DE4023136A1 - Neue galenische, orale form zur verbesserung der bioverfuegbarkeit von medikamenten - Google Patents

Neue galenische, orale form zur verbesserung der bioverfuegbarkeit von medikamenten

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Description

Die Erfindung betrifft eine neue galenische Form, mit der die Bioverfügbarkeit von Medikamenten, insbesondere derjenigen, die die Klasse der Calciuminhibitoren bilden, beeinflußt werden kann.
Von diesen sind die Derivate des Dihydropyridins, die ausge­ zeichnete kardiovaskuläre Eigenschaften aufweisen, wegen Problemen bei der Auflösung in vivo, also in wäßrigen Medien, eingeschränkt anwendbar.
Im Rahmen der Erfindung wird demnach angestrebt, eine besonde­ re galenische Form zu erhalten, um unabhängig von der Löslich­ keit der Wirkstoffe die in-vivo-Freisetzung derselben so anzupassen, daß Plasmaspiegel erhalten werden, die für eine tägliche Einnahme ausreichend sind.
Der Kern der Erfindung besteht in der Auswahl eines spezifi­ schen Proteinsubstrats, das die Erreichung dieses Ziels erlaubt.
Es ist bekannt, einen Wirkstoff mit einem kristallinen, in Wasser löslichen Substrat, z.B. Polyethylenglykol oder Polyvi­ nylpyrrolidon, als Dispergiermittel zum Erhalt von Retardfor­ men zu kombinieren, wie z.B. in dem französischen Patent 25 65 822 beschrieben. Die resultierende Dispersion, überführt mit herkömmlichen Excipienten in Tabletten oder Kapseln, erfährt jedoch, wie in dem genannten Patent angegeben, "eine rasche Abgabe des Medikaments während des Durchgangs durch den Magen", wenn sie nicht für die gastrointestinale Aufnahme mit einem Glycerinester einer Fettsäure oder mit einer darmlösli­ chen Umhüllung geschützt ist. Die schnelle Abgabe bedingt im allgemeinen Nebeneffekte, z.B. Kopfschmerzen, Rötungen und dergleichen.
Die Erfahrung hat gezeigt, daß die Herstellung dieser Disper­ sionen unter den üblichen physikochemischen Bedingungen im allgemeinen zu einem Produkt in Form von festen Blöcken führt, die schwierig zu zerkleinern sind. Die Zerkleinerung bewirkt einen Erwärmungseffekt, wobei der Wirkstoff instabil und mindestens eine teilweise Zersetzung riskiert wird. In anderen Fällen erhält man klebrige Substanzen, die schwierig wiederzu­ gewinnen und daher industriell wenig verwertbar sind ("Stabi­ lity problems under special consideration of solid dispersion of drugs", S.T.P. Pharma 1 (7) 660-665 (1985)).
Mit den zahlreichen in der Literatur vorgeschlagenen Lösungen ist es bis heute noch nicht gelungen, die Bedingungen der Absorption zu erfüllen, so daß sofort nach der Einnahme des Medikaments ein Überzug zur Verfügung steht und diese über 24 h gleichmäßig aufrechterhalten werden.
Die Erfindung ist auf die Bereitstellung einer oralen Form solcher Medikamente gerichtet, die bei einer einzigen tägli­ chen Einnahme über 24 h einen konstanten Überzug aufweisen, einschließlich derjenigen, deren Bestandteile weniger oder gar nicht wasserlöslich sind. Die Kontrolle der Bioverfügbarkeit umfaßt entsprechend der jeweiligen Situation die Verlangsamung oder Beschleunigung der Diffusion, jedoch vor allem eine Vergleichmäßigung.
Das folgende Beispiel erläutert die praktischen Aspekte der Erfindung.
Oxodipin (oder 1,4-Dihydro-4-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonsäuremethylester bzw. -ethylester), beschrieben in dem französischen Patent Nr. 25 62 069, zeigt eine ausge­ prägte calciuminhibierende Wirkung und kann zur Behandlung von kardiovaskulären Störungen, z.B. Hochdruck, ausgenutzt werden. Seine geringe Löslichkeit in Wasser scheint jedoch die Mög­ lichkeiten zu seiner Verwendung in pharmazeutischen Zusammen­ setzungen zu begrenzen.
Weiterhin ist die Verwendung üblicher Mittel zur Löslichma­ chung, wie nichtwäßrige Lösemittel (z.B. Ethanol) oder die Zugabe von Tensiden nicht mit der in-vivo-Verabreichung verträglich.
Die Untersuchung der Lösungskinetik in vitro wird zum einen Teil in destilliertem Wasser und zum anderen Teil in Intesti­ nalsaft durchgeführt; sie zeigt, daß man bereits bei der Verwendung eines Kopräzipitats von Oxodipin-polyvinylpyrro­ lidon eine Verbesserung gegenüber reinem Oxodipin erreicht, dessen Auflösung langsam und begrenzt ist, was zu einer langsamen und begrenzten in-vivo-Absorption führt.
Diese feste Dispersion zeigt jedoch die bereits bei dem Stand der Technik erörterten Unzulänglichkeiten, d.h. fast die gesamte Menge des Wirkstoffs wird auf schnelle und intensive Weise freigesetzt; dies gestattet keine gute Kontrolle der Bioverfügbarkeit über einen Tag.
Fig. 1 zeigt die in-vivo-Lösungskinetik im Intestinaltrakt des Menschen von zwei oral verabreichten Oxodipin-Präparaten: ein "Pulver" aus reinem Oxodipin und eine "feste Lösung" von Oxodipin in Polyvinylpyrrolidon, im Vergleich mit einer alkoholischen, oralen Vergleichslösung, die 100%-ige Absorp­ tion ergibt, wobei jede Form mit 20 mg Wirkstoff dosiert ist. Man sieht, daß das "Pulver" maximal 20% der verabreichten 20 mg freisetzt, während die "feste Lösung" 100% freisetzt, die nahezu augenblicklich vollständig absorbiert werden.
Es wurde nun bei der Weiterführung der Untersuchungen gefun­ den, daß die Kombination einer festen Lösung (z.B. von Oxodi­ pin mit Polyvinylpyrrolidon) mit Proteinen ein befriedigendes therapeutisches System ergibt, das die Kontrolle der Absorpti­ on und der Bioverfügbarkeit gewährleistet. Von diesen Protei­ nen sind zwei besonders bevorzugt, weil sie im Rahmen dieser Kombination das Erreichen der folgenden Ziele erlauben:
  • - Inlösungbringen von unlöslichen Stoffen
  • - Steuerung der Freisetzung von löslichen Stoffen
  • - Bereitstellung einer schnellen Anfangsdosis und einer kontrollierten Dosis für den Organismus
  • - Verbesserung der Auflösung, der Absorption und der Bioverfügbarkeit in vivo beim Menschen.
Diese natürlichen Proteine werden aus frischer entrahmter Milch extrahiert und sind unter der Bezeichnung PROSOBEL - L 85 und PROSOBEL - L60 im Handel erhältlich.
Es wurden Tabletten und Kapseln mit Oxodipin oder anderen Dihydropyridinen als Wirkstoff hergestellt. Diese wurden gesunden Freiwilligen oral verabreicht; die Plasmaspiegel des Wirkstoffs wurden in regelmäßigen Abständen überprüft.
Beispiel 1 Herstellung eines Oxodipin-polyvinylpyrrolidon-Kopräzipitats
In einen 20 l-Reaktor wurden 5800 ml absolutes Ethanol und danach unter Rühren 2600 g Polyvinylpyrrolidon gegeben. Man erwärmte auf ungefähr 30°C bis zur vollständigen Auflösung und fügte 650 g Oxodipin hinzu. Man erwärmte langsam auf ca. 80°C zum Erhalt einer vollständigen Auflösung, und ließ die Lösung stehen.
An den Wänden des Kolbens erschienen einige Kristalle. Es wurde 1 l Ethanol zugefügt und erneut zur Auflösung des Produkts auf 80°C erwärmt. Man ließ 24 h bei Umgebungstem­ peratur (ca. 20°C) stehen, wonach die Lösung eingedampft wurde. Das erhaltene Produkt wurde mehrere Stunden bei 80°C getrocknet, zerkleinert und dann mit einem Sieb von 400 µ ausgesiebt.
Die UV-spektrometrische Messung ergab folgende Ergebnisse:
OXODIPIN (360 nm):|19,9%
PVP: 77,6%
Rest-Ethanol: 1200 ppm.
Beispiel 2 Herstellung von Kapseln mit 10 mg Oxodipin
In der Wanne eines "Turbula"-Mischers gibt man die Bestandtei­ le (A) und homogenisiert 10 min.
Man mischt mit den Schmiermittel-Bestandteilen (B) und füllt die Kapseln Nr. 1 mit diesem Gemisch.
Vergleichskapseln F
(A) Oxodipin-Kopräzipitat (20% entsprechend 10 mg Oxodipin)|0,050 g
HPMC 15 000 (Hydroxy-propylmethylcellulose) 0,018 g
PROSOBEL-L 60 0,113 g
MAISSTÄRKE 0,014 g
LACTOSE 0,032 g
0,227 g
(B) TALK (2301-ZA) 0,0022 g
Mg-Stearat (2493-SW) 0,0022 g
Damit enthält eine Kapsel 0,2314 g.
Vergleichskapsel G
Es wurden wieder die gleichen Mengen und die gleichen Bestand­ teile verwendet, wobei das PROSOBEL - L60 durch PROSOBEL - L 85 ersetzt wurde.
Beispiel 3
Es wurde eine Einzeltablette aus zwei Schichten hergestellt, die aus einer physikalischen Kombination (Leimung) von zwei "Untertabletten" (C) zur schnellen Freisetzung und (D) zur langsamen Freisetzung besteht, die den Wirkstoff zusammen mit üblichen Exzipienten und mit PROSOBEL - L85 oder - L60 (die ähnliche Resultate ergeben), enthalten.
Die Anordnung stellt ein therapeutisches System dar, das die kontrollierte Freisetzung einer Anfangs- und einer Dauerdosis ermöglicht.
Die bevorzugten Anteile in den Untertabletten sind:
Untertablette C (in Gew.-%)
Oxodipin-Kopräzipitat
23,4
ELCEMA-G250 70,1
PRIMOJEL (Carboxymethylstärke) 6,5
100
Untertablette D (in Gew.-%)
Oxodipin-Kopräzipitat
22
PROSOBEL (L85 oder L60) 50
HPMC 8
Stärke 6
Lactose 4
COMPRITOL 8
Talk 1
Mg-Stearat 1
100
Man dosiert z.B. die Untertablette C mit 5 mg Oxodipin und die Untertablette D mit 10,15 bzw. 20 mg Oxodipin, wodurch man Einzeldosierungen erhält, die 15, 20 bzw. 25 mg Oxodipin enthalten.
Die neuen pharmazeutischen Formen gemäß der Erfindung wurden in vitro und in vivo untersucht.
Fig. 1 zeigt, bei derselben Dosis, die Prozentzahl des von dem menschlichen Organismus (dem Intestinalsaft) aufgenommenen Wirkstoffs für reines Oxodipin (Pulver) und für eine feste Lösung des Oxodipin-Polyvinylpyrrolidon-Kopräzipitats (das 20% Oxodipin enthält). Man sieht, daß im Falle der festen Lösung eine sofortige und massive Freisetzung von Oxodipin vorliegt (was die oben beschriebenen Nebeneffekte zur Folge hat), während im Falle des reinen Oxodipins 20% Absorption nicht überschritten werden, was unzureichend ist.
Die Kapseln F und G (gemäß Beispiel 2) wurden sechs gesunden Freiwilligen verabreicht, und es wurden die Plasmaspiegel des Oxodipins und die Prozentzahl des absorbierten Oxodipins über Tag und Nacht verfolgt. Die Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die mit bekannten Formen (alkoholische Lösung, Kopräzipitat, Pulver von reinem Oxodipin) erhalten wurden.
Fig. 2 stellt die Ergebnisse von 3 h dar und zeigt, daß die maximalen Konzentrationen, verglichen mit dem Kopräzipitat, um die Hälfte verkleinert sind.
Fig. 3 zeigt, daß die absorbierten Prozentteile der Kapseln, die PROSOBEL enthalten, zwischen denen für eine zu schnelle Absorption (Kopräzipitat) und den für eine zu langsame Absorp­ tion (Pulver) liegen; dies beweist die bessere Kontrolle der Absorption mit PROSOBEL.
Andererseits erkennt man, daß die Sorte des ausgewählten PROSOBEL (L60 oder L85) auf das in-vivo-Resultat beim Menschen keinen Einfluß hat.
Es wurden sechs gesunden Freiwilligen Tabletten gemäß Beispiel 3 mit Dosen von 15, 20 bzw. 25 mg Oxodipin verabreicht. Fig. 4 und Tab. I zeigen die Entwicklung der Plasmakonzentrationen, die Tag und Nacht verfolgt wurden. Die Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die nach der oralen Verabreichung des Pulvers bzw. des Kopräzipitats erhalten wurden.
Tabelle I
Plasmakonzentrationen, die nach einmaliger Verabreichung der Tabletten mit 15, 20 bzw. 25 mg an sechs gesunde Personen erhalten wurden (Mittelwerte).
Das Beispiel der Tablette mit 20 mg wurde ausgewertet und mit den gleichen Dosierungen in bekannten Verabreichungsformen verglichen (Tab. II).
Tabelle II
Plasmakonzentrationen, die nach einmaliger oraler Verabrei­ chung von drei Oxodipin-Formen an sechs gesunde Personen erhalten wurden (Mittelwerte).
Dieser Vergleich unterstreicht, daß die erreichten kontrol­ lierten Spiegel tatsächlich zwischen den für die zwei bekann­ ten Formen festgestellten liegen (Fig. 5) und während eines Zeitraums von 24 h sehr regelmäßig sind. Man bemerkt insbeson­ dere, daß das Kopräzipitat in weniger als 1 h eine Konzentra­ tion von 95 ng/ml im Blutserum bewirkt. Die Fig. 5 gibt wegen der Klarheit der Zeichnung die entsprechende Kurve bis ein­ schließlich dem Wert für 1,50 h (43 ng/ml) nicht wieder.
Die Analyse der Ergebnisse bestätigt (Fig. 6) die gute Kon­ trolle der Auflösung-Absorption des Wirkstoffs, wenn man von der Tablettenform ausgeht.
Tabelle III
% der Dosis, die nach der Absorption und der Leberpassage in den Organismus aufgenommen wird.
Die in Tab. III wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die Bioverfügbarkeit einer jeden Form im Verlauf von 12 h für das Kopräzipitat total (100%), für das Pulver von reinem Oxodipin schwach (31%) und für die Tabletten ausgezeichnet (86-92%) ist.
Diese Ergebnisse wurden durch die mit anderen Dihydropyridi­ nen, insbesondere mit NIFEDIPIN, erhaltenen, bestätigt.
Die Fig. 7 zeigt das gleichlaufende Verhalten des Oxodipins und des Nifedipins. Die Lösungskinetiken, die für beide Dihydropyridine (für Nifedipin, das in Wasser gut löslich ist, im Rohzustand, und für Oxodipin in Form des Kopräzipitats) sehr schnell verlaufen, werden durch die Zugabe von PROSOBEL zu Tabletten gemäß Beispiel 2 und 3 unter Kontrolle gebracht.
Man kann daraus schließen, daß PROSOBEL in einer für den Fachmann unerwarteten Weise die Auflösung in wäßrigem Medium verlangsamt und den Erhalt von ungewöhnlichen und neuen pharmazeutischen Formen von Dihydropyridinen mit kontrollier­ ter Bioverfügbarkeit ermöglicht.
Selbstverständlich wurden die Beispiele nicht zum Zwecke der Beschränkung der Erfindung aufgeführt, denn die neuen pharma­ zeutischen Formen sind hervorragend anwendbar und sehr wirk­ sam, wenn das Gemisch, das das PROSOBEL enthält, in Form von Granulaten, Kapseln oder jeder anderen festen oder halbfesten oralen Form, wie einem schleimhauthaftenden Gel oder einer Paste oder sogar einer Suspension, vorliegt. Die Erfahrung zeigt, daß je nach der in Betracht gezogenen Form oder der Wasserlöslichkeit des angewendeten Wirkstoffs die Zugabe von 10 bis 70% PROSOBEL die Anpassung der Bioverfügbarkeit des Medikaments an die gewünschten Plasmaspiegel ermöglicht.

Claims (16)

1. Verfahren zur Kontrolle der Bioverfügbarkeit eines oral einzunehmenden Medikaments, dadurch gekennzeichnet, daß man nicht wirksamen Exzipienten 10 bis 70 Gew.-% natürli­ che Proteine zusetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man natürliche, aus Milch gewonnene Proteine verwendet.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß die natürlichen Proteine PROSOBEL sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung mit kontrollierter Bio­ verfügbarkeit, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, der als Calciuminhibitor wirkt, übliche Exzipienten und natürliche Proteine.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Calciuminhibitor ein Dihydropyri­ din ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Oxodipin ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Nifedi­ pin ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die natür­ lichen Proteine aus Milch gewonnen sind.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Protei­ ne PROSOBEL sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4, 5, 6, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oxodipin und PROSOBEL L60 enthält.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4, 5, 6, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Oxodipin und PROSOBEL L85 enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4, 5, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L60 enthält.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4, 5, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nifedipin und PROSOBEL L85 enthält.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in eine Kapsel, die eine tägliche Einzeldosierung darstellt, eingeschlossen ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 4 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette, die eine tägliche Einzeldosierung darstellt, vorliegt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette zweischichtig ausgebildet ist, wobei die eine Schicht eine Dosierung des Wirkstoffs zur schnellen Freisetzung und die andere Schicht eine Dosierung des Wirkstoffs zur langsamen Freisetzung ent­ hält.
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