilen, auf das Volumen, von Tetrahydrofuran, zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, besonders bevorzugt etwa 10 bis etwa 30 Teile, auf das Volumen, von Tetrahydrofuran, zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, beispielsweise etwa 20 Teile, auf das Volumen, von Tetrahydrofuran, zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, für die Reaktion des Lösungsmittelgemisches, in dem die Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung ausgeführt wird, ausgeführt. Für dieses Verfahren und alle anderen beschriebenen Verfahren gilt, dass die Teile, auf das Volumen, die für die Gemische an Lösungsmitteln angegeben sind, die relativen Mengen der reinen Lösungsmittel anzeigen, die alle zusammen angewendet werden, wenn die Reaktion ausgeführt wird. Die angegebenen Teile, auf das Volumen, beziehen sich nicht auf die relativen Volumen des erhaltenen Gemisches, das im Ergebnis des Auftretens der Mischeffekte anders sein kann.
Wie im Allgemeinen vorstehend für die Herstellung des Natriumsalzes des Benzamids I erläutert, kann es vorteilhaft sein, beim Ausführen von diesem Verfahren sowie den anderen, vorstehend beschriebenen Verfahren ein oder mehrere weitere Lösungsmittel dem Gemisch für die Isolierung des Natriumsalzes hinzuzusetzen. Beispielsweise kann in diesem Verfahren für die Herstellung von Kristallmodifikation 3 ein Lösungsmittel, wie Ethanol, Isopropanol oder Diisopropylether, zu dem Gemisch gegeben werden, oder das Gemisch kann zu einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, dosiert werden, wobei die Menge an Ethanol, Isopropanol oder Diisopropylether variabel ist. Wenn die Reaktion des Benzamids I mit der basischen Natriumverbindung in Methanol oder einem Gemisch von Methanol und Wasser ausgeführt wird und ein weiteres Lösungsmittel zur Isolierung des Natriumsalzes zugesetzt werden muss, wird vorzugsweise Ethanol verwendet. Bei einer Isolierung des Natriumsalzes dieses Typs aus einem Gemisch von Methanol und Ethanol, oder Methanol, Wasser und Ethanol, wird das Ethanol vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 0,5 bis etwa 10 Teilen, auf das Volumen, von Ethanol zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, besonders bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 1 bis etwa 5 Teilen, auf das Volumen, von Ethanol zu 1 Teil, auf das Volumen, von Methanol, angewendet. Vorzugsweise wird in diesem Verfahren für die Herstellung von Kristallmodifikation 3 die Isolierung des Produkts ohne Zusetzen eines weiteren Lösungsmittels ausgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, die durch das Verfahren für die Herstellung dieser vorstehend beschriebenen Kristallmodifikation erhältlich ist, insbesondere durch das Verfahren und unter den Reaktionsbedingungen, beispielsweise bezüglich der Temperaturen, der Lösungsmittel und der quantitativen Verhältnisse, die in nachstehend beschriebenen Beispielen 1, 2, 4, 5 und 11 angegeben sind.
Kristallmodifikation 4 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, das als ein Ausgangsmaterial für die Herstellung von Kristallmodifikation 3 verwendet werden kann, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das Umsetzen von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid mit einer basischen Natriumverbindung in Ethanol oder einem Gemisch von Ethanol und Wasser und Aufarbeiten bei Temperaturen von etwa –10°C bis etwa +40°C umfasst. Vorzugsweise wird dieses Verfahren bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa +35°C, besonders bevorzugt von etwa +20°C bis etwa +30°C, ausgeführt. Die für die Umwandlung des Benzamids I in das Natriumsalz angewendete basische Natriumverbindung ist vorzugsweise Natriumhydroxid. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Ethanol und Wasser ausgeführt wird, sind die Anteile der einzelnen Lösungsmittel, die in der Lö sung oder Suspension der einen Ausgangssubstanz enthalten sind, und die in der Lösung oder Suspension der zweiten Ausgangssubstanz enthalten sind, variabel. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Ethanol und Wasser ausgeführt wird, werden das Ethanol und Wasser insgesamt vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 0,001 bis etwa 0,1 Teile, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Ethanol, besonders bevorzugt etwa 0,005 bis etwa 0,05 Teile, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Ethanol, beispielsweise etwa 0,02 Teile, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Ethanol, für die Herstellung des Lösungsmittelgemisches, worin die Reaktion von dem Benzamid I mit der basischen Natriumverbindung ausgeführt wird, angewendet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren, durch das Kristallmodifikation 4 des Natriumsalzes von dem Benzamid I in Kristallmodifikation 3 in einem bestimmten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durch Einstellen einer bestimmten Temperatur umgewandelt werden kann, falls geeignet, durch Zusatz von Hilfsmitteln, wie beispielsweise einem Dispersionsmittel oder von Impfkristallen der Kristallmodifikation 3. Für dieses, nachstehend beschriebene Verfahren gelten die vorstehenden Erläuterungen für das Verfahren für die Herstellung des Natriumsalzes des Benzamids I aus dem Benzamid I entsprechend. Beispielsweise kann die Umwandlung von Kristallmodifikation 4 in Kristallmodifikation 3 auch bei Atmosphärendruck ausgeführt werden, oder kann unter erhöhtem Druck in einem druckfesten Reaktor, beispielsweise bei Drücken von etwa 1 bar bis etwa 5 bar, ausgeführt werden, oder die Isolierung des Produkts kann durch Filtration oder Zentrifugierung ausgeführt werden, falls erwünscht, nach Entfernung eines Teils des Lösungsmittels durch Destillation und/oder unter Zusatz von einem oder mehreren weiteren Lösungsmitteln und/oder nach Kühlen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für die Herstellung von Kristallmodifikation 3 von dem Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylami nosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, das Erhitzen der Kristallmodifikation 4 von dem Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)-ethyl)benzamid auf eine Temperatur von etwa +75°C oder höher, beispielsweise auf eine Temperatur von etwa +75°C bis etwa +100°C, in Ethanol oder einem Gemisch von Ethanol und Wasser, umfasst. Die Umwandlung wird vorzugsweise in Ethanol ausgeführt. Die Umwandlung wird vorzugsweise unter Erhitzen auf eine Temperatur von etwa +75°C bis etwa +95°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa +85°C bis etwa +95°C, insbesondere auf eine Temperatur von etwa +85°C bis etwa +90°C, ausgeführt. Die Zeit zum Erhitzen hängt von dem in dem einzelnen Fall ausgewählten Verfahren ab. Im Allgemeinen wird zur vollständigen Umwandlung das Erhitzen für etwa 4 bis etwa 30 Stunden, vorzugsweise etwa 6 bis etwa 20 Stunden, ausgeführt. Falls erwünscht, kann durch Analyse des Natriumsalzes, das aus der genommenen Probe isoliert wird, bestimmt werden, ob die Umwandlung in Kristallmodifikation 3 bereits vollständig ist. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Ethanol und Wasser ausgeführt wird, sind die Verhältnisse der einzelnen Lösungsmittel variabel. Wenn die Reaktion in einem Gemisch von Ethanol und Wasser ausgeführt wird, wird das Wasser vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 0,001 bis etwa 0,1 Teile, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Ethanol, besonders bevorzugt in einem Verhältnis von etwa 0,005 bis etwa 0,05 Teilen, auf das Volumen, von Wasser zu 1 Teil, auf das Volumen, von Ethanol, angewendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kristallmodifikation 3 von dem Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)-benzamid, das aus Kristallmodifikation 4 durch das vorstehend beschriebene Verfahren, insbesondere unter den Reaktionsbedingungen, beispielsweise bezüglich der Temperaturen oder der quantitativen Verhältnisse, die in nachstehend beschriebenem Beispiel 10 ausgewiesen sind, erhältlich ist.
Die Umwandlung von Kristallmodifikation 4 zu Kristallmodifikation 3 kann auch in situ ausgeführt werden; das heißt, das Natriumsalz von dem Benzamid I kann zuerst in Form von Kristallmodifikation 4 aus dem Benzamid I und einer basischen Natriumverbindung durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden und diese Kristallmodifikation kann dann ohne Isolierung durch das beschriebene Umwandlungsverfahren in Kristallmodifikation 3 umgewandelt werden.
Das Benzamid I, das als Ausgangsmaterialien für das vorstehend beschriebene Verfahren für die Herstellung von seinem Natriumsalz durch Reaktion mit einer basischen Natriumverbindung benötigt wird, kann, ausgehend von kommerziell erhältlichen Verbindungen, beispielsweise durch die Verfahren, die in US-Patenten 5 574 069 und 5 776 980 und entsprechenden Veröffentlichungen, beispielsweise EP-A-612 724, beschrieben sind, hergestellt werden. Gemäß diesen Verfahren wird beispielsweise 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin zuerst in Pyridin mit 5-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid zur Gewinnung von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxyphenyl)ethyl)benzamid acyliert, diese Verbindung wird durch Einführung in kalte Chlorsulfonsäure in 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-chlorsulfonylphenyl)-ethyl)benzamid umgewandelt, das Sulfonylchlorid wird mit Ammoniak in Wasser/Aceton in 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-aminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid umgewandelt, das Sulfonamid wird zuerst mit Natriumhydrid und dann mit Methylisothiocyanat in Dimethylformamid, wie bereits erläutert, umgesetzt, und das Reaktionsgemisch durch Einführung in wässrige Salzsäure aufgearbeitet wird. Bezüglich der Einzelheiten wird auf US-Patente 5 574 069 und 5 776 980 und die entsprechenden Veröffentlichungen, beispielsweise EP-A-612 724, verwiesen. Das Benzamid I, das bei der Herstellung der kristallinen Form 3 des Natriumsalzes gemäß der Erfindung angewendet wird, kann direkt in der Form angewendet werden, in der es bei seiner Herstellung erhalten wird, oder es kann zuerst beispielsweise mit einem Lösungsmittel gewaschen und/oder getrocknet oder in anderer Weise behandelt werden. Vorteilhafterweise kann Trocknen von dem Benzamid I ausbleiben und es kann in feuchter Form für die Herstellung des Natriumsalzes angewendet werden; insbesondere, wenn das Lösungsmittel, das noch enthalten ist, wie das, das gleiche ist, wie das, in dem die Herstellung des Natriumsalzes gemäß der Erfindung stattfindet.
Die pharmakologischen Eigenschaften von Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)-benzamid und seine möglichen Anwendungen für die Therapie und Prophylaxe von Störungen sind, wenn die Substanz in dem Zielorgan oder in der Zielzelle in gelöster Form vorliegt, unabhängig von der ursprünglichen Form des Feststoffs, und entsprechen somit jenen, die in US-Patenten 5 574 069 und 5 776 980 und den entsprechenden Veröffentlichungen, beispielsweise EP-A-612 724, beschrieben werden. Genauso wie das Benzamid I und dessen physiologisch tolerierbare Salze im Allgemeinen, so blockiert sein Natriumsalz in Kristallmodifikation 3 auf ATP empfindliche Kaliumkanäle in Herzmuskelzellen bei ATP-Mangelzuständen, wie sie in der Herzmuskelzelle bei Ischämien auftreten (ATP = Adenosin-tri-phosphat). Das Öffnen auf ATP empfindlichen Kaliumkanälen, was durch das Absenken des ATP-Spiegels verursacht wird, führt zu einem Verkürzen der Wirkungspotentialdauer und zählt zu einer der Ursachen von so genannten Reentry-Arrhythmien, die zu plötzlichem Herztod führen können. Mit Hilfe der Verwendung der Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von dem Benzamid I gemäß der Erfindung kann dieses schädliche Öffnen der Kaliumkanäle verhindert werden. Die Wirkung von Kristallmodifikation 3 kann beispielsweise in pharmakologischen Modellen untersucht werden, die in US-Patenten 5 574 069 und 5 776 980 und den entsprechenden Veröffentlichungen, beispielsweise EP-A-612 724, beschrieben werden.
Die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von dem Benzamid I gemäß der Erfindung mit seiner antifibrillatori schen Wirkung ist deshalb ein wertvolles Arzneimittel für die Behandlung und Linderung von Herzarrhythmien von sehr verschiedenem Ursprung und kann als ein Antiarrhythmitikum und insbesondere für die Vorbeugung von plötzlichem Herztod aufgrund Arrhythmien verwendet werden. Beispiele für arrhythmische Störungen des Herzens sind supraventrikuläre Arrhythmien, beispielsweise atriale Tachycardie, Aterienflattern oder paroxysmale supraventrikuläre Arrhythmien, oder ventrikuläre Arrhythmien, wie ventrikuläre Extrasystole, jedoch insbesondere lebensbedrohliche ventrikuläre Tachycardie und das besonders gefährliche Herzkammerflimmern. Es ist für jene Fälle besonders geeignet, worin Arrhythmien ein Ergebnis einer Konstriktion eines coronaren Gefäßes darstellen, wie beispielsweise bei Angina pectoris oder während eines akuten Herzinfarkts oder als ein chronisches Ergebnis eines Herzinfarkts. Es ist deshalb im Allgemeinen zur Verwendung bei ischämischen Zuständen des Herzens geeignet und ist bei Patienten nach Infarkt für die Vorbeugung von plötzlichem Herztod besonders geeignet. Weitere Syndrome, worin Arrhythmien des Typs und/oder von plötzlichem Herztod aufgrund von Arrhythmien eine Rolle spielen, sind zum Beispiel Herzstauungsinsuffizienz oder Herzhypertrophie im Ergebnis von chronisch erhöhtem Blutdruck.
Darüber hinaus kann die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von dem Benzamid I gemäß der Erfindung positiv eine gesenkte Kontraktilität des Herzens beeinflussen. In diesem Zusammenhang kann ein schrittweiser krankheitsbedingter Rückgang der Herzkontraktilität, beispielsweise Herzstauungsinsuffizienz, von Belang sein, jedoch auch akute Fälle, wie Herzversagen, im Fall der Wirkungen von Schock. Gleichfalls kann das Herz durch Verabreichung der Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des erfindungsgemäßen Benzamids I während einer Herztransplantation seine funktionelle Kapazität schneller und leichter, nachdem eine Operation stattgefunden hat, wiedererlangen. Dasselbe gilt für Operationen am Herzen, die einen temporären Stillstand der Herzaktivität durch cardioplegische Lösungen notwendig machen. Die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des erfindungsgemäßen Benzamids I kann auch für den Schutz der Organe bei dem Spender, vor und während der Entfernung, für den Schutz der entfernten Organe, beispielsweise während Behandlung oder bei Lagerung in physiologischen Badfluids, und während der Übertragung auf den Empfängerkörper verwendet werden. Die erfindungsgemäße Kristallmodifikation 3 kann weiterhin für die Behandlung und Vorbeugung von Vagusfehlfunktionen verwendet werden.
Die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des erfindungsgemäßen Benzamids I kann somit bei Lebewesen, vorzugsweise bei Säugern und insbesondere bei Menschen, als ein Arzneimittel selbst oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen (oder pharmazeutischen Zusammensetzungen) verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des erfindungsgemäßen Benzamids I zur Verwendung als ein Arzneimittel, dessen Verwendung zum Inhibieren von auf ATP empfindliche Kaliumkanäle, und insbesondere dessen Verwendung bei der Therapie und Prophylaxe der vorstehend erwähnten Syndrome, und auch dessen Verwendung für die Herstellung von Arzneimitteln dafür. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkbestandteil eine effiziente Dosis der Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des erfindungsgemäßen Benzamids I und einen pharmazeutisch tolerierbaren Träger, das heißt einen oder mehrere Vehikel und/oder Exzipienten, enthält.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,2 bis etwa 800 mg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 400 mg, der Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des erfindungsgemäßen Benzamids I und einen oder mehrere pharmazeutisch unschädliche Vehikel und/oder Exzipienten (oder Additive oder Hilfsstoffe) und, falls erwünscht, einen oder mehrere weitere Wirkstoffe. Jedoch kann in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der pharmazeutischen Zubereitung die Menge des enthaltenen Natriumsalzes von dem Benzamid I auch größer sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in einer an sich bekannten Weise hergestellt werden. Dafür wird die Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes des Benzamids I gemäß der Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Vehikeln und/oder Exzipienten, und, wenn die Herstellung einer Kombinationszubereitung erwünscht ist, einer oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen mit einer therapeutischen oder vorbeugenden Wirkung, in eine geeignete Verabreichungs- und Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Bei der Herstellung von flüssigen pharmazeutischen Formen, insbesondere beispielsweise von Lösungen zur intravenösen Verabreichung, kann vorteilhafterweise auch ein Gefriertrocknungsschritt ausgeführt werden. Dafür wird das Natriumsalz von dem Benzamid I gelöst, wobei die gute Löslichkeit in Wasser und hohe Auflösungsgeschwindigkeit von besonderem Vorteil sind, und nach steriler Filtration wird die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene und geeignet verpackte, gefriergetrocknete Produkt wird dann erneut vor der Verabreichung, beispielsweise in Wasser, gelöst. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent der Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von dem Benzamid I gemäß der Erfindung, jedoch kann in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Herstellung der Gehalt beispielsweise auch höher sein. Mögliche andere pharmazeutische Wirkstoffe können beispielsweise andere Substanzen mit cardiovaskulärer Wirkung sein, wie beispielsweise Calciumantagonisten, NO-Donoren oder ACE-Hemmer. Falls erwünscht, können beispielsweise ein oder mehrere Vitamine auch als weitere Wirkstoffe enthalten sein.
Geeignete Träger für die pharmazeutischen Zubereitungen sind organische und/oder anorganische Substanzen, die beispielsweise zur enteralen (beispielsweise oralen) Verabreichung, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) Verabreichung, örtlichen oder perkuta nen Verabreichung oder für andere Verabreichungsformen, beispielsweise Implantate geeignet sind, und die nicht mit dem Natriumsalz von dem Benzamid I in unerwünschter Weise reagieren, beispielsweise Wasser, physiologische Salzlösung, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Polyethylenglycole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Lanolin, Vaseline. Zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise durch Injektion oder Infusion, werden vorzugsweise Lösungen, besonders bevorzugt wässrige Lösungen, verwendet. Zur oralen oder rektalen Verabreichung werden vorzugsweise Lösungen, insbesondere bevorzugt wässrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, beschichtete Tabletten bzw. Filmtabletten, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, verwendet. Zur örtlichen Verabreichung werden vorzugsweise Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Pulver oder Lösungen, beispielsweise Lösungen in Wasser oder Alkohole, wie Ethanol, Isopropanol oder 1,2-Propandiol oder Gemischen davon miteinander oder mit Wasser, verwendet. Insbesondere zur örtlichen Auftragung sind auch liposomale Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zubereitungen können weiterhin beispielsweise Exzipienten, wie Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze, Gleitmittel, Konservierungsmittel, Mittel zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Mittel zum Erreichen eines Depoteffekts, Puffersubstanzen, Färbemittel, Geschmacksmittel und/oder aromatische Stoffe, enthalten.
Die Dosis für die Kristallmodifikation 3 von dem Natriumsalz des erfindungsgemäßen Benzamids I, die zu verabreichen ist, beispielsweise für die Behandlung von Herzarrhythmien oder für die Vorbeugung von plötzlichem Herztod, ist auf die einzelnen Zustände, die für eine optimale Wirkung üblich sind, zuzuschneiden. Sie hängt somit von der Beschaffenheit und Schwere der zu behandelnden Krankheit, dem Geschlecht, Alter, Gewicht und der individuellen Reaktionsfähigkeit der zu behandelnden Person oder des Tiers, der Verabreichungsform, ob die Behandlung akut oder chronisch ist, oder Prophylaxe ausgeführt wird, oder ob weitere Wirkstoffe zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Kristallmodifikation 3 von dem Natriumsalz des Benzamids I verabreicht werden, ab. Normalerweise wird eine Dosis angewendet, die mindestens etwa 0,01 mg, vorzugsweise mindestens etwa 0,1 mg, insbesondere mindestens etwa 1 mg, beträgt, und die maximal etwa 100 mg, vorzugsweise maximal etwa 10 mg, beträgt, insbesondere wenn Prophylaxe ausgeführt wird (alle vorstehend angeführten Daten in mg sind mg Kristallmodifikation 3 gemäß der Erfindung pro kg Körpergewicht und pro Tag bei Verabreichung an einen Erwachsenen mit dem Gewicht von etwa 75 kg). Die Dosis kann als eine einzige Dosis oder geteilt in eine Anzahl von beispielsweise 2, 3 oder 4 einzelnen Dosen verabreicht werden. Insbesondere, wenn akute Fälle von Herzarrhythmien behandelt werden, beispielsweise in einer Intensivstation, kann parenterale Verabreichung vorteilhaft sein. Eine bevorzugte Dosis in kritischen Situationen kann dann etwa 10 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht und Tag sein und kann beispielsweise als eine intravenöse, kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Falls geeignet, kann es notwendig sein, in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten, aufwärts und abwärts von den ausgewiesenen Dosen abzuweichen.
Aufgrund ihrer Inhibitorwirkung auf ATP empfindliche Kaliumkanäle kann die erfindungsgemäße Kristallmodifikation 3 von den Natriumsalzen des Benzamids I, neben dem Einsatz als pharmazeutischer Wirkstoff in Human- und Veterinärmedizin, auch als ein wissenschaftliches Werkzeug oder als eine Hilfe bei der Untersuchung, beispielsweise bei biochemischen Untersuchungen, worin ein Einfluss auf Kaliumkanäle dieses Typs vorgesehen ist, und auch für diagnostische Zwecke, beispielsweise in der In-vitro-Diagnose von Zellproben oder Gewebsproben, angewendet werden. Die erfindungsgemäße Kristallmodifikation 3 von dem Natriumsalz des Benzamids I kann auch als Zwischenprodukt für die Herstellung von weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
40 kg 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid wurden in 80 l Methanol in einem emaillierten Rührgefäß suspendiert und die Temperatur wurde auf 27°C eingestellt. Eine Lösung von 4,7 kg Natriumhydroxid in 58 l Methanol und 3,2 l Wasser wurde dann in dem Verlauf von 10 bis 15 Minuten dosiert. Das Gemisch wurde bei 27°C 3 Stunden gerührt. 136 l Ethanol wurden dann unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei 20°C bis 25°C gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 38,2 kg des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 3 erhalten.
Beispiel 2
4,4 kg Natriumhydroxid wurden vollständig in 160 l Methanol bei 20°C bis 23°C in einem Rührgefäß gelöst. 51 kg 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid wurden dann in diese Lösung eingeführt. Das Gemisch wurde zu 625 kg Ethanol bei 20°C bis 23°C gegeben. Eine dünne Suspension wurde erhalten, die für weitere 3 Stunden bei 20°C bis 23°C gerührt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Nach Trocknen wurden 48 kg des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)-benzamid in Kristallmodifikation 3 erhalten.
Beispiel 4
11,5 g 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid wurden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 25 ml N-Methylpyrrolidon bei 70°C in einem Glasbehälter gelöst. Das Gemisch wurde auf 40°C gekühlt und eine Lösung von 1,6 g Natriummethoxid in 50 ml Methanol wurde unter Rühren dosiert. Das erhaltene Natriumsalz wurde durch langsame Zugabe von 150 ml Diisopropylether ausgefällt, unter Saugen abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. 10,2 g des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 3 wurden erhalten.
Beispiel 5
10 g 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid wurden in 360 ml Tetrahydrofuran bei der Siedetemperatur in einem Glasbehälter gelöst. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und wurde dann mit einer Lösung von 0,92 g Natriumhydroxidgranulat in 20 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und für weitere 8 Stunden gerührt. Ein feiner Niederschlag schied sich schrittweise ab, der unter Saugen abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und bei 60°C in einem Vakuumtrockenofen getrocknet wurde. 9,6 g des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 3 wurden erhalten.
Beispiel 6 (Herstellung von Ausgangsmaterial)
4,4 g Natriumhydroxid wurden in 240 ml Ethanol bei etwa 60°C, bis sich eine klare Lösung bildete, gerührt. 47,2 g 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid wurden bei 53°C zugegeben und das Gemisch wurde gerührt. Das Gemisch wurde im Verlauf von 30 Minuten abkühlen lassen und wurde für weitere 1,5 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde dann auf 0°C bis 5°C gekühlt und erneut für 40 Minuten gerührt. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und mit 50 ml Ethanol gewaschen und getrocknet. 48,06 g des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-(2-(4-methoxy-3-me thylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 4 wurden erhalten.
Beispiel 10
10 g des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)-benzamid in Kristallmodifikation 4 wurden in 200 ml Ethanol in einem druckfesten Reaktor suspendiert. Der Reaktor wurde verschlossen und 18 Stunden auf 92°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 4°C gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Das Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 3 wurde erhalten.
Beispiel 11
Methanol-feuchtes 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid (mit einem Trockengewicht von 72,5 kg) wurde zu 145 l Methanol in einem emaillierten Rührgefäß gegeben und bei 27°C suspendiert. Eine Lösung von 8,5 kg Natriumhydroxidplätzchen in 143 l Methanol wurde dazugegeben. Der Gefäßinhalt wurde bei 27°C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 10°C gekühlt und das Natriumsalz wurde durch Filtration isoliert. Das isolierte Produkt wurde mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. 68 kg des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)-ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 3 wurden erhalten.
Röntgenbeugungsuntersuchungen
Die Röntgenbeugungsdiagramme der Kristallmodifikationen 1 (Bezug), 2 (Bezug), 3 und 4 (Bezug) wurden aus Kristallpulvern im Durchgangsmodus an einem STADIP Zwei-Kreis-Diffraktometer von Stoe (Darmstadt, Deutschland), unter Anwendung von Cu K_α1-Strahlung, erzeugt. Nachstehend sind Röntgenbeugungsreflexionen in der Form aufgelistet, dass der Beugungswinkel 2Theta (= 2Θ oder 2θ) in Grad (°) ausgewiesen ist, bei dem Röntgenbeugungsreflexion auftritt, und dahinter in Klammern die relative Intensität der Reflexion in Prozent der Intensität der stärksten Reflexion, deren Intensität gleich 100% gesetzt wurde. Die relativen Intensitäten sind auf ein Vielfaches von 5% der Intensität der stärksten Reflexion gerundet. Diese gerundeten relativen Intensitäten bilden auch die Grundlage für die Teilung in starke und mittelstarke Röntgenbeugungsreflexionen, die vorstehend und in den Ansprüchen ausgeführt wurden. Die Beugungswinkel sind auf ein Vielfaches von 0,05° gerundet.
Röntgenbeugungen von Kristallmodifikation 1 (2Theta (°) (relative Intensität (%)))

7,10° (20%), 8,95° (100%), 9,40° (10%), 11,35° (25%), 12,15° (25%), 13,00° (10%), 15,40° (35%), 17,95° (5%), 18,85° (5%), 20,00° (10%), 21,40° (10%), 21,90° (10%), 22,80° (20%), 23,00° (35%), 23,50° (35%), 24,10° (10%), 24,50° (15%), 26,85° (5%), 27,70° (5%), 30,80° (5%), 32,25° (5%).

Röntgenbeugungen von Kristallmodifikation 2 (2Theta (°) (relative Intensität (%)))

7,15° (95%), 9,90° (45%), 11,10° (90%), 11,35° (10%), 13,35° (20%), 13,80° (45%), 14,00° (25%), 14,35° (10%), 14,90° (30%), 15,40° (10%), 16,30° (15%), 16,50° (10%), 17,00° (15%), 17,30° (5%), 17,95° (5%), 18,95° (30%), 19,85° (25%), 21,20° (10%), 21,60° (25%), 22,20° (10%), 22,55° (20%), 22,85° (70%), 23,10° (100%), 23,90° (45%), 24,30° (25%), 25,45° (20%), 26,80° (65%), 27,15° (25%), 27,85° (5%), 28,25° (25%), 28,35° (25%), 28,70° (10%), 28,95° (20%), 29,50° (5%), 30,10° (10%), 31,70° (5%), 32,30° (10%), 33,80° (5%).

Röntgenbeugungen von Kristallmodifikation 3 (2Theta (°) (relative Intensität (%)))

8,35° (80%), 9,20° (5%), 9,65° (5%), 11,75° (100%), 11,95° (70%), 12,45° (20%), 12,90° (5%), 13,70° (65%), 14,15° (5%), 15,80° (45%), 16,45° (40%), 18,10° (30%), 18,45° (40%), 18,80° (15%), 19,35° (30%), 19,45° (25%), 19,75° (70%), 20,55° (15%), 20,90° (55%), 21,40° (25%), 21,90° (70%), 22,20° (30%), 23,00° (35%), 23,85° (10%), 24,05° (10%), 24,90° (90%), 25,15° (40%), 25,45° (25%), 25,90° (15%), 26,40° (65%), 27,55° (15%), 28,00° (5%), 28,45° (55%), 29,10° (15%), 29,55° (15%), 29,80° (5%), 30,15° (45%), 30,50° (5%), 31,25° (10%), 31,45° (5%), 31,70° (10%), 33,80° (10%).

Röntgenbeugungen von Kristallmodifikation 4 (2Theta (°) (relative Intensität (%)))

6,30° (10%), 7,40° (25%), 8,70° (65%), 8,95° (80%), 9,45° (10%), 10,25° (10%), 10,45° (20%), 10,85° (90%), 11,40° (5%), 12,20° (65%), 12,60° (45%), 14,10° (5%), 14,75° (5%), 15,65° (35%), 16,30° (45%), 16,90° (15%), 17,75° (25%), 18,10° (20%), 18,80° (15%), 19,20° (25%), 20,50° (70%), 20,80° (10%), 21,30° (50%), 21,85° (15%), 22,25° (15%), 22,90° (25%), 23,35° (15%), 23,85° (100%), 24,60° (40%), 25,35° (20%), 25,60° (20%), 25,95° (30%), 26,55° (15%), 27,15° (10%), 27,45° (15%), 27,95° (10%), 28,70° (20%), 29,25° (5%), 29,40° (5%), 30,30° (5%), 30,95° (5%), 32,30° (10%), 33,40° (5%).

Hygroskopizitätsuntersuchungen
Die Wasserdampfsorption der Kristallmodifikation 3 gemäß der Erfindung wurde bei einer Temperatur von 25°C an Substanzproben von etwa 12 bis 16 mg, unter Anwendung eines DVS-1 Dynamic Vapour Sorption Analysers von Surface Measurement Systems, untersucht. Die Messungen wurden in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt, deren relative Feuchtigkeit sich schritt weise änderte. Das Gewicht der Probe wurde bei jeder relativen Feuchtigkeit nach Einstellung des Gleichgewichts aufgezeichnet; das heißt, wenn eine Veränderung in dem Gewicht der Probe nicht mehr stattfand. Für eine Reihe des Ansteigens von relativen Feuchtigkeiten sind die Wassergehalte der Substanzproben, die aus der Veränderung im Gewicht bestimmt wurden, verglichen mit den Ausgangsgewichten, in Prozent angegeben.
Kristallmodifikation 3
Löslichkeitsuntersuchungen
Kristallmodifikation 3
Die Substanz wurde unter Rühren in 2,0 ml Wasser bei Raumtemperatur in Portionen von 50 bis 100 mg eingeführt. Nach Einführung lag die Substanz anfänglich als ein granulärer, leicht rührbarer Feststoff vor, der im Verlauf von einigen Minuten in Lösung ging. Auf diese Weise konnten insgesamt bis zu 360 mg Substanz in 2 ml Wasser bei 20°C bis 25°C gelöst werden.

Claims

Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, die Röntgenreflexionen bei den nachstehenden Beugungswinkeln 2Theta (in °) im Röntgenbeugungsdiagramm bei Verwendung von Cu K_α1-Strahlung aufweist: starke Röntgenreflexionen: 8.35°, 11.75°, 11.95°, 13.70°, 19.75°, 20.90°, 21.90°, 24.90°, 26.40°, 28.45°; mittel-starke Röntgenreflexionen: 12.45°, 15.80°, 16.45°, 18.10°, 18.45°, 19.35°, 19.45°, 21.40°, 22.20°, 23.00°, 25.15°, 25.45°, 30.15°.
Verfahren zur Herstellung von Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, gekennzeichnet durch das Umsetzen von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)-benzamid mit einer basischen Natriumverbindung in Methanol, in einem Gemisch von Methanol und Wasser, in Tetrahydrofuran, in Dimethylformamid, in N-MethylpyrrolidOn oder in Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch von Methanol und einem oder mehreren der Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid, und das Arbeiten bei Temperaturen von –10°C bis +40°C.
Verfahren zur Herstellung von Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, gekennzeichnet durch das Erhitzen der Kristallmodifikation 4 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid, die Rönt genreflexionen bei den nachstehenden Beugungswinkeln 2Theta (in °) im Röntgenbeugungsdiagramm bei Verwendung von Cu K_α1-Strahlung aufweist: starke Röntgenreflexionen: 8.70°, 8.95°, 10.85°, 12.20°, 20.50°, 21.30°, 23.85°; mittel-starke Röntgenreflexionen: 7.40°, 10.45°, 12.60°, 15.65°, 16.30°, 17.75°, 18.10°, 19.20°, 22.90°, 24.60°, 25.35°, 25.60°, 25.95°, 28.70°; auf eine Temperatur von +75°C bis +100°C in Ethanol oder einem Gemisch von Ethanol und Wasser.
Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zubereitung, die das Natriumsalz von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid in Kristallmodifikation 3 nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch tolerierbaren Träger enthält.
Verwendung von Kristallmodifikation 3 des Natriumsalzes von 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonylphenyl)ethyl)benzamid nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie oder Prophylaxe von Herzarrhythmien, ischämischen Zuständen des Herzens oder geschwächter Herzkontraktionskraft, zur Verhinderung von plötzlichem Herztod, zur Verbesserung der Herzfunktion bei Herztransplantation oder zum Inhibieren von ATP-sensitiven Kaliumkanälen.