CZ20013672A3

CZ20013672A3 - Krystalové formy sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methyl-aminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu

Info

Publication number: CZ20013672A3
Application number: CZ20013672A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Christian Englert; Uwe Gerlach; Tobias Metzenthin; Harald Schneider
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2002-01-16
Also published as: DE60024431T2; EE200100532A; NZ514788A; ATE414059T1; EE04612B1; KR100700302B1; NO327798B1; YU72001A; DE60024431D1; JP2002542230A; HRP20010744B1; SK287175B6; ATE311364T1; DK1173418T3; CN1354744A; MXPA01010275A; AR023479A1; MEP55708A; CA2370388A1; KR20010109355A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových krystalových forem sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid vzorce I

Inhibuje prodlužuje nebo také dále zkracovaný jako benzamid I je popsán například v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích, například EP-A-612 724, které jsou zde zařazeny jako odkaz a jejichž obsah je jednoznačně částí tohoto popisu. Benzamid I má cenné farmakologické vlastnosti draslíkové kanálky citlivé na ATP e normalizuje zkrácený akční potenciál buněk srdečního svalu, jaký může nastat při ischemickém stavu srdce, aniž by způsobovaly výraznou depolarizaci buněčných membrán β-buněk pankreasu a hypoglykemický účinek. Benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné sole jsou vhodné jako farmaceuticky aktivní sloučeniny pro prevenci a léčení různých stavů onemocnění, například srdeční arytmie, jako ventriculární

-2• ·

fibrilace, ischemických stavů srdce nebo zeslabená kontrakční síla myokardu nebo pro prevenci neočekávaného srdečního úmrtí. Benzamid I a/nebo fyziologicky tolerovatelné sole se s výhodou pro tyto účely používají ve formě farmaceutických prostředků, které jsou přizpůsobeny, s ohledem na jejich složení a na aplikační formě, pro požadovaný lékařský efekt žádaný ve specielních případech, například ve formě pevných preparátů, jako jsou tablety nebo kapsle nebo ve formě kapalných preparátů, jako jsou injekční roztoky a infúze.

Pro přípravu farmaceutických prostředků je často žádoucí používat farmaceuticky aktivní sloučeniny, které mají kyselou nebo bazickou skupinu, ve formě specifických solí, které mají například výhodnější rozpustnost, výhodnější absorpční vlastnosti, výhodnější stabilitu nebo obecně výhodnější charakteristické vlastnosti. Použití specifických solí může také být výhodou při přípravě aktivní sloučeniny nebo farmaceutického prostředku nebo může být výhodné s ohledem na dodržování požadavků orgánů pro kontrolu léčiv. Pro produkci roztoků farmaceuticky aktivních sloučenin je zejména potřebné, aby roztoky, ve kterých rozpouštědlem je voda nebo převážně voda, se pro dosažení dostačující rozpustnosti používaly farmaceuticky aktivní sloučeniny ve formě vhodné farmaceuticky tolerovatelné soli.

Atom vodíku vázaný na atomu dusíku thiomočovinové skupiny v benzamidu I, který je vázán na sulfonylovou skupinu má relativně vysokou kyselost. Benzamid I může tvořit sole s bázemi, například sole s kovy, ve kterých je atom vodíku nahrazen jednovazným iontem kovu, nebo ekvivalentem vícevazného iontu kovu, které mohou být formálně reprezentovány vzorcem II

-3H3C,

S 0 0

Η M H₃C-0

ve kterém kation M může být například jednovazný kation kovu nebo jeden ekvivalent polyvazného kationtu kovu, například ion sodíku, draslíku nebo ekvivalent iontu vápníku nebo hořčíku. Výhodnou solí pro přípravu farmaceutických prostředků je sodná sůl benzamidu I, formálně reprezentovaná vzorcem III

Rozumí se však, že ve vzorci III význam není takový jak je znázorněn, ale v každém případě je jak v pevné tak rozpuštěné sodné soli relativní uspořádání sodného iontu a organického aniontu. Sodný ion může být také umístěn v jiné pozici relativně k atomům aniontu, například může být koordinován s atomem síry thiomočovinové skupiny. Sodná sůl benzamidu I může, být například,

IV stejne reprezentovaná vzorcem

Cl

'CH,

Na⁺ IV ve kterém však neznamená, že význam jednoduchých a dvojných vazeb reprezentují přesné vazebné uspořádání, nebo sodná sůl •4 ·· · · · · · • · · · · ·

-4benzamidu I může být reprezentována empirickým vzorcem C₁₉H₂₁ClN₃NaO₅S₂.

chlorovodíkové

Příprava benzamidu I se provádí podle detailního popisu v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikací, například EP-A-612 724 deprotonací 5-chlor-2-methoxy-N-[2(4-methoxy-3-aminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu použitím hydridu sodného a následnou reakcí s methylisothiokyanátem. Izolace sodné soli benzamidu I vznikající jako meziprodukt z reakční směsi není však popsána a sodná sůl také není detailně charakterizována. Nalitím reakční směsi do kyseliny sůl převede na se sodná neutrální sulfonylmočovinu vzorce I, která se pak izoluje filtrací. Samotná sodná sůl se z reakční směsi může izolovat podle dosavadního stavu pouze s velkými obtížemi. Sůl zůstává jasně rozpuštěná v získané reakční směsi. Není možné ji vysrážet ve formě filtrovatelné pevné látky ani ochlazením ani zahuštěním. Přidáním nepolárního rozpouštědla, jako je například diisopropylether, se reakční produkt vysráží ve formě oleje, který je značně kontaminován a který je nevhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích a který by byl použitelný pouze po pracných čisticích operacích. Navíc postup popsaný v dosavadním stavu techniky používá pro přípravu sodné soli hydrid sodný, který při reakci uvolňuje plynný vodík, což komplikuje nutná opatření na aparaturu a bezpečnostní opatření při výrobě v průmyslovém měřítku. Účelem tohoto vynálezu bylo nalezení dostupného jednoduchého postupu přípravy sodné soli benzamidu I, proveditelného v průmyslovém měřítku a ve formě vhodné pro farmaceutické účely.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že sodná sůl benzamidu I se může připravit v pevné krystalické formě vhodné pro farmaceutické účely reakcí benzamidu I s bazickou sodnou solí, jako

-5například s hydroxidem sodným nebo alkoholáty sodíku. S překvapením bylo nalezeno, že pevná krystalická sodná sůl benzamidu I se může vyskytovat v řadě různých krystalových modifikací, například v polymorfnich formách, které se mohou reakčních podmínek a/nebo které se liší svými Tyto krystalové modifikace se připravit specificky upravou podmínek krystalyzace a fyzikálne-chemickými vlastnosti, například liší v rozpustnosti, rychlosti rozpouštění nebo v chování při farmaceutickém zpracovávání a umožňují výrobu farmaceutických prostředků s různými profily vlastností vycházeje z jedné základní matečné sloučeniny. Předložený vynález se tak týká krystalické sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu a zejména jednotlivých polymorfních, krystalových forem sodné soli 5-chlor2-methoxy-N-[2 -(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, které se vyznačují například svými fyzikálne-chemickými daty uvedenými níže. Tento vynález se týká zejména:

krystalové modifikace 1 (polymorfní forma 1) sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N- [2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu jejíž rentgenové reflexe na následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) v rentgenovém difrakčním diagramu, za použití CuK_al radiace, jsou:

silné rentgenové reflexe: 8,95°, středně silné rentgenové reflexe: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°, krystalové modifikace 2 (polymorfní forma 2) sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu jejíž rentgenové reflexe na následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) v rentgenovém difrakčním diagramu, za použití CuK_Ql radiace, jsou:

6• · · » · • · · · · · • · · · «· ·· ··· silné rentgenové reflexe: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°, středně silné rentgenové reflexe: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°,

27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°, krystalové modifikace 3 (polymorfní forma 3) sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu jejíž rentgenové reflexe na následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) v rentgenovém difrakčním diagramu, za použití CuK_al radiace, jsou:

silné rentgenové reflexe: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°,

20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°, středně silné rentgenové reflexe: 12,45°, 15,80°, 16,45°,

18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°,

25,45°, 30,15°, krystalové modifikace 4 (polymorfní forma 4) sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu jejíž rentgenové reflexe na následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) v rentgenovém difrakčním diagramu, za použití CuK_al radiace, jsou:

silné rentgenové reflexe: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°,

21,30°, 23,85°, středně silné rentgenové reflexe: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°,

25,95°, 28,70° .

Uvedená rentgenová difrakční data byla získána z krystalických prášků v transmisi na STAPID dvouokruhovém difraktometru Stoe (Darmstadt, NSR) . Uvedené difrakční úhly 2Theta rentgenových difrakcí jsou hodnoty zaokrouhlené na násobek 0,05. Rentgenové difrakce, které mají zaokroulenou relativní intenzitu 50 % nebo více intenzity nej silnější reflexe jsou označeny jako silné rentgenové reflexe, a

-Ίrentgenové reflexe jejichž zaokrouhlená relativní intenzita je 20 % nebo více , ale méně než 50 %intenzity nej silnější reflexe, jsou označovány jako středně silné rentgenové reflexe. Další detaily týkající se rentgenových difrakčních diagramů, které mohou také sloužit pro další charakterizaci krystalových modifikací 1, 2, 3 a 4 jsou uvedeny níže.

Rentgenové difrakční diagramy získané za uvedených podmínek jsou na obrázcích 1 až 4 (Obr. 1 je difrakční diagram krystalové modifikace 1, Obr. 2 krystalové modifikace 2, Obr. 3 krystalové modifikace 3, Obr.4 krystalové modifikace 4. V obrázcích je difrakční úhel 2Theta (v°) vynesen na vodrovné ose a intensita je vynesena na svislé ose.

Krystalové modifikace 1, 2, 3 a 4 sodné soli benzamidu I jsou dobře krystalující bezbarvé pevné látky, které jsou vynikajícím způsobem filtrovatelné, mohou se rychle sušit a jsou v suchém stavu dobře sypké. Pevné látky jsou stabilní při skladování při běžné teplotě a také v prostředí s vyšší atmosferickou vlhkostí. V závislosti na krystalové modifikaci mají vynikající rozpustnost ve vodě, což je zejména výhodné pro použití ve farmaceutických prostředcích, zejména při přípravě roztoků, například pro intravenosní aplikaci, ale také pro přípravu farmaceutických prostředků, které se mají aplikovat orálně. Vzhledem k dobré krystalizovatelnosti jsou krystalové modifikace podle vynálezu snadno získatelné jednoduchými způsoby ve vysoké čistotě, které umožňují farmaceutické využití bez dalších čisticích stupňů a které tak podstaně zjednoduší výrobní postup přípravy aktivních sloučenin ve velkém průmyslovém měřítku a snižují tak náklady tím, že se šetří čas, aparatury a rozpouštědla. Vynález zahrnuje krystalickou sodnou sůl benzamidu I a zejména krystalových modifikací 1, 2, 3 a 4 jak ve formě prostých rozpouštědel, tak ve formě solvátů, například hydrátů nebo aduktů s alkoholy, jako je methanol nebo ethanol.

-8Vhodnými bazickými sodnými sloučeninami pro převedení benzamidu I na sodnou sůl jsou například hydroxid sodný, a akoholáty sodné, zejména sodné sole alkanolů s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, propoxid sodný, ale také například sodné sloučeniny, jako je uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Výhodnými bazickými sloučeninami jsou hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný, zejména hydroxid sodný. Při převádění benzamidu I na sůl se také mohou použít dvě nebo více bazické sloučeniny, například hydroxidu sodného s jedním nebo dvěma ze sloučenin methoxidu soného a ethoxidu sodného. Sodné sloučeniny, jako je hydroxid sodný nebo alkoholáty sodné se s výhodou používají v ekvimolárních množstvích nebo v přebytku, vztaženo na benzamid I. Zejména výhodné je použití asi 1 do asi 2 molů, velmi výhodné je použití asi 1 do 1,5 molů, zejména výhodné je použití asi 1 do 1,3 molů hydroxidu sodného a/nebo alkoxidu sodného na mol benzamidu I. Bazické sodné sloučeniny se mohou použít v pevné formě nebo ve formě jejich roztoků nebo suspenzí.

Výhodnými rozpouštědly pro převedení benzamidu I na sodnou sůl jsou polární organická rozpouštědla, například alkoholy, zejména alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, ethery, jako je tetrahydrofuran, dioxan, mono- a dimethyl a mono-a diethyl ethery ethylenglykolu a diethylenglykolu, amidy, jako je dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon a jiné, například dimethylsulfoxid. Rovněž tak se mohou použít dvě nebo více rozpouštědel, zejména směsi dvou nebo více výše zmíněných rozpouštědel, například směsi dvou alkoholů, jako jsou směsi methanolu a ethanolu nebo směsi jednoho nebo více alkoholů s jedním nebo více z etherů. Dále se mohou jednotlivá rozpouštědla a směsi dvou nebo více rozpouštědel použít v přítomnosti vody nebo jako směsi s vodou. Směsi dvou nebo více

-9• · ······ ··» ·♦· ··· »· ♦» ··· organických rozpouštědel nebo organických rozpouštědel a vody mohou obsahovat jednotlivé složky v libovolném kvantitativním poměru, přičemž kvantitativní poměry se vybírají tak, aby byla přítomna pouze jedna fáze. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, ethanol, směsi methanolu a ethanolu, směsi methanolu a vody, směsi ethanolu a vody a směsi methanolu a ethanolu a vody. Množství rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel se vybírají tak, aby výchozí sloučeniny to je benzamid I a baziská sodná sloučenina byly rozpuštěny, ale množství se může vybrat tak, že jedna z výchozích sloučenin je rozpuštěna pouze částečně a je přítomna její suspenze. I když je přítomna suspenze, sodná sůl benzamidu I s překvapení vzniká kvantitativně a ve vysoké čistotě.

Reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou se může provádět v širokém rozmezí teplot. S výhodou se provádí při teplotě od asi -10°C do asi 100°C, Při práci za atmosferického tlaku zejména ¹ při teplotách od asi -10°C do teploty varu použitého rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel. Zejména se s výhodou se reakce provádí při teplotě od asi -10°C do asi +50°C, velmi výhodně od asi 0°C do asi +35°C, a zejména od asi 5°C do asi +35°C. Často je při přípravě sodné soli podle vynálezu výhodné použít postupně řadu teplot nebo teplotních rozmezí, například nejprve se rozpustí benzamid I zahřátím na vyšší teplotu, pak se teplota sníží a přidá se bazická sodná sloučenina a později se dále sníží teplota pro izolaci sodné soli. Tvorba soli se také může provádět v širokém rozmezí tlaků od asi 0,1 MPa do asi 1 MPa. Může se provádět při atmosferickém tlaku, t.j. 0,1 MPa, ale také za sníženého tlaku, například ve vakuu za současného oddestilovávání rozpouštědla nebo za zvýšeného tlaku, jestliže je zapotřebí zahřátí nad teplotu varu rozpouštědla. S výhodou se tvorba soli provádí za tlaku od asi 0,1 MPa do asi 0,5 MPa,zejména od asi 0,1 MPa do asi 0,25 MPa.

Konverze benzamidu I na jeho sodnou sůl se může provádět v obvyklých zařízeních. Ve větším měřítku se s výhodou používají pracovní postupy v šaržích v běžných míchaných nádobách, například ve skleněných nebo emailovaných nádobách nebo v nerezových ocelových nádobách. Benzamid I se může vnést nejdříve a pak se přidá bazická sodná sloučenina, nebo se nejprve vnáší bazická sodná sloučenina a pak se přidá benzamid I, nebo obě výchozí sloučeniny se mohou dávkovat současně do reakční nádoby. Přidávání látek se může provádět v jedné nebo více dávkách nebo se může dávkování provádět kontinuálně. Aktuální reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou je obvykle kompletní během krátké doby. Zejména jestliže se provádí reakce v šaržích v relativně velkém měřítku, směs se s výhodou míchá za definovaných podmínek po nějakou dobu, nž se sodná sůl izoluje, například po dobu 1 až 30 hodin.

Zpracování se s výhodou provádí izolací vzniklé krystalické sodné sole benzamidu I filtrací nebo centrifugací. Sodná sůl se odděluje od rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, ve kterých se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou prováděla a také při teplotě při které se reakce prováděla. V závislosti na podmínkách za kterých se reakce prováděla, může být však výhodné pro získání vyššího výtěžku a čistoty nejprve směs před izolací sodné sole ochladit na relativně nízkou teplotu, například na teplotu místnosti nebo na asi 0°C a/nebo se odstraní část rozpouštědla destilací za atmosferického tlaku nebo ve vakuu a/nebo se přidá jedno nebo více rozpouštědel, například alkohol nebo ether, ve kterých je sodná sůl relativně hůře rozpustná. Izolovaná sodná sůl se může pak promýt a vysušit běžným způsobem a případně v případě potřeby se může dále čistit, například rekrystalizací.

-11«· · ©

··· *

©

Předložený vynález se týká zvláště postupu pro přípravu sodné sole benzamidu I z benzamidu I a bazické sodné sole, ve kterém pomocí definovaných nastavení jednoho nebo více parametrů, například pomocí výběru rozpouštědla a/nebo teploty, při které se reakce benzamidu I s bazickou sodnou solí provádí a/nebo při které probíhá krystalizace, se mohou specificky připravit modifikace 1, 2, 3 nebo 4 sodné soli popsané výše. Pokud není specifikováno jinak, výše uvedený postup pro přípravu soli se jinak odpovídajícím způsobem aplikuje na postupy popsané níže.

Vynález se tak týká způsobu přípravy krystalové modifikace 1 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou solí ve směsi methanolu a ethanolu nebo ve směsi methanolu a ethanolu a vody při teplotě od asi -10°C do asi +4 0°C. S výhodou se reakce provádí při teplotách od asi 0°C do asi +35°C, zejména při teplotách od asi +20°C do asi 30°C. Jako bazická sodná sloučenina pro převedení benzamidu I na sodnou sůl se s výhodou používá hydroxid sodný. Poměry jednotlivých rozpouštědel, které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi jedné z výchozích látek, a která je obsažena v roztoku nebo suspenzi druhé výchozí látky, jsou proměnlivé. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a ethanolu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se methanol a ethanol s výhodou používá v poměru od asi 0,5 do asi 2 objemových dílů ethanolu k 1 dílu methanolu, zejména od asi 0,8 do asi 1,2 objemových dílů ethanolu k 1 objemovému dílu methanolu, například asi 1 objemový díl ethanolu k 1 objemovému dílu methanolu. Množství vody, které může být přítomno kromě methanolu a ethanolu v použité směsi

-12rozpouštědel je také variabilní. Jestliže se proces provádí ve směsi methanolu, ethanolu a vody, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sodnou sloučeninou, se výhodné celkové množství použité vody v objemu, který je součtem objemů methanolu a ethanolu, pohybuje od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl celkového objemu methanolu a ethanolu, zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu plus ethanolu, například 0,01 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu plus ethanolu. Pro tento proces a všechny ostatní popsané procesy používané objemové díly, uváděné pro směsi rozpouštědel, znamenají relativní množství čistých rozpouštědel, které se spolu dohromady používají při provádění reakce. Uváděné objemové díly se nevztahují na relativní množství získané směsi, které mohou být různé následkem výskytu mísícího efektu.

Vynález se také týká krystalové modifikace 1 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N- [2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která je připravitelná postupem pro přípravu této krystalické modifikace popsaným výše, zejména postupem za reakčních podmínek, například s ohledem na teploty nebo kvantitativní poměry, jaké jsou uvedeny v příkladu 3 níže.

Vynález se dále týká způsobu přípravy krystalové modifikace 2 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou solí ve směsi methanolu nebo ve směsi methanolu a vody při teplotě od asi +4 0°C a vyšší, například při teplotě od asi +40°C do asi +80°C. S výhodou se

-13• ·· · · * * ! ί ϊ • · ··«»·· • 9« ··· ♦·· ** *· ··* směs zahřívá na teploty od asi +40°C do asi +70°C, zejména na teploty od asi +50°C do asi 70°C. Doba zahřívání závisí na vybraném postupu pro individuální případ a obecně se pohybuje od asi 4 do asi 30 hodin, s výhodou od asi 4 do asi 20 hodin, V případě potřeby se analýzou sodné soli, která se izoluje z odebraného vzorku, může stanovit zda tvorba krystalové modifikace 2 je již úplná. Jak již bylo uvedeno výše při přípravě sodné soli benzamidu I, je výhodné provádět tento postup, jakož i jiné postupy tak, že se postupně se používá řada různých teplot. Například při postupu přípravy krystalové modifikace 2 se benzamid I a baziská sodná sloučenina smísí nejprve při relativně nízké teplotě, například při teplotě místnosti nebo při teplotě od asi +20°C do asi +30°C, pak se směs zahřeje na výše uvedenou teplotu a nakonec se před izolací sodné sole sníží teplota, například na teplotu od asi 0°C do asi +10°C. Jako bazická sodná sloučenina se pro převedení na sodnou sůl benzamidu I s výhodou používá hydroxid sodný. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a vody, jsou poměry jednotlivých rozpouštědel, které se používají pro roztok nebo suspenzi jedné z výchozích látek a které se používají pro roztok nebo suspenzi druhé z výchozích látek, variabilní. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, používá methanol a voda s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl methanolu a zejména s výhodou od asi 0,0 05 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu, například 0,02 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu.

Vynález se také týká krystalové modifikace 2 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která je připravitelná postupem pro přípravu této krystalové modifikace popsaným

-14výše, zejména postupem za reakčních podmínek, například s ohledem na teploty nebo kvantitativní poměry, jaké jsou uvedeny v příkladu 7 níže.

Vynález se dále týká způsobu přípravy krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy- 3 -methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou solí v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu a jednoho nebo více rozpouštědel vybraných ze skupiny zahrnující tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid, při teplotě od asi -10°C do asi +40°C. Postup se s výhodou provádí při teplotách od asi 0°C do asi +35°C, zejména při teplotách od asi 20°C do asi +30°C. Jako bazická sodná sloučenina se pro konverzi benzamidu I na sodnou sůl s výhodou používá hydroxid sodný nebo alkoxid sodný s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména s výhodou hydroxid sodný, methoxid sodný a ethoxid sodný, nejlépe hydroxid sodný. Výhodnými rozpouštědly jsou methanol, směs methanolu a vody, zejména methanol.

Jestliže se reakce provádí ve směsi rozpouštědel, například methanolu a vody, methanolu a N-methylpyrrolidonu, methanolu a tetrahydrofuranu nebo methanolu a dimethylsulfoxídu, pak poměry jednotlivých rozpouštědel, které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi jedné z výchozích látek a které jsou obsaženy v roztoku nebo suspenzi druhé z výchozích látek, jsou variabilní. Jestliže se používá směs methanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, je celkové množství methanolu a vody s výhodou v poměru od se

-15·· ·· · • · · » · · • · · · · • · · · · ♦ • · · · · ·· ·· ··· používá celkové množsví asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl methanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu, například 0,02 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a N-methylpyrrolidonu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve které se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se používá poměr celkového methanolu a N-methylpyrrolidonu od asi 0,05 do asi 1 objemových dílů N-methylpyrrolidonu na jeden objemový díl methanolu, zejména od asi 0,1 do asi 0,5 objemových dílů N-methylpyrrolidonu na jeden objemový díl methanolu, například 0,4 objemových dílů N-methylpyrrolidonu na 1 objemový díl methanolu. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu, pak pro přípravu směsi rozpouštědel, ve které se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou, se používá poměr celkového methanolu a tetrahydrofuranu od asi 5 do asi 40 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu, zejména zvláště od asi 10 do 30 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu, například od asi 20 objemových dílů tetrahydrofuranu k 1 objemovému dílu methanolu.

Jak bylo obecně uvedeno výše při přípravě sodné soli benzamidu I tento postup, jakož i jiné postupy uvedené dále, se mohou s výhodou provádět tak, že se ke směsi pro izolaci přidá jedno nebo více dalších rozpouštědel. Například při přípravě krystalové modifikace 3 se ke směsi může přidávat jako další rozpouštědlo ethanol, isopropanol nebo diisopropylether, nebo směs se může dávkovat do rozpouštědla, jako je například ethanol, přičemž množství ethanolu, isopropanolu nebo disopropyletheru je proměnlivé. Jestliže se reakce benzamidu I s bazickou sodnou sloučeninou provádí v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody a pro izolaci se má použít

-16• Φ ♦· · φ φ φ φφφ φφφ·· φ φφφ φ · ΦΦΦ·· •Φ φφ ♦·· další rozpouštědlo, pak pro izolaci sodné soli se s výhodou používá ethanol. Při izolaci sodné sole tohoto typu se použije směs methanolu a ethanolu nebo methanolu, vody a ethanolu, přičemž se použije poměr od asi 0,5 do 10 objemových dílů na 2 objemové díly methanolu, s výhodou v poměru od asi 1 do 5 objemových dílů ethanolu na jeden objemový díl methanolu. Tento postup pro přípravu modifikace 3 je ne j výhodně j š i', jestliže se nepřidává žádné další rozpouštědlo.

Vynález se také týká krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která je připravitelná postupem pro přípravu této krystalické modifikace popsaným výše, zejména postupem za reakčních podmínek, například s ohledem na teploty nebo kvantitativní poměry, jaké jsou uvedeny v příkladech 1, 2, 4, 5 a 11 níže.

Vynález se dále týká způsobu přípravy krystalové modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou solí ve směsi ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody, při teplotě od asi -10°C do asi +40°C. Postup se s výhodou provádí při teplotách od asi 0°C do asi +35°C, zejména při teplotách od asi 20°C do asi +30°C. Jako bazické sodná sloučenina se pro konverzi benzamidu I na sodnou sůl s výhodou používá hydroxid sodný. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, je poměr jednotlivých rozpouštědel obsažených v roztoku nebo suspenzi jedné výchozí látky a který je odsazený v roztoku nebo suspenzi druhé výchozí látky, variabilní. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, ve kterých se provádí reakce benzamidu I s bazickou sodnou

-17• · · · · · · • · · · · · ··<* «9 ·· ··· sloučeninou, používá ethanol a voda s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl ethanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl ethanolu, například 0,02 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu.

Vynález se také týká krystalové modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která je připravitelná postupem pro přípravu této krystalické modifikace popsaným výše, zejména postupem za reakčních podmínek, například s ohledem na teploty nebo kvantitativní poměry, jaké jsou uvedeny v příkladech 6 níže.

Dále se vynález týká postupů, kterými se různé krystalové modifikace sodné sole benzamidu I mohou převádět navzájem, například převedením jedné krystalové modifikace na jinou krystalovou modifikaci v určitém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel úpravou určité teploty a je-li to nutné přidáním pomocných látek, jako je například dispergátoru nebo krystalového očka krystalové modifikace, která se má připravit. Pro tyto postupy popsané níže se mohou odpovídajícím způsobem použít výše uvedené popisy postupů pro přípravu sodných solí benzamidu I z benzamidu I. Například konverze jedné krystalové modifikace na jinou krystalovou modifikaci se může také provádět za atmosferického tlaku nebo se může provádět za zvýšeného tlaku v tlakovém reaktoru, například za tlaku 0,1 do 0,5 MPa, nebo se izolace produktu může provádět filtrací nebo centrifugací, v případě potřeby po odstranění části rozpouštědla destilací a/nebo přidáním jednoho nebo více rozpouštědel a/nebo po ochlazení.

Vynález se dále týká způsobu přípravy krystalové modifikace 2 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy18-

-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, který se vyznačuje tím, že se krystalová modifikace 1 nebo krystalová modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N- [2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)-ethyl]benzamidu zahřívá v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody na teplotu od asi +40°C a vyšší, například na teplotu od asi +40°C do asi +80°C. Konverse se s výhodou provádí v methanolu. S výhodou se konverze provádí tak, že se směs zahřívá na teploty od asi +40°C do asi +70°C, zejména na teploty od asi +50°C do asi 70°C. Doba zahřívání závisí na vybraném postupu pro individuální případ. Obecně se pohybuje od asi 4 do asi 30 hodin, s výhodou od asi 4 do asi 20 hodin, zejména s výhodou od asi 5 do asi 10 hodin. V případě potřeby se analýzou sodné soli, která se izoluje z odebraného vzorku, může stanovit zda tvorba krystalové modifikace 2 je již úplná. Jestliže se reakce provádí ve směsi methanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, používá se voda s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl objemový methanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu, například 0,02 objemových dílů vody na 1 objemový díl methanolu.

Vynález se také týká krystalové modifikace 2 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která je připravitelná z krystalové modifikace 1 nebo krystalové modifikace 3 postupem popsaným výše, zejména postupem za reakčních podmínek, například s ohledem na teploty nebo kvantitativní poměry, jaké jsou uvedeny v příkladech 8 a 9 níže.

Vynález se také týká způsobu přípravy krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu,

-19který se vyznačuje tím, že se krystalová modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu zahřívá v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody na teplotu od asi +75°C a vyšší, například na teplotu od asi +75°C do asi +100°C. Konverze se s výhodou provádí v ethanolu. S výhodou se konverze provádí tak, že se směs zahřívá na teploty od asi +75°C do asi +95°C, zejména na teploty od asi +85°C do asi 95°C, zejména s výhodou na teploty od asi +85°C do asi +90°C. Doba zahřívání závisí na vybraném postupu pro individuální případ. Obecně se pohybuje od asi 4 do asi 30 hodin, s výhodou od asi 6 do asi 20 hodin. V případě potřeby se analýzou sodné soli, která se izoluje z odebraného vzorku, může stanovit zda tvorba krystalové modifikace 3 je již úplná. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak poměry jednotlivých rozpouštědel jsou variabilní. Jestliže se reakce provádí ve směsi ethanolu a vody, pak se pro přípravu směsi rozpouštědel, používá se voda s výhodou v poměru od asi 0,001 do asi 0,1 objemových dílů vody na 1 díl objemový ethanolu a zejména s výhodou od asi 0,005 do asi 0,05 objemových dílů vody na 1 objemový díl ethanolu.

Vynález se také týká krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu, která je připravitelná z krystalové modifikace 4 postupem popsaným výše, zejména postupem za reakčních podmínek, například s ohledem na teploty nebo kvantitativní poměry, jaké jsou uvedeny v příkladu 10 níže.

Konverze jedné krystalové modifikace na jinou krystalovou modifikaci se může provádět in šitu, to je sodná sůl benzamidu I se nejprve připraví v určité krystalové modifikaci z benzamidu I a bazické sodné sloučeniny jedním z postupů

• ··	• ··	« 9 V ·· · ·	•	•	··
•	9	• · ·	•	•
9	9 *	• · ·	• ·	•
•	•	• · ·	•	•
«··	···	• « · 9 ·		• 4	9·

popsaných výše a tato krystalová modifikace se pak převede na jinou krystalovou modifikaci bez izolace jedním z postupů pro konverzi, jak jsou popsány výše.

Benzamid I používaný jako výchozí materiál pro postupy popsané výše pro přípravu sodné soli reakcí s bazickou sodnou sloučeninou se může připravit z komerčně dostupných surovin, například postupy popsanými v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a v odpovídajících publikacích , například EP-A-612 724. Podle těchto postupů se například 2-(4-methoxyfenyl)ethylamin nejprve acyluje v pyridinu 5-chlor-2-methoxybenzoylchloridem na 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]benzamid a tato sloučenina se reakcí se studenou kyselinou chlorsulfonovou převede na 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-chlorsulfonylfenyl)ethyl]benzamid, který se reakcí s amoniakem ve směsi acetonu a vody převede na 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-aminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid a sulfonamid se nejprve nechá reagovat s hydridem sodným a pak s methylisokyanátem v dimethylformamidu, jak již bylo uvedeno, a reakční směs se pak zpracuje zavedením do vodné kyseliny chlorovodíkové. S ohledem na konkrétní případy je možno odkázat na detaily uvedené v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích , například EP-A-612 724, které jsou zde uvedeny jako odkaz a jejich příslušný obsah je součástí tohoto popisu. Benzamid I, který se používá při přípravě forem sodné sole podle tohoto vynálezu se může přímo použít ve formě jaká se získá při jeho přípravě, nebo se může nejprve promýt, například rozpouštědlem a/nebo vysušit nebo zpracovat na jinou formu. Případné sušení benzamidu I se může vypustit a benzamid I se může použít vlhký pro přípravu sodné soli, zejména jestliže rozpouštědlo je shodné s rozpouštědlem ve kterém se má provést příprava sodné sole podle vynálezu.

-21Farmakologické vlastnosti krystalické sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu a krystalových modifikací 1, 2, 3 a 4 a jejich možné použití pro léčení a profylakci jsou, v případě přítomnosti v cílových orgánech nebo cílových buňkách v rozpustné formě, nezávislé na původní formě pevné látky a tak odpovídají vlastnostem popsaným v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích , například EP-A-612 724. Stejně jako benzamid I a jeho fyziologicky tolerovatelné sole obecně, jeho sodná důl v krystalových modifikacích 1, 2, 3 a 4 tak blokují na ATP-citlivé draslíkové kanálky v buňkách srdečního svalu při stavu ATP nedostatečnosti jaké se vyskytují v buňkách srdečního svalu při ischemii (ATP = adenosin trifosfát). Otevření na

ATP-citlivých draslíkových kanálků způsobené snížením hladiny ATP vede ke zkrácení akčního potenciálu a počítá se, že je jednou z příčin tak zvané opakované arytmie, která může vést k náhlému srdečnímu úmrtí. Použitím krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu se může tomuto škodlivému otevírání draslíkových kanálků preventivně bránit. Působení krystalových modifikací 1, 2, 3 a 4 se může sledovat, například na farmakologických modelech, které jsou popsány v US patentech 5 574 069 a 5 776 980 a odpovídajících publikacích , například EP-A-612 724, které jsou zde uvedeny jako odkaz a jejich obsah tvoří součást tohoto vynálezu.

Krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu, které mají antifibrilární účinek, jsou proto cennými farmaceutiky pro léčení a prevenci srdeční arytmie velmi různého původu a mohou se použít jako antiarytmika, zejména pro prevenci náhlého srdečního úmrtí způsobeného arytmií. Příklady arytmických poruch srdce jsou supraventrikulární arytmie, například tachykardie, předsíňové kmitání nebo paroxysmální supraventrikulární arytmie, nebo ventrikulární • « · · · · ··· • · · · · ·

-22arytmie, jako je ventrikulární extrasystola, ale zejména při život ohrožující ventrikulární tachykardii a zejména při nebezpečných ventrikulárních fibrilacích. Zejména jsou vhodné pro ty případy, ve kterých arytmie je následkem zúžení srdečních cév, jaké se například vyskytují při angíně pektoris nebo během akutního srdečního infarktu nebo jako chronický následek srdečního infarktu. Jsou tedy obecně vhodné pro použití při ischemických stavech srdce a zejména jsou vhodné pro pacienty po infarktu pro prevenci náhlého srdečního úmrtí. Dalšímy syndromy u kterých arytmie tohoto typu a/nebo nebezpečí náhlého srdečního úmrtí hraje roli jsou, například srdeční nedostatečnost nebo srdeční hypertrofie vzniklé chronickým zvýšením krevního tlaku.

Navíc krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu mohou pozitivně ovlivnit sníženou kontraktilitu srdce. V tomto kontextu, postupné snižování srdeční kontraktility způsobené onemocněním se může týkat například srdeční nedostatečnosti, ale také akutních stavů, jako je srdeční selhání v případě šoku. Stejně tak aplikací krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu během srdečních transplantací, může srdce obnovit svou funkční kapacitu po operaci rychleji a spolehlivěji. To stejné se týká operací na srdci, při kterých je nutná částečná zástava srdeční aktivity kardioplegickými roztoky. Krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu se mohou také použít pro ochranu orgánů u dárce před a během vyoperovávání a pro ochranu vyoperovaných orgánů během ošetření nebo skladování v lázni s fyziologickými kapalinami a během přenosu do těla příjemce. Krystalové modifikace podle vynálezu se dále mohou použít pro léčení a profylaxi vagové dysfunkce.

Krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu se tak mohou použít u zvířat, s výhodou u savců a

-23krystalické benzamidu I zejména u lidí jako farmaceutika buď samy o sobě nebo ve směsích s jedním jiným nebo ve formě farmaceutických prostředků (nebo farmaceutických komposic). Předložený vynález se tedy také týká krystalické sodné soli benzamidu I a krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu pro farmaceutické použití, jejich použití pro inhibici na ATP citlivých draslíkových kanálků a zejména jejich použití při léčení a profylaxy výše uvedených syndromů a také jejich použití jako léčiv. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, které jako aktiní složky obsahují účinnou dávku sodné soli benzamidu I, zejména sodné soli ve formě jedné nebo více krystalových modifikací

1, 2, 3 a 4 podle vynálezu a farmaceuticky použitelný nosič, to je jedno nebo více vehikulum a/nebo excipient. Tyto prostředky obsahují například sodnou sůl v krystalové modifikaci 1 a farmaceuticky použitelný nosič, nebo sodnou sůl benzamidu I v krystalové modifikaci 2 a farmaceuticky použitelný nosič, nebo sodnou sůl benzamidu I v krystalové modifikaci 3 a farmaceuticky použitelný nosič, nebo sodnou sůl benzamidu I v krystalové modifikaci 4 a farmaceuticky použitelný nosič, nebo například dvě z krystalových modifikací 1 a 2, nebo modifikací 1 a 3, nebo modifikací 1 a 4, nebo modifikací 2 a 3, nebo modifikací 2 a 4, nebo modifikací 3 a 4 a ve všech případech spolu s farmaceuticky použitelným nosičem.

farmaceutické benzamidu I

Farmaceutické prostředky normálně obsahují například 0,2 až asi 800 mg, s výhodou 400 mg krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu a jedno nebo více farmaceuticky neškodných vehikul a/nebo excipientů (nebo aditiv nebo pomocných látek) a v případě potřeby jednu nebo více jiných aktivních látek. V závislosti na typu farmaceutického prostředku může však množství sodné soli benzamidu I být také větší. Farmaceutické prostředky se mohou

-24• · · · · · • »····· · • · · · · · ··· ·· ·· ··· vyrábět běžně známým způsobem. Pro tyto účely se jedna nebo více krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu převedou na aplikační a dávkovou formu spolu s jedním nebo více pevnými nebo kapalnými vehikuly a/nebo excipienty a jestliže se připravuje kombinovaný prostředek, použije se jedna nebo více jiných farmaceuticky aktivních sloučenin, které mají léčebný nebo profylaktický účinek a tento kombinovaný farmaceutický prostředek se může použít v lidské medicíně nebo veterinální medicíně. Při přípravě kapalných farmaceutických prostředků, například roztoků pro intravenosní aplikace se může také s výhodou používat stupeň mrazového vysoušení. Pro tyto účely se sodná sůl benzamidu I rozpustí, přičemž je zejména výhodná dobrá rozpustnost ve vodě a vysoká rychlost rozpouštění a po sterilní filtraci roztoku se provede sušení vymražováním. Získaný vymražený produkt se příslušným způsobem zabalí a pak před aplikací znovu rozpustí, například ve vodě. Farmaceutické prostředky běžně obsahují asi 0,5 až asi 90 procent hmotnostních krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu, ale v závislosti na druhu prostředku může obsah být také, například vyšší. Jako možné jiné farmaceuticky aktivní sloučeniny se mohou použít jiné sloučeniny, které mají kardiovaskulární aktivitu, jako jsou například antagonisty vápníku, NO donory nebo ACE inhibitory. Jako další aktivní sloučeniny mohou v případě potřeby prostředky obsahovat jeden nebo více vitaminů.

Vhodnými vehikuly pro farmaceutické prostředky jsou organické a/nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) aplikace, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutální) aplikace, topické nebo perkutánní aplikace nebo jiné aplikační formy, jako jsou implantáty a které nereagují se sodnou solí benzamidu I nežádoucím způsobem, jako jsou například voda, fyziologický solný roztok, rostlinné oleje, benzylalkohol,

polyethylenglykoly, glycerol triacetát, želatina, cukry, jako je laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, talek, vazelína, Pro parenterální aplikaci, například injekční nebo infuzní se s výhodou používají vodné roztoky. Pro orální nebo rektální aplikaci se s výhodou používají vodné nebo olejové roztoky, suspenze, emulze, tablety, potažené tablety, kapsle, syrupy, štsávy, kapky nebo čípky. Pro topickou aplikaci se s výhodou používají masti, krémy, pasty, nálevy, gely, spreje, pěny, aerosoly, prášky nebo roztoky, například roztoky ve vodě nebo v alkoholech, jako je ethanol, isopropanol nebo 1,2-propandiol nebo jejich vzájemné směsi nebo jejich směsi s vodou. Pro topickou aplikaci jsou také vhodné liposomální prostředky. Farmaceutické prostředky mohou dále obsahovat například přísady, jako jsou stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sole, mazadla, konzervační prostředky, látky pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chtové a/nebo aromatizující látky.

Dávka krystalových modifikací sodné soli benzamidu I podle vynálezu, která se má například použít pro léčeni srdeční arytmie nebo pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, se přizpůsobuje individuálnímu stavu, jaký je obvyklý pro optimální účinek. Záleží tedy na typu a vážnosti onemocnění, které se má léčit, na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti osoby nebo živočicha, který se má léčit, na modifikaci, aplikační formě nebo zda se jedná o léčení akutní, chronické nebo profylakční, nebo zda se kromě krystalových modifikací benzamidu I podle vynálezu aplikují další aktivní sloučeniny. Běžně se aplikuje dávka alespň 0,01 mg, s výhodou alespoň 0,1 mg, zvláště alespoň 1 mg, a která je nejčastěji asi 100 mg, s výhodou nej častěji asi 10 mg, zejména jestliže se provádí profylaxe (všechna mg data jsou mg krystalové modifikace podle vynálezu na kg tělesné hmotnosti za den při aplikaci dospělci o hmotnosti 75 kg) . Dávka se může aplikovat jako jediná dávka, nebo se může rozdělit do určitého počtu například 2, 3 nebo 4 individuálních dávek. Zejména, jestliže se léčí akutní případy srdeční arytmie, například na jednotce intenzivní péče, je výhodné použít parenterální aplikaci. Výhodná dávka v kritických situacích se může aplikovat od asi 10 mg do asi 100 mg na kg tělesné hmotnosti za den, například jako intravenosní kontinuální infuze. V případě potřeby mohou být, podle chování pacienta, uvedené dávky buď zvýšeny nebo sníženy.

Vzhledem k inhibiční aktivitě na draslíkové kanálky citlivé na ATP se mohou krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu, kromě toho že mají aktivní sloučeniny farmaceutickou aktivitu v lidské a veterinární medicině, také použít pro vědecké účely nebo jako prostředek výzkumu, například při biochemickém zkoumání, při němž se očekává vliv na draslíkové kanálky tohoto typu a také pro diagnoistické účely, například pro in vitro diagnózu vzorků buněk nebo vzorků tkání. Krystalové modifikace sodné soli benzamidu I podle vynálezu se také mohou použít jako meziprodukty pro přípravu dalších farmaceuticky aktivních sloučenin.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 kg 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se suspenduje v 80 1 methanolu v emailované nádobě opatřené míchadlem a teplota se upraví na 27° C. Pak se během 10 až 15 minut dávkuje roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 methanolu a 3,2 1 vody. Směs se míchá při 27° C 3 hodiny a pak se za míchání přidá 136 1 ethanolu. Směs se pak míchá 1 hodinu při 20° C až 25° C.

-27♦ · · ·

Vysrážený produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Po vysušení se získá 38,2 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu.

Příklad 2

4,4 kg hydroxidu sodného se úplně rozpustí v nádobě opatřené míchadlem v 160 1 methanolu při 20° C až 23° C. Do tohoto roztoku se přidá 51 kg 5-chlor-2-methoxy-N-[2(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)-ethyl] benzamidu. Ke směsi se přidá při 20° C až 23° C 625 kg ethanolu. Získá se řídká suspenze, která se dále míchá 3 hodiny při 2 0° C až 23° C. Produkt se odfiltruje a promyje ethanolem. Po vysušení se získá 48 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3.

Příklad 3 kg 5-chlor-2-methoxy-N-[2 -(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se suspenduje ve směsi 80 1 methanolu a 13 6 1 ethanolu v emailované nádobě opatřené míchadlem a teplota se upraví na 27° C. Během 10 až 15 minut se dávkuje roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 methanolu a 3,2 1 vody. Směs se míchá 3 hodiny při 27° C a pak se ochladí na 23° C. Po filtraci a promytí ethanolem se získá 37,9 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 1.

Příklad 4

11,5 g 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothíokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se rozpustí ve skleněné nádobě ve směsi 50 ml methanolu a 25 ml N-methylpyrrolidonu při teplotě 70° C. Směs se ochladí na 40° C

-28• « · · · · ··· ·· ·» ··· a za míchání se přidá roztok 1,6 g methoxidu sodného v 50 ml methanolu. Vzniklá sodná sůl se vysráží pomalým přidáváním 150 ml diisopropyletheru, odfiltruje se, promyje diisopropyletherem a vysuší ve vakuu při 60° C. Získá se 10,2 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3.

Příklad 5 g 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se rozpustí za varu ve skleněné nádobě v 360 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, načež se nechá reagovat s roztokem 0,92 g hydroxidu sodného v 20 ml methanolu. Směs se pak ochladí na 0° C a míchá dalších 8 hodin. Jemná sraženina se postupně usadí, odfiltruje se, promyje tetrahydrofuranem a vysuší ve vakuu při 60° C. Získá se 9,6 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3.

Příklad 6

4,4 g hydroxidu sodného se míchá v 240 ml ethanolu při teplotě asi 60° C až vznikne čirý roztok. Pak se za míchání při 53° C přidá 47,2 g 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu.

Směs se nechá vychladnou během 30 minut a pak se míchá dalších

1,5 hodiny při 2 3° C. Pak se ochladí na 0° C až 5° C a míchá dalších 40 minut. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje 50 ml ethanolu a vysuší. Získá se 48,06 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 4.

Příklad 7 kg 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu se přidá k 80 1 • · ·

-29• · · · · · * · * »· ·· ··· methanolu v míchané nádobě a teplota se upraví na 15° C až 25° C. Pak se přidá roztok 4,7 kg hydroxidu sodného v 58 1 methanolu a 3,2 1 vodu. Směs se míchá 1 hodinu při 27° C, načež se zahřeje na teplotu varu a při této teplotě se udržuje 16 hodin. Pak se ochladí na 6° C a produkt se izoluje filtrací. Získá se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 2 .

Příklad 8 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2 -(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3 se suspensuje v 50 ml methanolu. Směs se zahřeje k varu a při teplotě varu se míchá dalších 20 hodin. Reakční směs se pak ochladí na 5° C a produkt se izoluje filtrací. Získá se sodná sůl 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 2.

Příklad 9 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3 se suspenduje v 200 ml methanolu v tlakovém reaktoru. Reaktor se uzavře a zahřívá 8 hodin na 78° C. Pak se ochladí na 0° C až 10° C a produkt se izoluje filtrací. Získá se sodná sůl 5-chlor-2-methoxy-N-[2(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 2.

Příklad 10 g sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 4 se suspenduje v 200 ml ethanolu v tlakovém reaktoru. Reaktor se uzavře a zahřívá 18 hodin na 92°

-30• ·Φ ·»· ··· ·· ·· ···

C. Směs se pak ochladí na 4° C a produkt se izoluje filtrací. Získá se sodná sůl 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3.

Příklad 11

Methanolem ovlhčený 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid (suchá hmotnost 72,5 kg) se přidá do 145 1 methanolu v emailované míchané nádobě a suspenduje se při 27° C. Pak se přidá roztok 8,5 kg hydroxidu sodného v peletkách v 143 1 methanolu a obsah se míchá 3 hodiny při 27° C. Směs se pak ochladí na 10° C a sodná sůl se izoluje filtrací. Izolovaný produkt se promyje studeným methanolem a vysuší ve vakuu. Získá se 68 kg sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N- [2- (4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)-ethyl]benzamidu v krystalové modifikaci 3.

Studie rentgenové difrakce

Diagramy rentgenové difrakce krystalových modifikací podle vynálezu byly připraveny z krystalických prášků v transmisi na STADIP dvouokruhovém difraktometru od Stoe(Darmstadt, SRN) za použití CuK_al záření. Níže jsou uvedeny rentgenové reflexe v takové formě, že difrakční úhel 2Theta (= 2® nebo 2θ) ve stupních (°) je udáván jako hodnota při které reflexe rentgenové difrakce vzniká a za tímto údajem v závorkách je uvedena relativní intenzita reflexe v procentech intenzity nesilnější reflexe, jejíž intenzita je určena jako 100 %.

Relativní intenzity jsou zaokrouhleny na násobky 5 % intenzity nej silnější reflexe. Tyto zaokrouhlené relativní intenzity také tvoří základ pro rozdělení na silné a středně silné rentgenové reflexe uvedené výše a dále v nárocích. Difrakční úhly jsou zaokrouhleny na násobky 0,05°.

99

Rentgenové reflexe krystalové modifikace 1 (2Theta (°) (relativní intenzita(%)) )

7,10°(20%), 13,00°(10%) 21,40°(10%) 24,10°(10%) 32,25°(5%) .

8,95°(100%), 15,40°(35%) ,

21,90°(10%) , 24,50° (15%) ,

9.40°(10%), 17,95°(5%), 22,80°(20%) ,

26,85°(5%),

11,35°(25%), 18,85°(5%), 23,00°(35%) ,

27,70°(5%) ,

12,15°(25%), 20,00°(10%), 23,50°(35%) ,

30,80° (5%) ,

Rentgenové reflexe krystalové modifikace 2 (2Theta (°) (relativní intenzita (%)) )

7,15°(95%), 9,90°(45%),	ll,10°(90%),	ll,35°(10%),	13,35°(20%)
13,80°(45%), 14,00°(25%),	14,35°(10%),	14,90°(30%),	15,40°(10%)
16,30°(15%), 16,50°(10%),	17,00°(15%)	, 17,30°(5%),	17,95°(5%)
18,95°(25%), 19,95°(25%),	21,20°(10%) ,	21,60° (25%) ,	22,20°(10%)
22,55°(20%), 22,85°(70%),	23,10°(100%)	, 23,90°(45%),	24,30°(25%
25,45°(25%), 26,80°(65%),	27,15°(25%) ,	. 27,85°(5%),	28,25°(25%)
28,70°(10%), 28,95°(20%),	29,50°(5%),	30,10°(10%),	31,70°(5%)
32,30°(10%), 33,80°(5%).

Rentgenové reflexe krystalové modifikace 3 (2Theta (°) (relativní intenzita (%)) )

8,35° (80%)

12,45°(20%) , 16,45°(40%) , 19,45°(25%), 22,20°(30%) , 25,15°(40%) , 28,00°(5%), 30,15°(45%), 33,80°(10%),

9,20°(5%) ,	9,65°(5%),
12,90°(5%),	13,70°(65%),
18,10° (30%) ,	18,45°(40%),
20,55°(15%),	20,90°(55%),
23,00° (35%) ,	23,85°(10%),
25,45°(25%),	25,90°(15%),
28,45°(55%),	29,1O°(15%),
30,50°(5%) ,	31,25°(10%),

11,75°(100%), ll,95°(70%),

14,15°(5%), 15,80°(45%),

18,80°(15%), 19,35°(30%),

21,40°(25%), 21,90°(70%), 24,05°(10%), 24,90°(90%), 26,40°(65%), 27,55°(15%),

29,55°(15%) , 29,80°(5%) ,

31,45°(5%), 31,70°(10%),

-32Rentgenové reflexe krystalové modifikace 4 (2Theta (°) (relativní intenzita(%)))

6,30°(10%) , 7,40°(25%) ,

10,25°(10%), 10,45°(20%),

12,60°(45%), 14,10°(5%),

8,70°(65%), 8,95°(80%), 9,45°(10%),

10,85°(90%), ll,40°(5%), 12,20°(65%),

14,75°(5%), 15,65°(35%), 16,30°(45%),

16,90°(15%), 17,75°(25%), 18,10°(20%), 18,80°(15%), 19,20°(25%),

20,50°(70%), 20,80°(10%), 21,30°(50%), 21,85°(15%), 22,25°(15%),

22,90°(25%), 23,35°(15%), 23,85°(100%), 24,60°(40%), 25,35° (20%), 25,60°(20%), 25,95°(30%), 26,55°(15%), 27,15°(10%),

27,45°(15%), 27,95°(10%), 28,70°(20%), 29,25°(5%), 29,40°(5%),

30,30°(5%), 30,95°(5%), 32,30°(10%), 33,40°(5%).

Studium hygroskopicity

Sorpce vody krystalovými modifikacemi podle vynálezu byla zkoumána při teplotě 25° C na vzorcích látek od asi 12 do 16 mg za použití DVD-1 Dynamic Vapour Sorption Analyser firmy SurfaceMeasurement Systems. Měření byla prováděna v atmosféře dusíku jehož vlhkost byla postupně měněna. Zaznamenává se hmotnost vzorku při každé z relativních vlhkostí po dosažení rovnováhy, to je kdy již nedochází k další změně hmotnosti vzorku. Pro sérii zvyšujících se relativních vlhkostí se ze srovnání změny hmotnosti oproti výchozí hmotnosti stanoví obsah vody ve vzorcích látek a hodnoty jsou uvedeny v procentech.

Krystalová modifikace 1

relativní vlhkost %	18,4	39,6	61,0	81,1	91,0
obsah vody %	0,30	0,65	1,39	2,04	5,72

Krystalová moifikace 2 relativní vlhkost % 18,5 39,9 61,5 81,9 91,7

obsah vody	%	0,04	0,06	0,08	0,10	0,13
Krystalová moifikace 3 relativní vlhkost %	18,7	40,1	61,4	81,3	91,0
obsah vody	%	0,06	0,21	0,38	0,65	0,79

Studium rozpustnosti

Krystalová modifikace 1

Za míchání se do 2,0 ml vody při teplotě místnosti přidává látka postupně v dávkách 50 až 100 mg. V průběhu několika minut se vše rozpustí přičemž na počátku se tvoří chomáčky. Tímto způsobem se může rozpustit až 500 mg látky v 2ml vody při teplotě 20° až 25° C.

Krystalová modifikace 2

100 mg látky se přidá za míchání do 2,0 ml vody a vznikne snadno míchatelná suspenze. I po 2 hodinovém míchání nevznikne

čirý roztok. Zahřátím suspenze na 35° C	až 37° C se látka během
20 minut rozpustí. zachován čirý roztok.	Ochlazením	na	20^c	’ C	v az	25°	C zůstane
Krystalová modifikace	3 .
Za míchání se	do 2,0 ml	vody	při	teplotě	místnosti
přidává látka postupně v dávkách	50	až	100	mg.	Po	přidání se

vždy látka přítomna ve formě granulátu, který během několika minut přejde do roztoku. Tímto způsobem se může rozpustit až 360 mg látky v 2ml vody při teplotě 20° až 25° C.

Krystalová modifikace 4

Za míchání se do 2,0 ml vody při teplotě místnosti přidává látka v dávkách 50 až 100 mg. V průběhu několika minut se vše rozpustí, přičemž na počátku se tvoří chomáčky. Tímto

-34·· * • ·· ·* ··· způsobem se může rozpustit až 620 mg látky v 2ml vody při teplotě 20° až 25° C.

« ··· ·· * ·« ·· ·· · i i i ·:

• · ·····?

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalová modifikace 1 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že při použití CuK_al záření má v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) silné rentgenové reflexe: 8,95°, středně silné rentgenové reflexe: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°.
2. Krystalová modifikace 2 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že při použití CuK_al záření má v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) silné rentgenové reflexe: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°, středně silné rentgenové reflexe: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°.
3. Krystalová modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že při použití CuK_al záření má v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) : silné rentgenové reflexe: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°, středně silné rentgenové reflexe: 12,45°, 15,80°, 16,45°,

18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.

Ζ · ······ • ϊ ♦··♦>·· ··· ·Ζ· ··* ·· *♦ ·♦·
4. Krystalová modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že při použití CuK_al záření má v rentgenovém difrakčním diagramu rentgenové reflexe při následujících difrakčních úhlech 2Theta (v °) silné rentgenové reflexe: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°, středně silné rentgenové difrakce : 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°,

16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°.
5. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N- [2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou ve směsi methanolu a ethanolu nebo ve směsi methanolu, ethanolu a vody při teplotách od -10° C do +40° C.
6. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 sodné soli

5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody, přičemž se směs zahřívá na +40° C až +80° C.
7. Způsob přípravy krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v methanolu, ve směsi methanolu a vody, v tetrahydrofuranu, v dimethylformamidu, v N-methylpyrrolidonu nebo v dimethylsulfoxidu nebo ve směsi methanolu s jedním nebo více rozpouštědly jako je tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a dimethylsulfoxid při teplotách od -10° C do +40° C.
8. Způsob přípravy krystalové modifikace 4 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamid nechá reagovat s bazickou sodnou sloučeninou v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody při teplotách od -10° C do +4 0° C.
9. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se krystalová modifikace 1 nebo krystalová modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu zahřívá na teploty od +40° C do +80° C v methanolu nebo ve směsi methanolu a vody.
10. Způsob přípravy krystalové modifikace 3 sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se krystalová modifikace 4 sodné soli 5-chlor2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu zahřívá na teploty od +75° C do +100°

C v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a vody.
11. Krystalová modifikace sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)-38-

9 < ·*· • · • 4 ·· « • • • • · • • · • • · • · • · • « · ♦ A • · • • • • · • · · «6

ethyl]benzamidu vyznačující se tím, že se připraví jedním z postupů uvedených v nárocích 5 až 10.
12. Krystalová modifikace sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 a 11 vyznačující se tím, že se použije jako farmaceutický přípravek.
13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sodnou sůl 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu v jedné nebo ve více modifikacích 1, 2, 3,a 4 podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 a 11 a farmaceuticky použitelný nosič.
14. Krystalové modifikace sodné soli 5-chlor-2-methoxy-N-[2-(4-methoxy-3-methylaminothiokarbonylaminosulfonylfenyl)ethyl]benzamidu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 a 11, vyznačující se tím, že se použijí pro léčení a profylaxi srdečních arytmií, ischemických stavů srdce nebo oslabených myokardiálních stahů, pro prevenci náhlého srdečního úmrtí, pro zlepšení srdečních funkcí při transplantacích srdce nebo jako inhibitor draslíkových kanálků senzitivních na ATP.