SK6452002A3 - Oral dosage unit comprising mirtazapine - Google Patents

Description

Vynález sa týka dávkovej jednotky na perorálne podávanie, ktorá obsahuje liečivo mirtazapín ako účinnú látku a farmaceutický prijateľné pomocné látky.

Doterajší stav techniky

Mirtazapín (Remeron®) je známy ako liek na liečbu, okrem iného, depresie. Ako antidepresívum patrí mirtazapín do svojej vlastnej skupiny, uznávaný ako noradrenergné a špecifické serotonergné antidepresívum (NaSSA), ktoré zvyšuje tak noradrenergnú ako aj serotonergnú neurotransmisiu prostredníctvom antagonistického účinku na presynaptických a₂-adrenoreceptoroch za blokády postsynaptických serotonínových receptorov 5-HT₂ a 5-HT3.

Dávkové jednotky na perorálne podávanie mirtazapínu sú známe vo forme bežných tabliet. Sily medicínsky účinných zložiek sú v rozmedzí od 15 do 45 mg mirtazapínu. Tieto známe tablety sú všeobecne prijateľné z hľadiska ich liečebného účinku a dokázalo sa, že mirtazapín je bezpečné, dobre znášané a účinné antidepresívum. Napriek tomu, čo sa javí ako nezabrániteľné v oblasti antidepresívnych liekov, aj mirtazapín disponuje priestorom na jeho zdokonalenie. Za takéto zdokonalenie sa okrem iného považuje zníženie nežiaducich účinkov. U mirtazapínu tieto nežiaduce účinky predstavujú predovšetkým zvýšenú chuť do jedla, priberanie na hmotnosti, ospalosť počas dňa, sexuálnu dysfunkciu, gastrointestinálne nežiaduce účinky, edém, pocit nepokoja v nohách, sucho v ústach, nadbytočnú sedáciu. Špecificky pre mirtazapín by bolo tiež žiaduce ďalej zdokonaľovať jeho prospešné účinky, ako je napríklad zlepšenie spánku a silnejší anxiolytický účinok a dosiahnutie včasnejšieho nástupu antidepresívneho účinku. Posledne menovaný účinok má v psychiatrii zvláštnu dôležitosť. Známe antidepresíva vo všeobecnosti potrebujú niekoľko týždňov na rozvinutie antidepresívneho účinku. Je žiaduce tento čas skrátiť, výhodne na menej ako jeden týždeň.

-2Zdokonalené dávkové formy mirtazapínu boli opísané v EP 436 252, ktorý opisuje práškové častice alebo granuly, vhodné na výrobu perorálneho tekutého farmaceutického prostriedku mirtazapínu. Tieto granuly po rozpustení v primeranom množstve vody a po premiešaní poskytujú okamžite suspenziu mirtazapínu na pitie. V EP 431 663 je opísaný stabilizovaný roztok mirtazapínu, ktorý je vhodný na parenterálne alebo perorálne podávanie. V spoločnej, nepublikovanej patentovej prihláške PCT/EP99/02277 je opísaný ďalší perorálny roztok alebo suspenzia mirtazapínu. Tento produkt je charakteristický tým, že má koncentráciu mirtazapínu v rozmedzí od 5 po 110 mg/ml a pH v rozmedzí od 2,0 po 3,5 a obsahuje zahusťovadlo. Opísaná je aj predzmiešaná zmes, z ktorej možno tento perorálny roztok alebo suspenziu vyrobiť pridaním vody alebo miernym kontaktom so slinami pacienta. Zaznamenalo sa, že predzmiešaná zmes musí vytvárať roztok alebo suspenziu, ako je to písané v PCT/EP 99/02277, t.j., predzmiešaná zmes musí byť takej povahy, aby vytvárala roztok alebo suspenziu s vyššie spomenutými hodnotami pH. Z pohľadu pufrovej schopnosti ľudských slín to znamená, že predzmiešaná zmes má vytvoriť suspenziu s pH takej nízkej hodnoty, ako je 2,0 až 3,5, t.j. musí obsahovať relatívne veľké množstvo kyseliny.

Aj keď sa uvažuje o možnej vhodnosti takýchto alternatívnych prostriedkov s obsahom mirtazapínu, predkladaný vynález je explicitne zameraný na poskytnutie samostatných dávkových jednotiek na perorálne podávanie, ktoré slúžia ako úplná náhrada za známe tablety predávané pod názvom Remeron®). Preto je predmetom predkladaného vynálezu poskytnúť zlepšenie mirtazapínu pri perorálnom podávaní samostatných dávkových jednotiek, ktoré majú rovnakú silu ako bežné tablety a sú aj bioekvivalentné.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je dávková jednotka na perorálne podávanie, ako bola určená vyššie, t.j. perorálne dezintegračného typu, pričom formulácia zahŕňa prostriedky, ktoré v podstate zabránia, aby sa mirtazapín uvoľňoval perorálne (t.j.

skôr v ústach ako v gastrointestinálnom trakte).

-3Samostatné perorálne dávkové jednotky takto poskytnuté, majú rovnaké sily a nezvyčajne bez ohľadu na prospešnosť, sú bioekvivalentné so známymi tabletami 15, 30 a 45 mg. Prekvapujúco a bez snahy o ovplyvnenie, že by bolo možné zabrániť všetkým nežiaducim účinkom u všetkých pacientov, dávkové jednotky podľa vynálezu možno použiť na dosiahnutie zlepšených vlastností mirtazapínu, ako je nástup antidepresívneho účinku v priebehu jedného týždňa a zmiernenie nežiaducich účinkov, ako je zvyšovanie hmotnosti a nadbytočná sedácia.

Vynález je ďalej opísaný podrobnejšie vo vzťahu k rôznym charakteristikám dávkových jednotiek, ako boli definované vyššie.

Dávkové jednotky sú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednodávkové formy u ľudí, každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, v tomto prípade 15 až 45 mg mirtazapínu, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, a podobne.

Perorálne podávanie znamená, že dávková jednotka sa podáva cez ústa pacienta a liečivo sa potom akýmkoľvek spôsobom uvoľňuje a absorbuje.

Farmaceutický prostriedok je prípravkom, ktorý obsahuje účinnú látku ako jedinú zložku (v tomto prípade sa prostriedok rovná účinnej látke) alebo v kombinácii s ďalšími zložkami, ktoré sa nepovažujú za medicínsky účinné látky, ale iba sa podieľajú na transporte účinnej látky. Takéto typické (inertné) zložky tvoria riedidlá, stabilizátory a ďalšie prídavné látky.

Mirtazapín, ktorý predstavuje zlúčenina 1,2,3,4,10,14p-hexahydro-2-metylpyrazo[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzazepín, zahŕňa zlúčeninu ako takú, ako aj jej farmaceutický prijateľné soli. Zlúčeninu možno vyrobiť spôsobom, ako to uvádza US patentovej prihláške č. 4 062 848 podľa van der Burga.

Uvíta sa, ak mirtazapín obsahuje chirálne centrum. Predkladaný vynález zahŕňa každý z jednotlivých (/?) a (S) enantiomérov mirtazapínu a jeho solí vo forme v podstate čistých enantiomérov (t.j. s enantiomérnou čistotou väčšou ako 95 % a výhodne väčšou ako 99 %), ako aj zmesi enantiomérov v akomkoľvek množstve vrátane racemickej zmesi.

Výraz „farmaceutický prijateľné pomocné látky“ je široko známy a používa sa vo vzťahu ku všetkým, všeobecne inertným látkam, ktoré môže farmaceutický prostriedok obsahovať okrem účinnej látky a ktoré sa na tento účel ukázali byť bezpečnými. Takéto pomocné látky zahŕňajú nosiče, riedidlá, väzbové činidlá, zvlhčovadlá, klzné látky, dezintegračné látky, farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, a podobne. Tieto druhy zložiek sú odborníkovi dobre známe a nevyžadujú si ďalšie objasňovanie. Jestvujú rôzne učebnice s týmto zameraním, pozri napríklad štandardný text v anglickom jazyku od Gennaro a ďalší, Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vyd., Mack Publishing Company, 1990, najmä časť 8: Farmaceutické prostriedky a ich výroba), kde sú opísané spôsoby výroby tabliet, kapsúl a piluliek a ich zložky. Perorálne dávkové formy, na ktoré je hlavne zameraný predkladaný vynález, sú opísané v kapitole 89.

„Perorálne sa dezintegrujúca dávková jednotka“ je výraz, ktorý označuje druh dávkových jednotiek, na ktoré je vynález zameraný, od bežných tabliet. Výraz teda patrí dávkovým jednotkám, ktoré sa pri perorálnom podaní rozpadajú v ústach a/alebo v pažeráku, skôr ako v žalúdku alebo v gastrointestinálnom trakte. Toto môže vo všeobecnosti súvisieť s dezintegračným časom kratším ako 60 sekúnd. Príklady zahŕňajú šumivé tablety, rýchlo sa rozpúšťajúce tablety, rýchlo sa roztápajúce tablety, sublinguálne tablety.

Z dôvodu jasnejšieho definovania prostriedku podľa vynálezu sa odkazuje na tri základné odlišné kategórie tuhých dávkových foriem, ktoré možno rozlíšiť, ktoré majú spoločné to, že slúžia na podávanie lieku do ústnej dutiny:

(a) Dávkové jednotky, ktoré sa prehltnú a dezintegrujú v žalúdku alebo v gastrointestinálnom trakte, aby sa tam liek rozpustil; absorpcia lieku sa uskutočňuje gastrointestinálnou cestou; príklady zahŕňajú klasické komprimované tablety a kapsuly naplnené granulátom;

(b) v ústach sa rozpadajúce sublinguálne alebo bukálne dávkové jednotky; tieto sa nedajú účinne prehltnúť alebo rozžuť, keďže sa v ústach rozpadajú rýchlo po kontakte so slinami; tieto uvoľňujú liečivo lokálne v sublinguálnom alebo bukálnom vaku; k absorpcii liečiva dochádza cez sublinguálnu alebo bukálnu mukózu; príklady zahŕňajú sublinguálne alebo bukálne tablety.

(c) perorálne sa rozpadajúce dávkové jednotky, ktoré sa nedajú celé zhltnúť, ale sa rozpadajú spontánne v ústach alebo prostredníctvom žuvania alebo cmúľania; z dezintegrovaných častíc sa liečivo uvoľňuje v pažeráku alebo v žalúdku, pričom k absorpcii dochádza cez gastrointestinálny trakt; príklady: šumivé tablety a mnoho časticové tablety, každá s obaleným alebo inak enkapsulovaným liečivom alebo s liečivom, ktoré sa prirodzene neabsorbuje cez mukózu.

Podľa vynálezu patria do skupiny perorálne sa rozpadajúcich tabliet tie, ktoré sú uvedené v kategórii (c), t.j. takej povahy, že sa mirtazapín absorbuje, prinajmenšom z veľkej časti, tým istým spôsobom, ako pri normálnom perorálnom podaní. V prípade sublingálneho alebo bukálneho podania, ktoré sú na to, aby sa účinná látka priamo, cez mukózu absorbovala skôr ako hepato-gastro-intestinálnym mechanizmom, takáto tableta za normálnych okolností nebude bioekvivalentná s bežnými perorálnymi tabletami. Podľa vynálezu sa poskytuje dávková forma mirtazapínu, ktorá je v zásade porovnateľná s jestvujúcimi komprimovanými tabletami, ale s neočakávaným úžitkom, ktorý sa zistil pri perorálnej dezintegrácii.

Perorálne sa dezintegrujúce farmaceutické prostriedky sú odborníkom v oblasti techniky známe. Odkazom je napr. EP 636 364, EP 737 473, US 5 178 878, US 6 024 981 a US 5 464 632. Všetky tieto zistenia sa týkajú vytvorenia častíc účinnej zložky, kde sú častice držané spolu takým spôsobom, aby sa rýchlo rozpadávali pri perorálnom podávaní. V EP '364 k dezintegrácii dochádza pomocou vo vode sa rozpadajúceho komprimovateľného uhľovodíka a väzbového činidla. VUS 5 178 878 opísaná farmaceutická dávková forma inkorporuje mikročastice poskytnuté v tablete so šumivým dezintegračným činidlom. Keď sa tableta podá perorálne, šumivé dezintegračné činidlo napomáha rýchlej dezintegrácii tablety a umožňuje uvoľňovanie mikročastíc a prehltnutie mikročastíc predtým, ako sa farmaceutická zložka z mikročastíc uvoľní. V US 5 464 632 je opísaná ďalšia rýchlo sa dezintegrujúca tableta. Obsahuje zmes pomocných látok, ktorá je vhodná na určenie takej dezintegračnej rýchlosti, že tableta sa dezintegruje v ústach v priebehu menej ako 60 s, kde je účinná látka prítomná vo forme obaľovaných mikrokryštálov alebo mikrogranúl. Ďalší farmaceutický prostriedok, ktorý môže byť vhodný ako prostriedok dezintegrujúci sa v ústach v predkladanom vynáleze je opísaný v US 5 225 197. Toto je žuvacia tableta obsahujúca liečivo dispergované v žuvacom základe, ako je manitol, spolu so šumivou časťou, akou je napríklad kyselina citrónová-hydrogenuhličitan sodný.

Spôsoby, ktoré podstatne zabraňujú mirtazapínu, aby sa uvoľňoval v ústach, majú za úlohu zabraňovať, aby sa mirtazapín absorboval, ako to je v prípade sublinguálneho alebo bukálneho prípravku. Hoci teoreticky by napríklad soľ mirtazapínu mohla byť navrhnutá tak, aby mohla zabraňovať absorpcii v ústach, je výhodné, aby zlúčenina sama ostala nezmenená a aby spôsob zabránenia uvoľňovania v ústach skutočne chránil mirtazapín, kým sa neprehltne. Takéto spôsoby sú známe, nie iba z vynálezov dávkových jednotiek dezintegrujúcich sa v ústach, ale aj z opisov prostriedkov s postupným uvoľňovaním, ako je napríklad EP 313 328. Vhodným spôsobom je obaľovacia vrstva na účinnej látke, ktorá je takého druhu, že ostáva intaktná v ústach a rozpustí sa, dezintegruje (alebo sa inak uvoľní), takže uvoľní účinnú látku vtedy, keď sa to požaduje. Hoci v skutočnosti obaly na predĺžené uvoľňovanie nie sú výhodné z pohľadu požadovanej bioekvivalencie dávkových jednotiek podľa predkladaného vynálezu s bežnými tabletami, odborník bude schopný bez zvláštneho experimentovania vyskúšať takéto obaľovanie na mirtazapíne a stanoviť požadovaný čas uvoľňovania v žalúdku pomocou jednoduchého rozpúšťacieho testu v kyslom prostredí. Takéto testy sú opísané vo vyššie spomenutej citovanej práci Gennaro, kapitola 31.

Vhodné poťahovanie účinnej látky je opísané okrem iného vo vyššie spomenutých opisoch týkajúcich sa perorálne sa dezintegrujúcich dávkových jednotiek, EP 636 364, US 5 178 878 a US 5 464 632. EP '364 sa týka niekoľkých chuť maskujúcich prostriedkov, ktoré sú tiež vhodné ako povlaky zabraňujúce perorálnemu uvoľňovaniu mirtazapínu. Odkazuje sa na spôsoby a na opísané práce v EP 636 364 namiesto toho, aby sa tu opakovali v plnom znení. Tieto povlaky môžu byť zmesi, ako je tu dostatočne opísané. Je výhodné, aby obal tvorila iba jedna látka, ktorou podľa EP '364 môže byť hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, Eudragit® E100 (metylaminoetylmetakrylát a neutrálne estery kyseliny metakrylovej dostupné od Rohm Pharma GmbH) alebo hydroxypropylmetylcelulóza. V US 5 178 878 sú opísané podobné ochranné látky, vrátane ďalších Eudragit® látok.

Je treba si uvedomiť, že dávkové jednotky podľa vynálezu nemusia mať neželateľne vysoký obsah kyseliny, ktorý by bol potrebný, ak by sa po kontakte so slinami malo dosiahnuť pH od 2 do 3,5. V zásade je v perorálnom roztoku alebo v suspenzii podľa PCT/EP99/02277 požadované nízke pH, aby sa zabránilo lokálnemu anestetizujúcemu účinku. Podľa predkladaného vynálezu, môžu spôsoby

-Ί ochrany mirtazapínu pred uvoľňovaním v ústach slúžiť súčasne na maskovanie chuti, rovnako aj na maskovanie lokálneho anestetizujúceho účinku.

Vzhľadom na alkalickú povahu mirtazapínu sa táto zlúčenina ukázala ako prekvapujúco vhodná pri obalení polymérnym obalom, ktorý má podobnú štruktúru v neutrálnom, mierne alkalickom pH 7,4, aké je v ústach a ktorý má voľnejšiu štruktúru vo vysoko kyslom prostredí žalúdka, čím je uvoľňovanie mirtazapínu v podstate rovnaké, ako u bežných tabliet. Takéto polyméry, u ktorých sa uvažuje, že prejavia účinok pri prispôsobení sa zmene v závislosti od pH, sú odborníkom známe. Výhodný je vyššie spomenutý Eudragit®.

Ako bolo uvedené vyššie, perorálne sa dezintegrujúce dávkové jednotky často obsahujú malé častice, mikročastice alebo iné častice. Takéto častice môžu zahŕňať účinnú látku. V takomto prípade môže mať častica sama o sebe účinok, ktorý zabraňuje uvoľňovaniu mirtazapínu, ktorý je v nej obsiahnutý, v ústnej dutine. Alternatívne je v prípade mirtazapínu výhodné, aby bola účinná látka obalená na týchto malých časticiach. Ďalej je výhodné, že malé častice sú tzv. „non-pareils“, ktoré sú známe v oblasti ako vysoko uniformné cukrové častice s čisto okrúhlym tvarom (podobným lopte). Použitie takýchto “non-pareils” na obaľovanie liečivom je známe. Ako je naznačené vyššie, mirtazapín môže byť výhodne obalený polymérom, akým je napríklad Eudragit E100.

Na zhrnutie, perorálna dávková jednotka podľa vynálezu je novou kombináciou antidepresíva mirtazapínu, v dávkovej jednotke, ktorá je typu rozpadania sa v ústach. Dávková jednotka, ktorá sa pri perorálnom podaní rýchlo dezintegruje, je bioekvivalentná s bežnými tabletami, ale môže mať výhody z hľadiska výskytu nežiaducich účinkov a nástupu účinku. Je potrebné si uvedomiť, že nástup antidepresívneho účinku za normálnych okolností nesúvisí s dezintegračným časom, keďže tento sa zvyčajne prejaví v priebehu týždňov, zatiaľ čo tableta sa podáva denne. Antidepresívny účinok možno stanoviť niekoľkými spôsobmi, najmä pomocou Hamiltonovej škály na hodnotenie depresie, pomocou škály na celkový klinický vplyv a/alebo pomocou Mongomery Asbergovej škály na hodnotenie depresie.

Vynález sa tiež týka použitia mirtazapínu na výrobu lieku na liečenie depresie, kde liek je dávkovou jednotkou vyššie spomenutého typu rozpadajúceho sa v ústach a kde mirtazapín je v podstate chránený pred uvoľňovaním sa v ústach. Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečby zahŕňajúci podávanie človekovi, stav ktorého takúto liečbu vyžaduje, kde podávanie znamená podanie aspoň jednej dávkovej jednotky vyššie spomenutého perorálne sa rozpadavého typu a kde mirtazapín je v podstate chránený pred uvoľňovaním v ústach. Vo všetkých prípadoch je výhodné, ak sa mirtazapín v ústach neuvoľňuje viac ako 90 % a najvýhodnejšie je, ak sa neuvoľňuje vôbec. Dávková jednotka, ktorá tomuto zodpovedá výhodne obsahuje mirtazapín potiahnutý tak, ako je opísané vyššie.

Vynález je ďalej vysvetlený pomocou nasledovných príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tablety dezintegrujúce v ústach s obsahom 30 mg mirtazapínu sa vyrobia za použitia nasledovných pomocných látok: manitolu, krospovidónu, hydrogenuhličitanu sodného, kyseliny citrónovej, mikrokryštalickej celulózy, aspartamu, stearanu horečnatého, ochucovadla, non-pareils, povidónu, hydroxypropylmetylcelulózy, Eudragitu E100. „Non-pareils“ sa poskytnú s obalenou vrstvou mirtazapínu bežným spôsobom. Tieto častice obalené mirtazapínom sa potom obalia vrstvou Eudragitu E100 spôsobom opísaným v EP 636 364. Tieto vzniknuté obalené častice sa následne zmiešajú so zostávajúcimi pomocnými látkami do šumivého prostriedku v súlade s príkladom I US patentu 5 178 878.

Príklad 2

Bioekvivalentný test mirtazapínu dezintegrujúceho sa v ústach podľa príkladu 1, v porovnaní s tabletou obsahujúcou rovnaké množstvo mirtazapínu (30 mg) dostupnou na trhu, predávanou pod názvom Remeron®, po jednotlivom perorálnom podaní na lačno.

Metodika: otvorená zaslepená, dvojitá, dvojstupňová, dvojsekvenčná skrížená skúška.

-9Počet jednotlivcov: 40 jednotlivcov (20 mužov a 20 žien), všetci skúšku dokončili. 40 jednotlivcov dostávalo obidve liečby.

Liečba T (test): jednotlivá perorálna dávka jednej tablety podľa príkladu I na lačno. Tableta sa nezapíjala vodou.

Liečba R (referenčná): jednotlivá perorálna dávka jednej tablety Remeronu® (s obsahom 30 mg mirtazapínu) na lačno, potom 200 ml neperiivej vody.

Trvanie liečby: dve podania jednotlivej dávky, oddelené „washout“ najmenej počas 2 týždňov.

Farmakokinetika: vzorky krvi na určenie koncentrácie mirtazapínu sa zobrali pred podaním dávky, 15, 30, 45, 60 a 90 min a 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 a 96 h po podaní mirtazapínu. Z kriviek jednotlivých plazmatických koncentrácií versus čas sa odvodili nasledovné parametre: C_maXi t_max> AUCo-tiast, ti/₂, λ₂ a AUC₀- . Z primárnych ukazovateľov C_max> AUC₀-tiast a AUCo- sa vypočítali parametrické hodnoty odhadnutia skutočného pomeru „testovaná látka/referečná látka“ s ich 90 % konfidenčnými intervalmi (mnohopočetný model) odvodené zvariačnej analýzy. Parametre sa považovali za bioekvivalentné, ak 90 % konfidenčný interval bol úplne v rozmedzí prijateľnosti (0,80 - 1,25). Pre t_max sa uskutočnilo klasické testovanie hypotézy za použitia ANOVA rankov.

Výsledky: pozri tabuľku 1.

Záver: Referenčný prostriedok a testovaný prostriedok sú bioekvivalentné vzhľadom na maximálnu koncentráciu, plochu pod krivkou od času 0 po čas poslednej merateľnej koncentrácie a plochy pod krivou od času 0 po nekonečno.

Príklad 3

Testovanie nástupu antidepresívneho účinku, ako aj telesná hmotnosť, sexuálna aktivita a ďalšie účinky súvisiace s mirtazapínom, ako výsledok podávania dávkovej jednotky podľa vynálezu človekovi so záchvatom závažnej depresie (podľa DSM-IV kritérií). Jedinci sa sledujú na antidepresívny účinok počas prvého a druhého týždňa liečby. Ďalšie hodnotenia sa uskutočňujú v po 2 týždňoch.

-10Tabuľka 1 - Výsledky bioekvivalentných testov

Parameter	Bodové odhady	90 % C.l.	Záver
Cmax	1,072	0,948-1,212	bioekvivalentná
AUCo-tlast	1,103	1,052- 1,156	bioekvivalentná
AUCo-	1,101	1,049-1,156	bioekvivalentná

7?

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Dávková jednotka na perorálne podávanie, obsahujúca farmaceutický prostriedok mirtazapínu ako účinnej látky a farmaceutický prijateľné pomocné látky, vyznačujúca sa tým, že je perorálne dezintegračného typu a farmaceutický prostriedok zahŕňa prostriedky na zabránenie, aby sa mirtazapín uvoľňoval v ústnej dutine.
2. 2. Dávková jednotka podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že látkou, ktorá v podstate zabraňuje dezintegrácii mirtazapínu v ústach, je polymérna vrstva obaľujúca mirtazapín.
3. 3. Dávková jednotka podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m, že polymérom je Eudragit E100.
4. 4. Dávková jednotka podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m, že mirtazapín je potiahnutý na inertných časticiach.
5. 5. Dávková jednotka podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m, že častice sú “non-pareils”.