HU229082B1 - 5-Klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil-fenil)-etil)-benzamid nátriumsójának 3-as kristály formája - Google Patents
5-Klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil-fenil)-etil)-benzamid nátriumsójának 3-as kristály formája Download PDFInfo
- Publication number
- HU229082B1 HU229082B1 HU0200791A HUP0200791A HU229082B1 HU 229082 B1 HU229082 B1 HU 229082B1 HU 0200791 A HU0200791 A HU 0200791A HU P0200791 A HUP0200791 A HU P0200791A HU 229082 B1 HU229082 B1 HU 229082B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sodium salt
- chloro
- methoxy
- methanol
- benzamide
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims description 64
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 153
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 22
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 2
- OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(dimethylamino)propan-1-one Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 OSNIIMCBVLBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCVWNQYYAKFDKL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(CC)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(CC)Cl KCVWNQYYAKFDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- -1 Salts Fatty Acid Salts Chemical class 0.000 description 15
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 3
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016924 KATP Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010053914 KATP Channels Proteins 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 238000000560 X-ray reflectometry Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTUOWXUBNMVEU-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical group O=C1C(CC)(CCC(C)C)C(=O)NC(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 XHTUOWXUBNMVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJRHGNHYGWFCU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 WCJRHGNHYGWFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 101710137716 Chromaffin granule amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100033475 Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N ethion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSP(=S)(OCC)OCC RIZMRRKBZQXFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Natural products NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQGBYRBAGKHDC-UHFFFAOYSA-M sodium benzoylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C(=O)c1ccccc1 AOQGBYRBAGKHDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910052572 stoneware Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
- C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya az 5-klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil-fenil)-etil)-benzamid nátriumsójának 3-as kristálymódosulata, eljárás ennek előállítására, valamint alkalmazása, továbbá az ezen módosulatot tartalmazó gyógyászati készítmények.
> foiooW
OTOM>áFÉ1,BÁNY ¢- F64OÍS AtAFtíui, .: -;Sa< pázáJL· Ó VÁLitMAÍ · Φ
ΦΦ <.
* φφ> Φ- Φ φφ »φ «φφ φ «** * φφφ
ΦΦ tetí'feetsó|átsek 3~as kfeáiy fámái®
A találmány Wgya 5*ϋόη2^«η>χΙ4Ι-<2>(4»η?δη>χί·3»?ο«<3ΐ««β8ί»θ4}<^Ι>^!ί<^η»«3'-^3ί1ί0ί8ν&η1ί> fe)tetetssid atóumsójásak Ól kttefes fesák eljárás a vegyöieíek efekfete alkalmazásuk ás az «ze~ te tartalmazó gyógyászati kfeteófefc
As (I) kápfeíó S4tW*2«-metoxi»^-(2*<4«mfeöz.i-3“m^l-^nIn©-tiokmbo»0>amhm^ml^mll~f^M)»^il>· -beaxamid, melyet benzsmfe I«k fe nfettesk az alábbiakban» megtalálható se 5 S?4 Ite ás $ 77Ó §áő sz. USA szabadalmi felfeskfe ás a me^fefe publikációkba», páídáal az 8Ρ»Α~β12 724 sz tetefetl beietetteett, A beazamiá I óstákes tfetfeiógitó ttejtteságokte mfeikete, öfeja « ATP-árzáferny tetetcsatemákat, ás sstegbmfebttfe vegy mmaalízáya a sslvizoaaagfek fekteti bfeteeteóipk, ahogy ez-a szív iszshámlás állapotaiba» fetetete anáfe< hogy a hasnyálmirigy β-sejtjetek eejbtwfettjál teyegfet? tfevtetefe ás ettelkök ix®· fepogfikámiás hatást istene «iő. A beszamid i ás llfeógisfeg etegfete sói a&afemak gyógytete hatóanyagjáét kkfefeb betegségi álbgsotok toMte és megeBzásásp, pl szivadt» mfe, pl. saviamra Abdiláció, a szív teteteás álfe^xte vagy ©ee$h sttifetsiteb ősszehózó erő, vngy al~ ktetxte: a hktete tevteál m^elóaésám. A tawkl Mi és/vagy Ifeíkfeihg sifefeteó sóit etet: eB> ayősea gyógyászati fefetetfe teltet aitetttazfek a spedáB esettet kívánatos gyógytfeb teásnak megfelelő testefe. pi, szilárd Wte^, pi tíibletbt vagy kapszula Ibntejáte, vagy fölyfesty fetefey, pi fekete oldat vagy tóteó Itefefe,
A g>ög,¥mxkótektetfe etelltfesixsz gyxtexs etette·, ha olyas gyógyászati hatóanyagot afeaima~ ztfe amely egy saw vagy felfe eesfeAíA ttetfecs speciális só fesájátes. és sfey pi kedvező sttetetyfex, »feg kstfe.Óbb feteifeásö, még kedvezőbb fexiteki vagy fekte ktetehfe mfetete gó. Bgy speciális alkalmazása. például azzal az elfetyei is tefelfete, hogy a hatóanyag kfetyett siteitfe ló, vagy a győgyszntkászitmásy kőtmyen efeilltteó, vagy jobban megfelel teeskónyvezóst teófe kívánalmainak. Oíőaősen a gyógyászatilag aktív vefeteek fetetek efeiitefei ksláoöaea olyan. okfekfe amelyek cifetefe; etet vizát vagy t'Óteg vizet tsttataaznak, gyakran lehet elónyós. ha megfelelő fsiáókej^ságíst ksptfe ás ilyenkor a gy^yásztál bsfetytfe Szieiógfeiiag eltogatfeató só itetfetet fejte sió,
A beszarnál i~ben levő íltefefex.'söpeA nitrogénjén a bfegóteem, amely a ssölteite^teóte kapcsolódik, relatív savas. A benzamíd I bázisokkal sókat képezhet, pi femsókaí, ahol-a hidrogénatomot «gyfe íékó Bahamai vagy e^ ekvivalens fete'teó fémionnal teiytefebk. ás amelyet a (0) -képlet mutat be. fel M tetet tet pi egyfekü fe-tettst vagy 1 ekwtfes pokfekó. ítekaéte pi sxtextet. káfefe vagy I ekvivalens kfetefe vagy tsstkAétetet. A győgysmkászfaényak dtetekte e!Őnyó§ só leket a beazamld 1 tfeteufe melyet fetessst a (III) kefet sete be.
A (itt) kópfeA tettet em te kell éttel tetgy sstete tetet a tetei vagy fekte tttefesóte tstfejs a stefetet ás szems sfest sfefe feteyksgsts elsteteásót, A fefefe stes Mystew is éltelyteeóte az fexttet fevő fesfem képte pl a teteAwkteéfe tetetsttje k«I léte kteóksfet, A testesíti 1 fefetífe- pókítel sfesfeite st (l'Vj képlete, ittstelyel vsszte n égy kell tefe bö^y se bit
ΦΦ ί» X φφφφ
X XX Φ # φ φ « ΧΦΦΦ X ΦΦΦ φ φ * φφφφ * φφ φφ φ φ»« ··>
Φφφφ jelzett egyszerű kötések és keüös kötések sz aktuális kötődési körülményeket mutatják, vagy a C üjHjfClNj’NaöjSj összegképlettel is jellemezhető.
A benzamid í előállítását az 5 574 Ö69 ős 5 776 980 sz. USA szabadalmi leírás szerbi és a megfelelő pobiíkáeiók, pl. EP-A-Ő12 724 alapján végezhetjük oly módon, hogy az 5’klór»2-8tetoxi-'N«<2-(4-tn^öxi«3’ -sotíno-szuifónii-fönslj-etilj-henzamidhól sprotlkos oldószerben, pl. dimeölformamídban a protont eltávolítók nátriom-hidrid alkalmazásával, majd melii-izotiuctottotfai reagáifötjtsk. A benzamtd 1 náírmmsójáaak izolálása intermedierként a reakoíösiegyhtü sínes leírva, és részletesebben m Is jellemzik a nátrhunsőt, A reskclóelegyet sósavba öntik, s nátriumáét (.1) képletü semleges szulfönll-dokarbamiddá atokftiák, melyet szűréssel izolálnak, Az. irodalomban leirt makcióelegyböl magát a náöíumsót csak aagy nehézséggel lehet izolálni. A ső a kapott reakeióelegybea oldva marad. Hűtéssel vagy bepárlássa! nem lehet kicsapni a szűrhető szilárd anyagot. Apoláms oldószer, pl, dözopropii-étet hozzáadáséra a reakció terméke olaj tonnájában csapódik kí, amely nagyon szennyezed, és alkalmatlan gyógyszerkészítményekben tötfönö felhssattalasm, és csak körütotonyes tisztítási műveletek után volna föltotsznáihato, Esett kívül az Irodalomban leírt: eljárásban a náttoomsó előállítósára stotrnnn-hidridet használnak, és hldrogéngáz szabadul fél, ami komplikált óvatossági mléskedésekef igényel készülék és biztonsági intézkedések vonatkozásában, nagyipari módszereknél, A jelest találmány tárgya ipari méretekbest ídkalmazltato egyszerű eljárás a benzantid 1 mltrlamsójássak előállítására gyógyászati felhasználásra alkalmas lórmábtat.
Azt találtok, hegy a benzamid ϊ nátriumsóját szilárd .kristályos fontsában, gyógyászati felhasználásra alkalmas fönnábsm leltet: előállítani ágy, hogy a heazamid l-et bázikus nátrluntvegydletekkcl reagáltatjuk, pl. stolritas-biátoxlddid vagy nátrinm-slkohoiáltol, Meglepő módén azt feléltük, hogy a bessumld I szliátd kristályos nátriuntsébí különböző tohstályosődösoiatokban toráéi elő, azaz polimorf formában, melyet speciálisan állíthatónk elő égy, hogy a máketókörölményekef és/vagy a kristályosítási körülményeket beállítjuk, és ezen módosulatok fmíko-kémfei tulajdonságaikban különbőznek egymástól, így ezek a tóstálymódosutetok például oidékonysághen, oldódási sebességben és gyógyszerészeti földolgozás során mutatott viselkedéshon khlónbóznek egymástól. A jelen találmány tárgya tehát 5^Ιότ«2-ίΜ0χ1-Ν«(2’(4-ί»«Ι«χ1’3«ηί8ί11-ί8«ί00-^«ίΐ500Π’ -amiao-stttlfönii-fenllj-edlj-bésizamid kristályos náfriumsójának polimorf 3 formája, amelyet az alábbi bzfkokéatial adatok jeialmeznek;
- az 5-klóí2m?etos:i''K'<2'{4«snetox5-'3'nteiil”<smtoí>?ksksíttoí5iI8mtoí5SZoifoniifös5il)''etÍI)-bettznmiá nátriomsójának 3-as kristáiymódosutota, azaz 3-as polimorf tormája, amelynek röntgensugár visszaverődései a következő 2teto diffrakciós szögeknél (°) jelennek meg a röntgensugár diffmkciós diagramban Cu Κ,ο besugárzás alkalmazáséval;
erős röntgensugár visszaverődések: 8,35», 11,75«, 13,70’ 19,75’, 20,90’, 21,90°, 24,90«, 20,40«, 28,45°;
közepesen erős röntgensugár visszaverődések: 12,45°, 1S,SÖ°, lő,45®, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15®, 25,45®, 30,15°;
Az 5~klőr-2-';netoxí-N-(2-(.4-nteíoxs-3-'inetii~aonao-ttokiU-hosil-muint>'8z«lfönll-fetul>-ettÍ>benm5,mtd nátriumsőjáuék egyéb kristalyosödosszfetsi, amelyeket hf reáenutetokfen sorolunk fel, a polimorf 1, 2 és 4 fórotok, melyeket például az alábbi l'lzikokémlsl adatok jellemeznek::
X *
ΧΦ Φ. Φ * Φ
Φ Φ Φ X *Φ φ Φ X Φ * *
ΛΜΦ ** *Φ ** az S-klör-S-'metoxi-N-C'S-'C^'-metoxi-S-'metií'-ammo-tiok-aítíoníi'-aniSíSö-s^ul^onii-fesiiO-etÍD-benxaxnid aát««orsójának í-es kosiálymódosolata, azaz i-es polimorf formája, melynek röntgensugár visszaverődései az alábbi 2teta diffrakciós szögeknél jelennek meg a röntgensugár diffrakciós diagramba» Cu Κ*5 sugárzás alkalmazásával:
erős röntgensugár visszaverődések: %9S% közepesen erős röntgensugár visszaverődések: 7,10®, 1 1.,35% 12,15% 15,40% 22,80®, 23,00®, 23,50°; az 5«4dór-2-metox}-N-^-(4-metoxi-3-nmtil-»min©-dokaröo-niÍ‘mnino-s««ffoail-fenÍi)-^il)-bmnmmid nátriumsójáaak 2-es kristály-módosulata, azaz 2-es polimorf forunga, melynek röntgensugár visszaverődései a kővetkező 2ieta diffrakciós szögektől ('*) jelennek meg a röntgensugár diffrakciós dhgmmh&n Ca K,x; sugárzás alkalmazásával:
erős röntgensugár visszaverődések: 7,15®, I 1,10®, 22,85®,.23,10,26,80®;
közepesen erős röntgensugár visszaverődések: 9,90°, 13,35®, 13,80®, 14,00®, 14,90®, 18,95®, 19,85®, 21,60% 22,55% 23,90®, 24,30% 25,45% 27,15% 23,25% 28,35% 28,05% az 5-klór-2-metoxl~N-(2-(4-mtXoxi-3-ntetil“atn}m>-ti^arimÍi-amltso-S2asÍfoniÍ“fenü>^il>b<mzamidBátriumsójássfc 4-es kri.röllymódö$«lsí&, m polimorf 4-es formája, melynek röntgensugár visszaverődései a következő 2teta diffrakciós szögektől (®) jelennek meg a röntgensugár diffrakciós diagramban Cu K«} sugárzás alkalmazásával:
erős röntgensugár visszaverődések: 8,70% 8,95®, 1Ö,S5% 12,20®, 20,50% 21,30% 23,85% közepesen mős röntgensugár visszaverődések: 7,40®, 10,45®, 12,60°, 15,65’% ló,30®, 17,75®, 18,10%
19,20°, 22,90®, 24,60% 25,35% 25,60% 25,95®, 28,70®,
A megadott röntgensugár diffrakciós adatokat krisíályporokböi kaptuk egy kétkörös STAD1P féle diffruktométoreu (Stee, Dmrnstadt, Németország). A röntgensugár visszaverődések Stofa megadott diffrakciós szögei kerekített értékek, 0,05® többszöröseire kerekítve, A iogcröscbb visszaverődés intenzitásának legalább 50 %-os vagy nagyobb kerekített relatív Intenzitássá röntgestsugár visszaverődések erös röntgensugár visszaverődésnek számítanak, és a legerősebb visszaverődés intenzitásának 20 % vagy ennél nagyobb, de 50 %-nái kisebb kerékitett relatív intenzitású röntgensugár visszaverődések közepesen erös röntgensugár visszaverődéseknek számítanak. A röntgensugár diffrakciós diagramok további részletei szolgálhatnak az 1 -es, 2-es, 3-as és 4-es kristálymódosulatok további jellemzésére, ezeket az alábbiakban közöljük. A megadott körülmények között kapott röntgensugár diffrakciós diagramok az 1-4. ábrán láthatók. (Az 1, ábra ez 1-es km&lymódosulat (referencia) diffrakciós díagwnps, a 2. ábra 2-es kristályméáosulsí (referencia) diffrakciós diagramja, a 3. ábra a 3-as kristálymódosuiaté, a 4. ábra a 4-es kristály-módosulaté (referencia). Az ábrákon a 2tota diffrakciós szöget (®) «ζ abszcissza vonalán ábrázoljuk, sz intenzitás az ordináta menőn ábrázoljuk.
A beszarnád 1 nátriumsójának 3-as kristálynődusulaő jól kristályosodó szfotólen szilárd anyag, *»ely kiválóan szűrhető, gyoman szárítható és száraz állapotban még önthető is. A szilárd anyag a szokásos hőmérsékleten tárolásra stabil, és az apnoszőrikus közepes nedvcsságtsrödomtél a magasabb sedvességWötlomig is stabil, KivsUöao oldódik vízben, aminek következtében különösed előnyösen alkalmazható gyAggözerkészitnőnyékben, különösen olyan oldatok előállítására, amelyeket útfravénáasn adagolunk, de olyan ayAgyszerformák előállítására is megölelő, amelyeket orálison kell adagolni, A jó krisiályosübatóság miatt a találmány szerinti kristály-módosulatokat egyszerűen, négy ószttísúggai tehet előállítani, sír; s gyógyászat? felhasználást tehetővé teszi további tisztítási lépések nélkül, és ezáltal egyszerűsödik a hatóanyag sagj-üzemi szinten Ibsténő «lőúliítása, és csökkennek a költségek az idő, a készülék és az oldószerek snsgteksrkásts révén. A találmány tehát benzamld 13-as tefelymódosnlatára vonatkozik. oldőszsermentes tonnában ós szoivátok tormájában, pl, hidrátok vagy alkoholokkal, pl, metanollal vagy etanollal képezett addnktok formájában egyaránt.
Az S-kl^'-2-mmoxl-NX2-(4-m^>xi-3-íjM»l«ami»o-öokar}xmil~amino»s3mltom!-toníl)-etil)4»nzamld nátriumsóját általában úgy állhpsk elő, hogy S-ki^-S-metoxi-N-CS-fé-metoxi-S-nxtól-anMtso-tieteltoail-amino-szulf«mli-fem!>eti!)-het3zamidm: házikus nátriumvegyölettel rsagáltatuak oldószer (vagy hígítószer) vagy ok dószerelegy jelenlétében. Az eljárás paramétereinek beállításával u kívánt kristályos tormát állíthatjuk elő, A reakció technikai lebonyolítását és a termék Izolálását ismert standard eljárással, a szakember szántára inast módon hajtjuk végre,
A benzamld l~et nátrfumsójává alakíthatjuk megfelelő házikus vegyületekkeí, pl. síátrium-hídmlödssl és nátóum-aikoholátokkai, különösen 1-4 alfcanoiok nátriumáéival, pl, náüium-moxiddai, azaz nátrium-metiiáttal, nátrium-etoxiddal, azaz nátnom-eüláttel.. vagy' nátrhnn-prqjoxidstel, azaz «átríum-propiiáttal, de használhatunk például nátriumvegydietként pb ?tói?'íw-któ?t>sátot vagy nátrium-hltfeogén^teshmfetot Is. Előnyt házikus núbóumvsgyúletsk a nátríum-hiámxid, náttlum-metóxfd és nátrimWoxiá, különösen a nátrium-hklroxld. A feenzamid 1 sóvá alakításánál feütó vagy több btókus nátrium vegyölet is jeles tehet, pl. nátríum-metoxid és/vagy oábbíts-etoxkl. A nútríurnvegyülstek, pl. nátrium-hidroxid vagy nátrmm-alkoholátok előnyösen ekvimoláris mennyiségim va^' fetesteghe?) alkalmazhatók a benzamld l~re vonatkoztatva. Különösen előnyösen 1 ~ 2 mól, különösen előnyösen kb, I ~ 1,S ntól, különösen előnyösen kb. I - 1,3 mól nátrium· 'hiásoxldtíf és/vagy nátrmm-álkohelátet alkalmazunk 1 mól henzamid. I«te. A házikus nátríumvegyöleteket szilárd formában vagy oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazhatjuk.
A benzamld 1 nátriumáévá alakításához oldószerként használhatunk poláros szerves oldószereket, pl, alkoholokat, különösen 1-4 szénatomos aífcanoh, pl. metánok, etanolt, «-propánok vagy izopropanolt, éteteket, pl. íeöafeidrofitránk dioxánt vagy ebléa-glíkol- és dietilén-gi&ol-monö- és dfeebl- dietil-étórt» amídofcai, pl. dímetílfermsmídet vagy N-medlpírtolidont és egyebeket, pl. öímetíl-szulfexidot. Használhatok kettő vagy több oldószer elegyét, különösen kettő vagy több fent említett oldószer elegyét, pl. két alkohol etegyőt, pl, metanol és etotiol elegyét, vagy egy vagy több alkohol egy vagy több éterrel képezett elegyét. Ezért kívül mind az egyes oldószereket és a keltő vagy több oldószer elegyét Is irsssstelhatjuk viz jelenlétében vagy vizes elegy tormájában. A kettő vagy több szerves oldószer elegyét vagy szerves oldószerek és víz «legyét használhatjuk ágy, hogy ezek bármilyen kívánt mennyiségben tartalmazhatják a komponenseket, a kvantitatív arányt előnyösen ügy·' választjuk meg, hogy·· egy egyfázisú oldószer elegy' legyee jelen. Előnyős oldószerek a metanol, etanel, metanol és etanol elegyes, metanol ás víz elegyek etanel és víz elegyes, metanol, eWeí és víz elegyek Az oldószer vagy oldószer elegy mermylségét úgy választok meg, hogy a klfedslúsi anyagok, ezez a bénzasnsd I ás a házikus ftúteíusnvegyútet feloldódjanak, de a mesmyiséget úgy' Is megválaszthatok, hogy W W bbbb kiindulási anyag csak részben oldódjon, és szuszpenziő legyen jelen. Ha szuszpenzió vau is jelen, a benzamld 1 aátriwsöjármsglepöest kvantitatív termeléssel és ssgy tíszktssggsd kapjuk.
A benzamld I és a bázíkus osPitnevegyütet reakcióját széles hömérsákbú tartományban hajthatjuk végre. Előnyös, ha kb, -10 - * 100 ®€ között dolgozunk, ha atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre a reakciót, tótφφ** lőnösen -lö *C és az oldószer vagy oldószer elegy fönásponya közötti hőtsérsékl«i«n dolgozunk. Különösen előnyösen Rb. ~1Ö *C és +50 *C között, különösen előnyösen ö - 35 X, különösen +5 - +35 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Gyakran előnyös, ha a találmány szerinti uátrlumsók előállításánál megállapítjuk a hőmérsékletet vagy hőmérsékleti tartományt egymást kővetően, pl, kezdette a henzamíd i-eí nagyobb hőmérsékletté történő melegítéssel oldjuk föl, ma|d csökkenniük. a hőmérsékletet és a bázíkus vegyületet hozzáadjuk, majd később alacsonyabb hőmérsékletet állítunk be a nátríumsó Izolálására, A sóképzést is végrehajthatjuk széles nyomástartományon belől, pl. ö ~ 10 bar körüli nyomáson. Végrehajthatjuk stmoezlerlRns nyomáson is, azaz. kb, 1 bar, azaz lö’ Pa nyomáson, vagy·· alacsonyabb nyomáson, pl. vákuumban az oldószer desztillációs eltávolításával, vsgy magasabb nyomáson, pl, ha olyan hősnérséklefo? klvátyuk az elegyet melegítem, amely az oldószer forráspontja föleit m Előnyösen kb. 1-5 bar, különöséé előnyösen i-2,5 bar között dolgozunk.
A bmzamíd 1 oátriumsóvá alakítását a szokásos készültei végeteljük, ipari méretekben előnyösen a szokást» kevetőedényekeí használjuk, pl. üveg- vagy zománcozott edényt vagy rozsdamentes acéiedésyt használunk. A henzamíd bel kezdetben bevezethetők, és hozzáadhatjuk a bázíkus rdtriomvegyüieíet, vagy a házikus mdriumvegj-llletcí vozetlöR be először, és a besmsmkl 1-et azután adjuk hozzá, vagy mindkét kiindulási anyagot egyidejűleg adagoljuk a reakeióedányhe. Az anyag adagolását végezhetjük egy vagy·· több foszletben, és folyamatosan is adagolhatjuk, A beszamid .1 és a btRdkns ttátfomtvogydllei reakcióját általában rövid időn belől beföjezzák. Különösen a viszonylag nagy Ipari méretű sarasok esetében az elegyet előnyösen megadott körülmények között bizonyos ideig keverjük, mielőtt a náíriemsót izolálnák. A keverés kb. 1-3Ö erét tart.
A feldolgozást előnyösen ügy végezzük, hogy a kapott szilárd kristályos benzamid .nátriumsót szűréssel vagy' cestrifogálással Izoláljuk, A nátriumsót úgy izoláljuk, hogy a benwaid I és bázíkus nátthanvegyület reakciójához használt oldószerből vagy oldószer elegyből izoláljuk olyan hőmérsékleten, amilyenen a reakció végbemegy. A reekeiókörültnények függvényében azonban előnyös lehet & jó termelés és tisztaság eléréséhez, Imgy először lekötjük az elegyet, mielőtt a nátriumáét izolálnánk, víszosylüg alacsony hőmérsékletre, pl. szóbsátómersókfötre vagy kb. ö öC-ra és/vagy az oldószert abnoszférikas nyomáson desztillációsa» eltávolitjek, vagy vákuumban, és/vagy hozzáadunk egy vagy több további oldószert, pl alkoholt vagy éted, melyben viszonylag gyengén oldódik a náttiumsó. Az izolált tsátriomsót ezután mtsssok, szárítjuk szokott módon, és kívánt esetben tovább tlszthjok, pl, áikrlsiályosltásssl
Á jelen ttdáfeoány a henzamíd 1 aátHomsójünak előállítására vonatkozik henzamíd 1-ból és bázíkus nátrmmsőbói, és egy' vagy több mskeiépamméter megadott beállításával, pl. az oldószer és/vagy a henzamíd I bázíkus nátriumvegyöiettei való reakciójához a hőmérséklet megválas&ásával, és/vagy a nátríumsó krlsdtlyosiíásával fend nátríumsó 3-as krístálymóáosteát kapjuk. A sókepzés végrehajtásának fenti leírása egyébként snegielel az alább leld eljárásoknak.
A találmány kiterjed S-khk'-^-mmoxi-N-CS-Cá-mettotí-S-wtií-^aniao-tí^tarbtmíi-mnhJo^aulttmii-fenil)-etii)-tezsnnld nátrbmsója 3-ss krístálymődesulatának elöállhásám oly módon, hogy S-klór-2-tnetoxl-N-(2d4-metozi-3mmtil-amtnö-tiokmföoníl'ámino-sznlfönlkfenil)-etíi}-beozamídoí bázíkus nátríumvegyüleitei reagáüatuttk metanolban, metanol és viz «legyében, ietsahidrofóránban, dhnetíiforummldte, N-ineíilpirmlldonban vagy dlmetíteolfofodhso, vagy nsteol és teünhtdroförán, dlmeti.lfonns.mld, N-metllphrolldon és dhnetii-szulfoxld közül egy vagy többel képezett elegyben, és kb. -lő °C - +40 H-ou dolgozunk. Előnyösen ezt az eljárást kb. Ö-35 eC-on, különösen előnyösen Rb. 2Ő-3Ö °C-on hajtjuk végre. A φ Φ φ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ φφφ « * »«« «φφφφ Φ *« Φ ΦΦΦ benzamid ί nátriumsójává alakításához használt bázikus nátriumvegyüiet előnyösen nátrium-hidroxid vagy í:ütri=jst3--(Í -4 szénatomos alkoxid), különösen előnyösen, nátrium-hidroxid, nátríum-metoxíd vagy nátrium-etoxid, különösen nátríum-hídroxid. Előnyös oldószer a metanol és a metanol és víz elegye, különösen a metanol.
Ha a reakciót oldószer elegyben hajtjuk' végre, pi. metanol és viz, metanol és N-metilpirrolidon, metanol és tetrahidrofurán vagy metanol és dimetil-szulfoxid elegyében, akkor a kiindulási anyag oldatában vagy szuszpenzíójában levő egyes oldószerek aránya és a második kiindulási anyag oldatában vagy szuszpenziójábán levő oldószerek aránya változhat. Ha a reakciót metanol és viz elegyében hajtjuk végre, akkor összességében a használt metanol és víz kb, Ö,ÖÖ l-ö.l térfogatrész víz : 1 térfogat metanol, különösen előnyösen kb.. 0,905-0,05 térfogatrész viz : 1 térfogat metanol, pl, kb. 0,02 térfogatrész víz ; 1 térfogatrész metanol az oldószer elegy előállítására, amelyben a benzamid I-et bázikus nátriumvegyülettel reagáitatjuk. Ha a reakciót metanol és N-metilpirrolidon elegyében végezzük, akkor összességében a metanolt és N-metíipirroiidont előnyösen kb, 0,05-1 térfogatrész N-metilpirrolidon ; I térfogat metanol arányban, különösen előnyösen kb. 0,1-0,5 térfogátrész N-metilpirrolidon : 1 térfogatrész metanol arányim, pl. kb. 0,4 térfogatrész N-metilpirrolidon : 1 térfogat metanol arányban használjuk az oldószer elegy előállítására, amelyben a benzamid I-et bázikus nátríumvegyülettel reagáitatjuk. Ha a reakciót metanol és tetrahidrofurán elegyében hajtjuk végre, akkor a metanol és tetrahidrofurán aránya előnyösen kb, 5-40 térfogatrész tetrahidrofurán : 1 térfogatrész: metanol, különösen előnyösen kb, 10-30 térfogatrész tetrahidrofurán : 1 térfbgaírész metanol, pl. kb. 20 térfogatrész tetrahidroferán : 1 térfogatrész metanol az oldószer elegy előállítására, amelyben a benzamid l-et bázikus nátriumvegyülettel reagáitatjuk. Ezen eljárás, valamint az összes többi eljárás esetében az oldószerkeverékeknél feltüntetett térfogatarány a tiszta oldószerek azon relatív mennyiségét jelzik, amelyet a reakcióban összesen alkalmazunk. A feltüntetett térfbgatarány nem vonatkozik a kapott keverékben a relatív térfogatokra, amelyek a keverést hatás jeienkezése következtében különbözhetnek.
Ahogy általában & benzamid 1 nátriumsőjának előállítására megadtuk, előnyős lehet, ha az. eljárás kivitelezése során és más eljárásokban is hozzáadunk még egy vagy több további oldőszert az elegyhez a nátriumsó izolálásához. Így például a 3-as kristálymődosulat előállításánál oldószerként pl, etanolt, ízopropaoolt vagy diizopropil-éíert adhatunk az elegyhez, vagy az elegye! oldószerbe adagoljuk, pl. etanolba, és az etanol, izopropanol vagy diizopropil-éter mennyisége változó. Ha a benzamid l-et bázikus nátriumvegyülettel metanolban reagáitatjuk, vagy metanol és víz elegyében, és egy további oldószert adunk hozzá a nátriumsó izolálásához, akkor előnyösen etanolt használunk, Az ilyen típusú nátriumsó metanol és etanol elegyébói vagy metanol, víz és etanol «legyéből történő izolálásához etanolt használunk előnyösen kb. 0,5-10 térfogatrész etanol: 1 térfogat metanol arányban, különösen előnyösen kb. 1-5 térfogatrész etanol: 1 térfogatrész metanol arányban. á 3-as kristálymődosulat előállításánál előnyösen a terméket további oldószer hozzáadása nélkül izoláljuk,
A találmány kiterjed az 5-klór-2-metoxi-N-(2-(4-meíoxi-5-metil-amioo-tíoka{bonii-amíno-S5n}Sfoní3’ -fenil>eti1>hen2amid nátriumsőjának 3-as kristály-módosulatára is, amelyet a fent leírt eljárással állíthatunk elő, különösen olyan eljárással és reakciőkbrtlhnények között, mint amilyeneket az l„ 2., 4., 5. és 11. példa tartalmaz a hőmérsékleteket, az oldószereket és a mennyiségi arányokat illetöeis.
Az S-klór-2-metoxi“N-(2-(4-metoxl-3-metil-ammo-tiokarbonil-amino-szultonil-fenll>etilH5en^imid náiriumsója 4-es kristálymódosulatáí, amelyet kiindulási anyagként használhatunk a 3-as kisrálymódosulat elő-
Φ X φφφφ φφφ
V φ'φφ űliitásáoál, előállíthatjuk ügy, hogy 5-klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-metii-ammo-tíokarbonÍI-amino-szulíbníi-tostil)-etil)-be»zemsdor bázikus nátriumvegyüiettei resgáitatunk etanolban vagy etanol és víz «legyében kb. -10 °C -MO CC közötti hőmérsékleten. Az eljárási előnyösen kb. 0-35 °€-en, különösen előnyösen kb. 20-30 eC-on hajtjuk végre. A. benzansid 1 nátriumsóvá alakításához használt bázikus nátriumvegyOlet előnyösen nátrium-hidroxid, Ha a reakciót etanol és vte elegyében hajtják végre, akkor az első kiindulási anyag oldatában vagy szuszpenziójában levő oldószerek aránya és a második kiindulási anyag oldatában vagy szuszpenziójában levő oldószerek aránya változik. Ha a reakciót etanol és víz elegyében végezzük, akkor egészében véve az etanolt és vizet előnyösen kb. 0,001-0,1 térfogat viz : 1 térfogatrész etanol, különösen előnyösen kb. 0,005-0,05 térlbgamész víz: 1 térfogatrész etanol, pl. kb, 9.02 íérfogatrész víz : 1 térfogatrósz etanol. arányban használjuk azon oldószer elegy előállítására, amelyben a besz&mid 1-et a bázikus nátriumvegyüiettei reagáltatjuk.
A jelen találmány kiterjed továbbá azon eljárásokra, amelyekkel a benzamid 1 nátriumsójának 4-es krisiálymódosuiata átalakítható 3-as kristálymódosulattá meghatározott oldószerben vagy oldószer elegyben meghatározott hőmérséklet beállításával, és szükség eseté» segédanyagok, pl, diszpergáló szer vagy a 3-as kristály-módosulat oltókristályainak hozzáadásával. Erre az alább részletezett eljárásra megfelelően alkalmazható benzamid 1 nátriumsójának benzamid í-hőí történő előállítására vonatkozóan fenti szemléltetett eljárás. így például a 4-es kristály-módosulat 3-as kristály-módosulattá történő átalakítását atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson is végrehajthatjuk nyomásálió reaktorban, pl. kb. 1-5 bar nyomáson, vagy a tennék izolálását szűréssel vagy centrifugálással hajthaljuk végre, kívánt esetben az oldószer egy részének desztilláeíó útja» történő eltávolításával és/vagy egy vagy több további oldószer hozzáadásával és/vagy hűtés után,
A találmány kísérjed továbbá az 5-klór«2-metoxi-N-(2“(4“metoxl-3*metíi-amino-tíoka3honil-amjno-szulf<mil-fenil)-etil)-benzamid nátríumsójá 3-as kristálymódosulatának előállítására, amelynek során 5-klór-2-metoxi-N-(2-{4-metoxj-3-met|l-amino-tiokarbtmíl-amiso-s2ulfoml-fenii)-etii>benzamid nátriumsójának 4-es kristálymódosulatát kb. 75 X-on vagy ennél magasabb hőmérsékleten melegítjük, pl. kb. 7S-19Ö *C-on etanolban vagy etanol és víz elegyében. Az átalakítást előnyösen etanolban végezzük. Az átalakítást előnyösen kb. 75-95 *C«ra történő melegítéssel, különösen kb, 85-95 ’C-ra történő melegítéssel, különösen kb. 85-90 *C-ra történő melegítéssel hajijuk végre. A melegítés Ideje íbgg a választott eljárástól. Általában a teljes átalakításhoz a melegítést kb, 4-30 óráig, előnyösen kb. 6-20 óráig végezzük. Kívánt esetben a nátriumsó analízisével meghatározhatjuk egy mintából, hogy az átalakulás végbement-e már a 3-as krisíálytnódosulattá. Ha a reakciót etanol és víz elegyében végezzük, akkor az oldószerek aránya változhat. Ha a reakciót etanol és víz elegyében végezzük, akkor a vizet előnyösen 9,001-0,1 térfogatrész viz: 1 térfogatrész etanol, különösen előnyösen kb, 0,095-41,05 térfogatrész víz: I .térfogat etanol arányban végezzük,
A találmány kiterjed továbbá az 5-klór-2-metoxi-N-(2-{4-metoxi-3-metíl-amhio-tiokmbonll-amino-szí!Ílbnil-fenil)-etil)~be»zamid .nátriumsójának 3-as kristály-módosulatára, melyet a 4-es kristály-módosulatból állítunk elő a fent leírt eljárással, különösen olyan reakciókörülmények között, amelyeket a hőmérséklet és a mennyiségi arányok tekintetében a 10. példában találunk.
A 4-és kristálymódosuiat 3-as kristálymódosulattá történő átalakítását in situ is elvégezhetjük, azaz a benzamid Ϊ nátriumsóját először 4-es kristálymódosulatban állítjuk elő benzamid í-bői, és egy bázlkus nátriumvegyülettel a fent leírt eljárások egyikével reagálraíink, és ezt a kristálymódosulatot ezután 3-as kristálymódosulattá alakíthatjuk át a fent leírt egyik sbalaksíási eljárással, Izolálás nélkül.
A benzamid i-et, amelyet kiindulási anyagként használunk a fent leirt eljárás során a nátriumsó eiöáH hasához bázikus nátriumvegyüleitel lörléoö reagáltatással, kereskedelemben kapható vegyületekből állíthatjuk elő, pl. az 5 574 Ö69 és 5 776 980 sz. USA szabadalmi leírásokban szereplő eljárásokkal ős a megfelelő publikációkban, pi. az EP-A-612 724 sz. szabadalmi bejelentésben szereplő eljárással. Ezen eljárások szerint 2-Í4-metoxi-fenil)-etil-amint először piridinben aoliezünk $-klór-2-metoxi-benzoil-kloriddal, és 5-klór-2-metoxl-N-(2-C4-metoxi-fenil)-etií)-benzamidot kapunk, melyet 5-klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-klór-szulfonil-fenil)-etilj-benzamiddá alakítónk oly módon, hogy hideg klór-szulfonsavba vezetjük, és a szulfonll-kloridot S-klór«2-metoxt-N-f2-C4-metoxi-3-amino-szulfonil-fenii>etil)-beummÍddá alakítjuk ammóniával víz és aceton elegyében, és a szulfonam'idot először nátrium-hidriddeí reagáltatjuk, majd metil-izotiocíanáttal dimetilfbrmamidban, ős a reakcióelegyet vizes sósavba történő bevezetéssel dolgozzuk fel. A részletek az 5 574 069 és 5 77Ö 980 sz. USA szabadalmi leírásban és a megfelelő publikációkban, pi. az EP-A-612 724 sz. szabadalmi leírásban találhatók. A találmány szerinti nátriumsó 3a-s kirstályformája előállításához használt benzamid l-et közvetlenül olyan formában alkalmazhatjuk, amilyen formában az előállítás során kapjuk, vagy először pl. oldószerrel mossuk és/vagy szárítjuk vagy egyéb módon kezeljük. A benzamid ϊ-et előnyösen szárítás nélkül is felhasználhatjuk nedves formában a nátriumsó előállítására, különösen ha még oldószert tartalmaz, mégpedig ugyanolyat, amilyet a taiálmány szerint a nátriumsó előállításához-használunk.
Az 5-kiór-2-metoxi-N<2-(4-metoxi-3-metil-amine-tiökarboniS-amino-szuifo«íi-feml)-etSl-benzamid kristályos nátriumsója 3-as kristályos módosulatának tétmskoiógiaí tulajdonságai és felhasználásuk a betegségek gyógyítására és megelőzésére, ha az anyagok a célszervben jelen vannak vagy a célsejtben oldott formában vannak jelen, a szilárd .anyag eredetétől lÜggetlenül megfelelnek az 5 574 069 és 5 776 980 sz.' USA'szabadalmi leírásban foglaltaknak és az EP-A-612 724 sz. szabadalmi leírásban foglaltaknak. Mint a benzamid 1 és fiziológiailag elfogadható sói általában, a nátríumsója 3-as kristály-módosulatban ugyanúgy gátolja az ATP-érzékeny káliumcsatomákat & szivízomsejtekben ATP-hiányos állapotban, ahogy előfordul a szívizomsejtben iszchémlás betegségben {ATP ~ adenozin-trifoszfet). Az ATI* szint csökkenésével előidézett ATP-érzékeny káliumcsatomák felnyitása a hatás időtartamának megrövidüléséhez vezet, és az úgynevezett újrabeiépési aritmia okai közül az egyiknek számit, és ez vezethet hirtelen szívhalálhoz. A találmány szerinti benzamid I nátriumsója kristáiymódosulatainak alkalmazásával meg lehet előzni a káliumcsatomák ilyen káros felnyílását A 3-as kristálymódosulat hatását vizsgálhatjuk pl fermatelégiaí modelleken, melyek leírása megtalálható az 5 574 069 és S 776 9SÖ sz, USA szabadalmi leírásban és a megfelelő publikációkban, pi. sz EP-A-612 724 sz. szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti benzamid i nátriumsójának 3~as kristálymódosulata antifíbriilációs hatása révén értéke gyógyszerek különböző eredeté szívaritmíák kezelésénél és megelőzésénél, és ezért antiaritmiás gyógyszerként alkalmazható, különösen az arhmia következtében fellépő hirtelen szívhalál megelőzésére, A szív aritmiás rendellenességei közé tartoznak a szívkantra felelt! arilroiák, pl. a szívpiíw taehikatdiája, szívpitvari szívdobogás vagy rohamokban fellépő szívkamra feletti aritmiák, vagy szívkamrai aritmiák, pl. szivkamrat extrasziszfolék, különösen az életveszélyes szivkamrat tachtkardia és különösen veszélyes szívkamrai ftbríHáeíö. Különösen alkalmasak olyan esetekben, ahoi az aritmia a szívkoszorúér összehúzódásának eredménye, ilyen fordul elő például az angina pectoris-ban az akut szívinfarktusban vagy a szívinfarktus krónikus eredményeképpen. Ezért a vegyületek. általában .alkalmasak a szív iszchémlás állapoténak kezelésére, és különösen alkal¢. φφ*,φ ΦΦ ** «íf «««ΦΦ « φφφ Φ« φ φ Φ Φ Φ * *
χ.φ« φ* ΦΦ *Φ
ΦΦΦ*
Φ *
Φ Φ Φ«Φ
ΦΦΦΦ Φ
Φ ΦΦ* masak s szfvsníarkitis utáni pácienseknél a hirtelen szfvhalál megelőzésére. További szindrómák, «melyekben ilyen típusó ariímiádk és/vagy aritmia követesében hirtelen szivhsiál szerepet játszik, pl. a szívelégtelenség vsgy szív hípertrófía krónikusan magas vérnyomás eredményeképpen.
A találmány szerinti henzamid i náíriomső 3-as krisfály-mőíiosolsnd pozfrőmn befolyásolhatja « szív csökkent ősszeháződó képességék ebben a vonatkozásban fokozatos, betegséggel kapcsolatos csökkenés következhet be a szív összshózódő képességében, pi. szívelégtelenségben, de akut esetek, pi, szívelégtelenség sokkhatás következtében Is liyen lehet. Hasonlóképpen, & i&íáimány szerinti henzamid nátriumé 3-as kristálymfofosuista adagolásával szívátültetés folyamán a szív gyorsabban veheti fel újra a snnködését és megbízhatóbb a mötéf lefolyása után. Ugyanez vonatkozik olyan szhomMekm Is, melyek a szívműködés átmeneti leállását teszik szükségessé szlvbőnulásos okiatokkal, A találmány szerinti henzamid 1 nátriumáé 3-as kristálymódosulata alkalmazható a donor szervének védelmére is az eltávolítás előtt és alatt, az eltávolított szervek védelmére, pl. kezelés folyamán vagy fiziológiai fhrdö-fluidnmokhati történő tárolás során, és a befogadó testébe történd éfdltetés során, A találmány szerinti 3-as kristálymódosuiatot alkalmazhatják továbbá holygőidegi működési zavarok kezelésére es megelőzésére,
A találmány szerinti benssamid l nátriumsó 3-as kristály-módosulatát használhatjuk tehát állatokon, előnyösen emlősökön és különösen embernél önmagában gyógyszerként, vagy·' egy·· vagy' gyógyszerkészítménnyel képezett elegy formájában, A jelen találmány kiterjed tehát a henzamid I nátriumsója 3-as kristály-módosulatára, amely gyógyszerként alkalmazható, kiterjed továbbá ennek alkalmazására ATF-érzékeny káíiumesatömák gátlására, és kőlösösen a font említeti szindrómák. gyógyítására ós megelőzésére, valamint a IMI .gyógyszerek éiőáliitásta. A találmány kiterjed továbbá a gyzlgy'szes'készibnény'ekre, amelyek halöánysgfcént hatékony dózisban tartalmazzák a benztanid 1 kristályos náiriumsójármk 3-as krlsfídynnódosal&tét ós gy ógyászatiiag elfogadható hordozói, azaz agy' vagy' több segédanyagot és/vagy oldószert,
A gyógyszerkészihoények rendszerint kb, fV-StXi mg, előnyösen kb, MÖÖ mg henzamid I nátriumsó krisfáiyínódosnlafof hyrndmaznak egy vagy több, gyógyászatiiag elfogadható inért hordozóval és/vegy segédanyaggal vagy adalékkal, és kívánt esetben egy vagy több egyéb hatóanyaggal egyött A gyógyszerkészítmény természetétől függően azonban nagyobb is lehel a henzamid I náfrimnsójánsk memgdsóge. A gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik. Ebhez a találmány szerinti henzamid 1 nstrhnnsó 3-as kristálymódosnhdáf megfelelő adagölású formává alakítjuk egy vagy több szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóval és/vagy segédanyaggal, és ha kombinációs készítményt akarunk előállítani, akkor egy VW gyogyászaiíisg hatékony, megelőző vsgy gyógyító hatású vegyfdemt is alkalmazhatunk, sutit aztán gyógyszerként használunk fel a humán vagy á-llt^ó^totban. A folyékony győgyszariormák előállításánál, különösen az intravénás oldatoknál előnyösen lioíliizálási lépést alkalmasunk, Ehhez a henzamid I nátrmmsót feloldjak, a jő vízoldékonyság ós a gyors oldódási sebesség különösen előnyös, és steril szűrős után az oldatot liodlizálják. A kapott lloftiizáh terméket megfelelően heesotnagolva újra feloldjnk adagolás előtt, pl. vízben, A gyógyszerkésrinüények rendszerint kb, 0,5-91) tömegbe henzamid 1 öálriumső krlstálymödosulatot tartalmaznak, de ez a mennyiség: a készítmény fortnészefétől függően nagyobb is lehet. Más lehetséges gyógyászati hatóanyag lehet pl. a szív-érrendszer? hatású egyéb anyag, pl. kalcium antagonisták, KO donorok vagy ACE inhibitorok. Kívánt esetben pl, további hatóanyagként egy vagy több vitamint is használhatunk.
A ©ő©trwkésxteéayekhsz tmrglbbib oldéstatkérrt szerves étergy szos'vete seyagokat hasrmáte tek, melyek i&teá péhtel eaterábs, pl, ttelb adagolásra, panmíteiis, pl Intravénás, fetramnszteérfe ettgy sznfeteén sártgolásm, tepfeálls va© ptente adagolásra, va© sdagteá temákat rs basteitemk, pl. mtptaátssteaí, melyek m magőtek a Wta^ szstlái bsmmmid 1 MwtM mmt ki'vtetos teste, ilyen pl. a víz, tiáokigiá© sőöldat, növényi ől^feg betmskalköhölök, polteálétegbkölok, glfeerbMrfeeete mátfe, stekkkátok, pl. tetőz vagy ketteyitb, «ragaéakmr-sáerte tatom, tealfe, pteölwnwlé. A pamnfestes adagtew, pl fejteefe v^f rotláid táját történő ssktgobtet eiéayiW* ofeteéml különösen eibnyősen visms oldstoáít baasrálortk, teák vs© rvkiálss adagnfesm előnyösen oldatok kölönősen átátytom vizes w eiajes oldatm, sansapeoalök ©tmtóét, kableltát, beverd ptbkáát, kapszulát, sámpog jnfeM, ©seppékét vagy kúpokat haszrtemk. A topskálrs aáagetásra megfelelőek előnyösen a keaöosbk, krémek, pépek, loiteá, gélek, spmyk, habok, aot'osolök, porok vagy obiatok, pl, vkms etetek va© alköhöles, pl. ekteos, izapíöpmíölis va© 1,2-prepáMlete oldatok va© mk «©mással va© vízzel képezett «fegyel. Különösen helyi alkalmazásra alkalmasak a iipöszötte késtitmértysk, A ©ő©$zteészimteyek továbbít tamteszteaak pl segédtmyagsk pl. stabilizáld, nedvesítő, emolgeálő szett, vét, kenőanyagot konzerváld szék az ezmőzfe$tyomáá befelyásöiő wt, késleltetek hatást elősegítő szett, pnfihranyagot, színezéket, IzeaftÖ- és/vagy aromaanyagot.
A fefelntey szerinti benzzmld 1 ttefemsó ktráály-mátetlaámak dózisát példád teatitmá kezelésére vagy a h Imién szí violái megelőzésére az optimális hatáshoz szükséges ©gyám körülményekhez képest válasábatjok meg, igy ftlgg a kezelendő betegség súlyosságától és tsooésaatétbi, a beteg osmétbl, koráéi, testsélyátök reakelőjátői embernél áiteá egyaránt függ az adagolási tétetni, továbbá tel, hn© tel kezeléstől va© ktútdte kezelésről vagy megelőzésről w sző, továbbá ették hogy hawátek-e további teirmyagöká a táfefetey mtststi benzsmid I nátriumáé ksislúlyapidostteks hévül Rendszerint elya.tr dózist atelmazunk, amely fegekte kb, 0,01 mg, előnyösen legalább kb, 0,1 mg, kötessen slteősao fegelább 1 mg, és rnaximw Idő mg, eiéeyösert masmwm kb, KI mg, különösen, ha mellőzésről van sző (valamennyi tamil mg adat a ia~ iátery szerinti kKsiáHrntesste mgga totelykg-kátrt és napőniá, átlagos ?S kg-os fefeölt páetet figyelembe véve), A dóvá adagolható különálló dózisként vagy osztott dózisként, pl, 2,3 va© 4 dózisban. Kötessen a szívartela afed ©sotorte, pl. letette e©ségben történő kezelésnél előnyös a parenterklls sé^k A kritikos helyzetekben előnyős dózis kb, Rk-100 tttgdteóly kg per arrp, ás adagöfeté példáéi htovástás te lyomaiös isteteal. teteég esetén az egyéni vlselktestöl Krggte a teli tebekte telték! va© .lefelé el léte térni.
Az ATbteteetsy kálmm©teömám gyekéről! gáté békásán ited©it©l a kááteáey szériát Imsmmokl I ntenmsé 3~as kteályteteobaá hamssélbmftsk a tetetett! batérrny^kém tOráétrő áthrotetteö kívül a tette ás .áibttebá^^tem ttemteyos eteMte i.§ va© kmátási segáWwtóá pl brbkémter teste setel, ©bő! sátksegu m llystt ti'pte káiiameseterso befolyáselte teábbé diagnrteikal eáekee, pl, se^nh^ ák vagy szövetminták fe vitro áageétefet, A álábtey vteml beeaamsd 1 ttáPitmraé teálymákteamit bmtelbaiptk mátmedteéá is iövábbi ©ögytatliag hátegy aeysgek ©telltete?.,
A álámáoyi az alábbi tálkákká iítesá!g.tk.
i '>
*·* * kg S-kiór-2-meto.xi-N-(2-í4-?n©toxi-3-ít'!ehl-a3síao~tíöka?feoníí--stnsno-szalfo»íldWhl}-et:il)-tesa-amidot Sö ml metanolban szuszpendálank egy zománcozfot kevuróedéuyben, és a hőmérsékletet 2? ®€-ra állítjuk. 4,7 kg nátríum-bidroxld 58 l metanollal és 3,2 1 vízzel késztet oldatát ezután 10-15 perc alatt beadagoljuk. Az ©legyei 27 öC-on 3 órát keverjük, majd keverés közben hozzáadusik 136 I etanolt, Aa eíegyet ezután I órát 20-25 Χ-m» keverjük A kicsapódott termőket Iméntik és etanolial mossak. Szárítás mán 33,2 Kg 5-klór-2-n»toxl-N-(2-(4-metoxi-3-t»foiÍ-OTmo-tiokartKmii'-8mmo-8?;ilfenjÍ-te0>«íil)-bemmm3d nátriumsót kapunk a 3-as tósfelyraódesoiatban..
2. példa
4,4 kg náírium-hidrexidot teljesen feloldunk 20-23 *0-οη léd liter metanolban egy keveróedónyhen. Ezután aa oldathoz hozzáadunk 51 kg 5-klfo-2-mefoxj»N<2-(4-metoxF3-mfoíÍ-m»lno-t5fota!ífO«ü-m«ino-szulteíi-fenlljteilkbommldot, Az ©tevéi hozzáadjuk 62$ kg etanolfeoz 20-23 T-ο». Híg szuszpenzíőt topunk, amelyet 20-23 X-on további 3 órát keverünk Á terméket tetejük és etanolial mossuk. Szárítás után 48 kg S-kiőr^-metoxl-N^'^é-nusíoxi-S-mstö-mmno-tiokatbmxil-stóao-szulfo-nll-fenilj-foöj-bmtzamíá sátrámnsót kapnak a 3-as krisláty-mődösuisfean.
4. példa
11,5 g S-klór-2-metoxi-NX2-(4-metoxl-3-metíl-amíno-tiokarbonil-amíno-sz«lhmii-fonil)-etiI)-benzamidot feleltek. 50 ml metanol ós 25 ml N-metifonwlid<m elegyében 70 eC-on üvegkonfenotteu Az eíegyet 40 ”C«ra hötjük és keverés közben hosteadjuk 1,6 g nátrimmtetöxíd 50 ml metanolos ©legyét A kapott oátrítímsót 150'ml düzopropü-éier lassá hozzáadásával kicsapjak, iestetea sxfejök, diizopropO-éferrel mossak és vákuumban 6Ö H-os szárítják. 10,2 g S-klór-S-metoxj-'N-CS^-snfosxl-S-metil-smlao^iotofbomFammo*szu!fomi-fenil)«etil>benzamíd oátriumsót kapunk a 3-as krlstálymóáosulatban,
1.0 g 5-klfo-2-metoxi-N-(2-(4»metoxÍ-3~metil-amíno-tífoa^jo3ÍI’amino-szulfonil-feoU>etü)-benmnidot feloldunk ővegkonténerben fonás hőmérsékleten 36Ö ml ieírahidroferánhan. Az eíegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérséklete, majd 20 ml metanolban 0,92 g nátrium-hidroxid darabok oldatával kezeltük. Az eíegyet lehűtjük 0 e€-m és további § órát keverjük; Fokozatosan Unom csapadék válik ki, melyet szívatva testetek tetmhidmforánnal mossunk és 60 X«on v^kuumkemsncéhen szárítunk. 9,6 g 5-klfo-2-mfooxi-N~(2-(4-metel-3«meíií-ammo-tiokarbonil-ajnmo-szttlf<míl-feöil)-foü)4jen2anud nátrlumsó 3-as krístálymóteul&tet kapunk.
6. példa
4,4 g nálrtei-hidroxidöí 240 ml etanolban. kb. óö ®C-on addig kévétek, ameddig tiszta oldatot nem kapunk· 53 eC-on hozzáadunk 47,2 g 5-Mór-2-mefexi-N-(2r(4-í}W3d-3-ta«itenlno-tíotehonil-ammo-smlte.il-fe5dl>etíl)4seRwnldot, és az ©leget követjük, Hagyjak lehőfeí 30 pete leforgása alatt, fo további 1,5 órát 23 °C-oa keverjük. 0-5 X-ra lehűtjük fo 40 percig ójm keverjük A kicsapódott femfeket tetejük, 50 ml emeltei mossuk, szádjuk, 4S,Ö6 g 54clór-2-msíoxi-N-(2<4-memxi-3-m^Íi-mnino-tsotómnil-mino-szuifooikfesilj-etíli-benzamid nátriumsóí kapunk a 4-es krfetáíyosfetefeat ferauijáhao.
» IS s 9 » «
g 5-klör-2-metoxl-N-(2-.(4-metoxt-3-;nebí-amme-Íít>karlxar(bammO“SZí.0Rm.ibfen5l)-©t0)-ben:s;tndd aairiumsó 4-es kristályssödusuiaiái 200 ml «imában oyonrésálló reaktorban sassagjendáljuk, A reaktort lezárjuk és $2 °C-on 18 Örst sneíegOjük, Az eiegyet lebdth'ík 4 “to és a terméket s?&ve izoláljuk, 5-kiór-2^netmd-N’(2-(4-a^oxí>'3-m^il-stafoo-ttote'öonil-whK>mlfo«il-feojí>etil>benzamid nátriumsó 3-as kristály-módosulatát kapjuk.
72,5 kg szórsz tömegű, nsetauoMól nedves 5-kfór-2-i»etoxi-N-(2-<4-m^Jxj«3-metü-aminu-tíokatbonil»tnnum-szt:s&sübfenll)-«ril)4)«s5Zánűd<á zománcozod kevetöesádstyben 145 1 metanolba adjuk és 2? °€-on szuszpendáljuk, 8,5 kg ttálríuns-bidroxíd peliel 143 1 metanöllal készített oldatát adjuk hozzá. Az edény tartalmát 27 ΎΙ-Ο& 3 órát kevesjök. Az eiegyet lehűtjük 10 °C~ra és a nátriumsót szűrve izoláljuk. Az izolált termékei hideg metanollal mossuk és vákuumban szárijuk. 6S kg 5«klór»2-metoxi-N-<2-(4-nÍmtoxi«3-metil-amim>-tkskasbönil-auHno-szAfifomíi-íenllbctlO-benzaisld nátriumsót kapuok a 3-as kristály-módosulat formájában.
Az 1-es (referencia), 2-es (referencia), 3-as és 4-es (referencia) krisiálymódosulafofe röntgensugár diffrakciós diagramjait állítjuk eló kristályporokból, STADÍP kétkörös diöraktométemn transzmisszióban (Stoe, Oatmsmdt, Németország) Cn R.tS sugárzást alkalmazva. Az alábbiakban a 2íeta diffrakciós szög ibrmájábao íéisotxdt röntgensugár visszaverődéseket soroljuk fel ‘-te, amelynél a röntgensugár diffrakciós visszaverődés bekövetkezik, ds mögötte zárójelben a vissztsveriklds relatív intenzitása a legerősebb visszaverődés intenzitásának %-ában, abol az infrmzitM löö-uak vesszők, A relatív intenzitásukat a legerősebb visszaverődés intenzitásának 5 %-os sokszorosárit kerekítjük, Ezeket a kerekített relatív intenzitásokat tekintjük az erős ds közepesen erős röntgensugár visszaverődésekre történő feloszlás alapjának, melyet feni ds az igénypontokban is végzőnk. A diffrakciós szögeket 0,05° sokszorosára kerekítjük.
Agjms krrijrigmráosnüUönto^
7,10’ (20 %), 8,95° (iöO %), 9,400 (10 %), I 1,3$° (25 %), 12,15« <25 %), 13,09» (lö %), 15,40« (35 %>, 17,05« (5 %X 18,85° (5 %), 20,00« (10 %), 21,40« (10 54), 21,90° (10 %), 22,80° (20 %), 23,00° (35 %), 23,50° (35 %>, 24,10° (IÖ %}, 24,50° (13 %), 20,85° (5 %), 27,70° (5 %), 30,80° (5 %), 32,25° (5 54),
7,15« (95 %), 9,90° (45 %), 11,10* (90 %), 11,35« (10 79), 13,35° (20 93), 13,80« (45 %), 14,00° (25 94), 14,35° (10 %}, 14,90° (30 34), 15,40° (lö %), 10,30° (15 34), 10,50° (íö %}, 17,00« (13 %}, 17,30° ($54), 17,95« ($ 84), 18,95° (30 84), 19,85° (25 %}, 21,20° (10 %), 21,50° (25 54), 22,20« (10 34), 22,55’ (20 99), 22,85° (70 %), .23,10° (10Ö %), 23,90° (45- %), 24,30° (25 %), 25,45° ¢20 W 200* (ŐS %), 27,15° (25 %X 27,85° (5 84), 28,25° (2$ %}, 28,35° (25 %), 28,70° (10 %X 28,95° (20 %}, 29,50° (5 %>, 30,10° (10 34), 31,70° (5 54), 32,30« (10 54), 33,80« (5 54).
a 3ais itíÉátoúfeöM (2^tCiofe&Ísai§ÍÉs ÖB
835° (80 %), 9,20« (5 54), 9,05° (5 %), I i,75° (ÍÖÖ %), Ϊ 1,93« (70 %), 12,45° (20 %), 12,90° (5 %), 13,70« (65 34), 14,15° ($ %), 15,80° (45 54), 10,45° (40 %), 10,10» (30 %), 18,45« (40 %), 18,80° (15 70), 19,33« (30 %), 19,45« (25 %}, 19,75« (70 %), 20,55« (15 %}, 20,90« (55 841 21,40° (25 34), 21,99° (70 34), $
ΦΦΧ*
Φ «»« t jt
4.«*» ΦΦ X * *
Φ * *
Φ * * Φ >* ΦΦ ί« * X
22,20* (30 %), 23,00* (35 %), 23,05° (10 %), 24,05° (10 84), 24,90° (00 %), 25,15» (40 %), 25,45* (25 39), 25,90° (15 %), 20,40» (§5 89), 22,55» (15 39), 20,00° (5 39), 2,8,45» (55 %), 29,10» (15 39), 29,55» (15 %>,
29,80* (5 89), 30,15° (4$ %), 30,50° (5 59), 31,25* (16 %), 31,45* (5 %), 31,20» (10 %), 33,00° (10 %).
ájvsisstgi.Ötó.JYMÓWÉlMs))
0,30° (10 89), 2,40° (25 39), 120° (65 54), 8,95* (80 39), 9,45» (10 39), 10,25» (10 39), 10,45» (20 89),
10,85* (00%), 11,40* (5 39), 12,20° (63 39), 12,60» (45 39), 14,10* (5 14,25» (5 39), 15,65* (35 59), 16,30° (45 39), 10,90» (15 34), 17,25» (25 39), 18,10° (20 39), 18,80» (15 39), 19,20° (25 39), 20,50* (20 89), 20,80» (10 39), 21,30° (50 34), 21,85* (15 89), 22,25» (15 39), 22,90° (25 99), 23,35* (15 39), 23,8S»C (100 54), 24,60° (40 59), 25,35° (20 89), 25,60° (20 89), 25,95° (30 39), 26,55° (15 39), 22,15» (10 34), 22,45° (15 59), 27,05° (10 99), 28,70» (20 39), 20,25» (5 39), 20,40° (5 39), 30,30* (5 99), 30,05» (5 39), 32,30» (IO 59), 33,40° (5 39).
HlgteszkOpösság vímpáte
A találmány szerinti kristá^módosöiatok víz-gőz szotpelős felszívódását 25 »C-or? vizsgáljuk kb. 12-lémg«os anyagmintákon, DVS-1 dinamikus gőzfelszlvsklás ansltzáier alkalmazásával (Surfeee Measnternem Systems). A méneseket stiupgósshnosziembst? végezzek, a relatív nedvességtartalmat lépésenként változójuk. A minta tömegét az egyensúly megállapítása ntán. minden relatív nedvességtamlemnál feljegyezzük, azaz amikor mér sem változik a miaía súlya. Növekvő relatív nedvességtartalom wezaötoz az anyagminták víztartalmát %-asan sójuk meg a kimtkóásl tömeghez viszonyított tSmegváltezásban.
Relatív nedvességtartalom (89) 10,2 40,1 61,4 81,3 61,0
VlWiafe®(98) 0,06 0,21 0,38 0,65 0,79
3-as kristály-módosulat
Az anyagét keverés közben szobahőmérsékleten 50-100 mg-es adagokban 2,0 ml vízbe öntjük. A bevezetés mán az tenyag kezdethet? granulálom formájában van jeles?, könnyen keverfeeíó szilárd anyag, amely néhány pere alatt feloldódik. Ily módon összesei? max. 360 mg oldódik fel 20-25 °C-oe 2 mi vízben.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKNomsójámdr. 3-as krlstálysnódesulma, melynek a következő díifratóös Oteís szögeknél (°) van röntgensugár visszsveröóése a röntgensugár dlórukelós diagramban, CuK^j sugárzás alkalmazásával:erős röntgensugár visszaverődések; 8,35°, 11,75», 11,65°, 13,70°, 16,75», 20,00», 21,90°, 24,90», 26,49», 28,45»;közepesen erős dkstgetssugár vlsszuvesödásek; 12,45°, 15,80», 16,45°, 18,10», 18,45°, 10,35», 10,45°,21,40°, 22,20», 23,00*5 23,15», 25,45», 30,15»,
- 2, Eljárás 5-klOr-2-nsetox?-'N4'2-(4-s5?etöxí-3-stsebl-í5srtma9ioksÓ5e5td-sntbö'Szt?i1b?ill~fenil)-<;öl)4x;nz' amid-náöiomsó 3-as krístálymódnsuiatának előállítására, azzal jellemezve, begy 5-kl6r-2-nsemx1-N-(2-(4-metexi-3-nmtll~amh?o-tis>karbi>nil-8?riiuö'-szulft??rll-fet?l!)-etil)-benzasniílotbáKÍtes nátrhonvegyöietíei reagálta14 * *«** * 9» * S t<9«ΦΧ * *Φ9Φ * *9 9ΦΦΦΦΦ Φ »φφ φΦ9Φ tank metmolfean, metsnol és víz elegyében, w^idrofuránfean, áimtfl&mamidban» N-medlpirroltdonban vagy dimetil-szuiíoxidfean vagy metanol és tetrahidreforán, dlntetiiformamid, N-metiíplrnolidon vagy dimetil· -szuttmdd közűi választott egy vagy több oldószer elegy-ébes -10 *0*40 “C-ots,
- 3. Eljárás 5-1<10Γ»2-ιη^οχΙ-Ν-(2-(4-ηιοίοχί-3’«)ιβΙί1-8}ηίηο-ί1{^8ί0οηϋ-8{ηίηο-.’5Ζ{}ί&ί1ί-&ηί1>«ί£ΐ)»1)βηζsmid-nátriumsó 3-as krístáiymódosulatáaak előállítására. azzal jellemezve, hogy S-kí^'-S-metoxi-N-^d-»n4oxl·3-nmdl·ami80“tickaröonil·ammo-smifimil·íeml>-etil}-b«nzamid 4-es krístáíyisódoseltáál, melynek a következő dllEakeiős 2teta szögeknél <% vat tösdgesrsngár visszaverődése a röntgensugár dilfctktáds diagramban, C»R«i sugárzás alkalmazásával:erős röntgensugár visszaverődések: 8,70”, 8,95% 18,85% 12,20% 20,50°, 2? ,30°, 23,85°;közepesen erős röntgensugár visszaverődések: 7,40% 10,45°, 12,60°, 15,65%. 16,30°, 17,75% 18,10%19,20% 22,90°, 24,60% 25,35% 25,00% 25,95°, 28,70%75-100 ®C-ra melegltjOk etanolhan vagy etanoi ás víz eiegyébss.
- 4. Az 1. igénypont szerinti 5-klóí'-2-íneföxkN~{2-(4-meb>xl.'3-s'5«;il-nmiso-tiokerbonsÍ-rsmíru>-sznlfonil· -Őmil)-etii)-bea^mid-ná<ríumsó 3-as krisiálymódosulata gyógyszerként történd alkalmazásra.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely az 1. igénypont sserfetí 5-kW-2-metoxl-N-(2-(4-m^:oxí-3-metil-amino~dokatfeen!Í-5ímmo-sznifos0i~iend)-ebS)4x:nzamld-sáin«msó 3-as krístálymóriösalntát és gyógyászatiiag elfogaábatö hordozót tartalmaz,
- 6. Az L igény'pom szerinti 5-11^-2^βίοΧί-Ν-(2-(4-η»δοχ1-3-^ϋ»8ηώχ>-ίΜ3ϊΙχ»}ί1-βΒ3ΰ5θ-^5ΐ£«κί.Ι-fe:dl>etil>ixmzamid-nátritm5só 3-as tetáiymódosalatánafc alkaimzása szivantmia, a szív iszetóníás állapoté vagy gyenge miokardíális összeházódó erő gyögyitásslna vagy megelőzésére, birteien szivhalál megelőzésére, szívátőltetésnéi ss szívműködés javítására vagy ATE-érxékeny káíiumesatomák gátlására alkalmas gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19917233A DE19917233A1 (de) | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Kristalline Formen des Natriumsalzes des 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-methoxy-3-methylaminothiocarbonylaminosulfonyl-phenyl)-ethyl)- benzamids |
| PCT/EP2000/002984 WO2000063167A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-04-04 | Crystalline forms of the sodium salt of 5- chloro -2- methoxy -n- (2- (4-methoxy -3- methyl aminothio carbonylamino sulfonylphenyl) ethyl) benzamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200791A2 HUP0200791A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0200791A3 HUP0200791A3 (en) | 2005-04-28 |
| HU229082B1 true HU229082B1 (hu) | 2013-07-29 |
Family
ID=7904803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200791A HU229082B1 (hu) | 1999-04-16 | 2000-04-04 | 5-Klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil-fenil)-etil)-benzamid nátriumsójának 3-as kristály formája |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723751B1 (hu) |
| EP (2) | EP1637519B1 (hu) |
| JP (1) | JP4662640B2 (hu) |
| KR (1) | KR100700302B1 (hu) |
| CN (1) | CN1168712C (hu) |
| AR (1) | AR023479A1 (hu) |
| AT (2) | ATE414059T1 (hu) |
| AU (1) | AU773246B2 (hu) |
| BR (1) | BR0010658A (hu) |
| CA (1) | CA2370388C (hu) |
| CZ (1) | CZ302459B6 (hu) |
| DE (3) | DE19917233A1 (hu) |
| DK (1) | DK1173418T3 (hu) |
| EE (1) | EE04612B1 (hu) |
| ES (1) | ES2251996T3 (hu) |
| HK (1) | HK1046270B (hu) |
| HR (1) | HRP20010744B1 (hu) |
| HU (1) | HU229082B1 (hu) |
| IL (2) | IL145921A0 (hu) |
| ME (1) | MEP55708A (hu) |
| MX (1) | MXPA01010275A (hu) |
| MY (1) | MY122588A (hu) |
| NO (1) | NO327798B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ514788A (hu) |
| PL (1) | PL203809B1 (hu) |
| RS (1) | RS50916B (hu) |
| RU (1) | RU2235089C2 (hu) |
| SI (1) | SI1173418T1 (hu) |
| SK (1) | SK287175B6 (hu) |
| TR (2) | TR200102993T2 (hu) |
| TW (1) | TWI276622B (hu) |
| WO (1) | WO2000063167A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200108400B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2289507A1 (en) * | 2003-03-17 | 2011-03-02 | Japan Tobacco, Inc. | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2098069T3 (es) | 1993-02-23 | 1997-04-16 | Hoechst Ag | Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos. |
| DE19505397A1 (de) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CZ301165B6 (cs) * | 1998-09-10 | 2009-11-25 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | Použití benzensulfonyl(thio)mocovin pro lécení a profylaxi dysfunkcí autonomní nervové soustavy a použití benzensulfonyl(thio)mocovin v kombinaci s beta-receptorovými blokátory |
-
1999
- 1999-04-16 DE DE19917233A patent/DE19917233A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-04-04 ME MEP-557/08A patent/MEP55708A/xx unknown
- 2000-04-04 SK SK1458-2001A patent/SK287175B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 AT AT05024254T patent/ATE414059T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 PL PL351245A patent/PL203809B1/pl unknown
- 2000-04-04 ES ES00926805T patent/ES2251996T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 BR BR0010658-5A patent/BR0010658A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 RU RU2001130886/04A patent/RU2235089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 HU HU0200791A patent/HU229082B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 MX MXPA01010275A patent/MXPA01010275A/es active IP Right Grant
- 2000-04-04 NZ NZ514788A patent/NZ514788A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 DE DE60040811T patent/DE60040811D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 TR TR2001/02993T patent/TR200102993T2/xx unknown
- 2000-04-04 EP EP05024254A patent/EP1637519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 TR TR2005/01142T patent/TR200501142T2/xx unknown
- 2000-04-04 CA CA002370388A patent/CA2370388C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 EE EEP200100532A patent/EE04612B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 CN CNB008063184A patent/CN1168712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 WO PCT/EP2000/002984 patent/WO2000063167A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-04 IL IL14592100A patent/IL145921A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-04 AT AT00926805T patent/ATE311364T1/de active
- 2000-04-04 SI SI200030775T patent/SI1173418T1/sl unknown
- 2000-04-04 CZ CZ20013672A patent/CZ302459B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 DK DK00926805T patent/DK1173418T3/da active
- 2000-04-04 DE DE60024431T patent/DE60024431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 EP EP00926805A patent/EP1173418B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-04 KR KR1020017013220A patent/KR100700302B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 JP JP2000612263A patent/JP4662640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-04 AU AU45428/00A patent/AU773246B2/en not_active Ceased
- 2000-04-04 RS YUP-720/01A patent/RS50916B/sr unknown
- 2000-04-13 AR ARP000101712A patent/AR023479A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-14 US US09/549,538 patent/US6723751B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-14 MY MYPI20001609A patent/MY122588A/en unknown
- 2000-05-10 TW TW089106840A patent/TWI276622B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 ZA ZA200108400A patent/ZA200108400B/xx unknown
- 2001-10-14 IL IL145921A patent/IL145921A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 NO NO20015014A patent/NO327798B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 HR HR20010744A patent/HRP20010744B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-30 HK HK02107874.4A patent/HK1046270B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2007532560A (ja) | バゼドキシフェンアセテートの結晶多形 | |
| JP2005516009A (ja) | 重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品 | |
| JP2013512886A (ja) | 血小板の凝集阻害剤トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン共結晶 | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| JP2006519162A (ja) | ビシファジン塩酸塩の多形 | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| US6939856B2 (en) | Method for preparing dexchlor tannate | |
| NO329315B1 (no) | Krystallmodifikasjon av forbindelse, farmasoytiske preparater inneholdende denne og anvendelse av krystallmodifikasjonen. | |
| HU180430B (en) | Process for preparing substituted 2-phenyl-imino-imidazolidines and acid addition salts thereof infulencing the cardiovascular system | |
| HU229082B1 (hu) | 5-Klór-2-metoxi-N-(2-(4-metoxi-3-metil-amino-tiokarbonil-amino-szulfonil-fenil)-etil)-benzamid nátriumsójának 3-as kristály formája | |
| HU229546B1 (hu) | Kristályos glükózamin-szulfát-fémsók és elõállítási eljárásaik | |
| IE43711B1 (en) | N-propargyl-2-phenylamino-2-imidazolines | |
| JPS60204785A (ja) | フエニルイミダゾール変力剤 | |
| BE882315A (fr) | Composes de 6-aryl pyrimidine, leur preparation et leur utilisation | |
| JPS6054316A (ja) | 虚血性心臓疾患治療剤 | |
| HU187626B (en) | Process for preparing vincamine saccharinate | |
| KR100339115B1 (ko) | 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| CZ20022858A3 (cs) | Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu | |
| JPH0339513B2 (hu) | ||
| JPS5883620A (ja) | 薬剤としての４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸のある種の誘導体及びそれを含有する組成物 | |
| HU184791B (en) | Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole | |
| PL103784B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej pochodnej fenylopirydyloaminy | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| US3966960A (en) | 3-(4-Biphenylcarbonyl)propionic acid as an inhibitor of platelet aggregation | |
| US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |