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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die eine
pharmazeutisch wirksame Verbindung enthält, und die Verwendung der
Zusammensetzung in der Therapie. Insbesondere betrifft die Erfindung
eine Formulierung von Paroxetin, die oral durch Kauen oder Trinken
ohne Schwierigkeiten aufgrund des bitteren Geschmacks von Paroxetin
aufgenommen wird.
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Pharmazeutische
Produkte mit antidepressiven Eigenschaften und Antiparkinson-Eigenschaften sind in
US-A-3912743 und US-A-4007196 beschrieben. Eine besonders wichtige
Verbindung unter den offenbarten ist Paroxetin, das (–)-traps-Isomer
von 4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin.
Paroxetinhydrochlorid wurde bereits in der Literatur als kristallines
Hemihydrat (siehe EP-A-0223403 der Beecham Group) und als diverse
kristalline wasserfreie Formen (siehe WO 96/24595 der SmithKline
Beecham plc) beschrieben.
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Paroxetin
wird in der Therapie als Hydrochloridsalz zur Behandlung und Prophylaxe
von unter anderem Depression, Zwangsstörung (OCD) und Panik als Zusammensetzungen
verwendet, die unter der Warenzeichen SEROXAT und PAXIL im Handel
sind.
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Aus
dem internationalen Recherchebericht sind die folgenden Dokumente
bekannt:
US 5811436 ,
welches zur Überdeckung
der Bitterkeit von Paroxetin einen Komplex zwischen Paroxetin und einem
Ionenaustauscherharz vorschlägt;
WO
01/12161, welche Süßungsmittelkombinationen,
einschließlich
Glycyrrhizinaten, zur Verwendung mit bitter schmeckenden Arzneimitteln
vorschlägt;
Römpp Lexikon,
10 Auflage, Band 2 (Cm-G), 1997 und
EP
0433004 , die offenbaren, dass Glycyrrhizinsäure und
-salze als Süßungsmittel
verwendet werden.
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Aufgrund
seines intensiv bitteren Geschmacks wird Paroxetinhydrochlorid im
Allgemeinen an Patienten in Tablettenform zum Schlucken verabreicht.
Allerdings kann für
einige Patienten das Schlucken einer ganzen Tablette schwierig sein,
wohingegen das Schlucken einer flüssigen Medikation oder des
Restes einer zerkauten Tablette leichter erfolgt.
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Ziel
der vorliegenden Erfindung ist die Erfüllung des Bedarfs an einer
Formulierung von Paroxetin, insbesondere Paroxetinhydrochlorid,
die im Mund eines Patienten als Pulver oder Granulat, beispielsweise
als Kautablette oder als Flüssigkeit,
beispielsweise durch Trinken einer verflüssigten dispergierbaren Tablette
oder eines Pulvers ohne Geschmacksprobleme vorliegen kann.
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Die
vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, dass Glycyrrhizinate
schnell mit Paroxetin in einem wässrigen
Medium assoziieren und die Menge an Paroxetin, die als bitteres
Mittel verfügbar
ist, sehr stark vermindern. Dies hat die Erfinder in die Lage versetzt,
den oben erwähnte
Bedarf durch Bereitstellen einer festen Formulierung von Paroxetin
in einer therapeutisch verträglichen
Form und eines Glycyrrhizinatsalzes in einer Zusammensetzung, die
in Wasser oder einem wässrigen
Medium, beispielsweise im Mund des Patienten, dispergierbar ist,
zu erfüllen.
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Demnach
wird nach einer Ausführungsform
der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt,
die eine Trockenmischung von Paroxetin oder von einem Salz oder
Solvat davon, ein Glycyrrhizinat und ein Dispergiermittel umfasst,
welche im Wasser oder einem wässrigen
Medium dispergierbar ist.
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Die
Bezugnahme auf Paroxetin umfasst sämtliche Formen der Verbindung,
in denen Paroxetin als therapeutisch wirksames Mittel verfügbar ist.
Diese umfassen die freie Base Paroxetin und die pharmazeutisch verträglichen
Salze von Paroxetin, insbesondere Paroxetinhydrochlorid, insbesondere
als Hemihydrat oder als eine der wasserfreien Formen, und Paroxetinmethansulfonat
(Mesylat).
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Das
Glycyrrhizinat kann jedes pharmazeutisch verträgliche Salz von Glycyrrhizinsäure, wie
das Dinatrium- und Dikaliumsalz, oder mehr bevorzugt Monoammoniumglycyrrhizinat
sein.
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Kinetische
Studien haben gezeigt, dass Glycyrrhizinate schnell mit Paroxetin
in einem wässrigen
Medium assoziieren und dadurch die Menge an Paroxetin, die als bitteres
Mittel verfügbar
ist, stark vermindern. Als weiteren Vorteil besitzt das Glycyrrhizinat
an sich einen intensiven Geschmack nach süßem Lakritz, was weitere geschmacksmaskierende
Wirkungen bereitstellt. Aufgrund der Intensität des Lakritzaromas ist es
in der Tat nicht notwendig, das Glycyrrhizinat in einer Menge bereitzustellen,
die das gesamte vorliegende Paroxetin maskiert. Tatsächlich können weitere
Aromastoffe wünschenswert
sein, um den Geschmack der Formulierung als Ergebnis des Vorliegens
des Glycyrrhizinats zu modifizieren.
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Die
Zusammensetzung kann in Pulverform, insbesondere mit einem oder
mehreren herkömmlichen Exzipientien,
wie Verdünnungsmittel,
Aromastoffe und Süßungsmittel,
vorliegen. Vorzugsweise wird eine Pulverform als luftdicht verschlossene
Sachets mit dem Pulver, die eine Dosierungseinheit von Paroxetin
enthalten, bereitgestellt.
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Alternativ
können
Kapselschalen mit dem Pulver befüllt
werden, die zerbrochen werden, um das Pulver einem wässrigen
Träger
zuzusetzen, oder es kann als kaubare Kapsel vorliegen.
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Die
Zusammensetzung kann auch als geformte Zusammensetzung, wie als
Tabletten, bereitgestellt werden, in welchem Fall die Zusammensetzung
typischerweise ein oder mehrere herkömmliche Exzipientien zur Tablettenbildung,
wie Form-Gleitmittel und Zerfallshilfen umfasst. Die Tabletten können zum
Zerfall in Wasser, zur Dispersion als Suspension zum Schlucken durch
Trinken oder als Stückchen-Dispersion
oder Kautabletten formuliert sein, die im Mund durch Zerbeißen und
Dispergieren im Speichel zum Schlucken zerkleinert werden.
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Geeignet
Dispergiermittel umfassen Polyvinylpyrrolidon (wie Crospovidon XL,
von ISP International Corp), Calciumcarbonat (wie Cal-Carb von Whittaker,
Clark & Daniels)
und Natriumstärkeglycolat
(wie Explotab von Edward Mendell Co Inc.). Diese werden einzeln
oder in Kombination in die Formulierung eingearbeitet, um den Wirkstoff
in Wasser nach dem Zerfall einer Tablette oder nach Zugabe eines
Pulvers zu Wasser zu dispergieren und um den Wirkstoff in einer
dispersen Form zu halten.
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Falls
gewünscht,
kann die Zusammensetzung weitere geschmacksmaskierende Mittel einschließen, um
den Geschmack zu modifizieren. Geeignete Mittel umfassen die Kaliumform von
Polyacrylsäure-Ionenaustauscherharzen
(wie Polacrilin K von Rohm & Haas), β-Cyclodextrin (wie
Kleptose von Roquette Inc), Lecithin (wie Epikuron von Lucas Meyer)
und Methacrylsäurecopolymere
(wie Eudragit L30D55 von der Firma Rohm & Haas). Alternativ kann die geschmacksmaskierende
Wirkung durch ein intensives Süßungsmittel
ergänzt werden,
wie diejenigen, die sich von Frucht-Flavanoiden ableiten.
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In
den dispergierbaren Formulierungen können die relativen Mengen an
Dispersions- und geschmacksmaskierenden Mitteln eingestellt werden,
um das gewünschte
Gleichgewicht von Dispergierfähigkeit und
Geschmacksmaskierung zu erfüllen.
Auch kann die Menge an Dispergiermitteln relativ zu den anderen Tablettierungshilfsstoffen
eingestellt werden, um die gewünschten
Anforderungen für
die Zerfallsgeschwindigkeit der Tablette in Wasser zu erfüllen. Beispielsweise
kann Dispergierfähigkeit
innerhalb 3 min durch Verwendung verschiedener Zerfallshilfen, wie
Polyplasdon (Qualität
XL10 oder 30) und Croscarmellose (Acdisol), in Konzentrationen,
die von 3 bis 10 % variieren können,
erreicht werden. Die Zugabe von Natriumlaurylsulphat kann dazu beitragen,
die Klebrigkeit von beispielsweise Ammoniumglycyrrhizinat zu beheben.
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Typische
Exzipientien zum Auffüllen
des Rests der Tablettenformulierung und zum Bereitstellen der erforderlichen
Formbarkeit und Integrität
der Tablettenstruktur sind herkömmliche
Hilfsstoffe, wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose.
Die Tablette kann auch Süßungsmittel
und Aromastoffe enthalten, um die gewünschten Geschmacksmerkmale
einzustellen.
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Zur
Verwendung als Pulver können
das Paroxetin, das Dispersions- und geschmacksmaskierende Mittel
als Pulver mit den anderen Exzipientien, wie feste Verdünnungsmittel,
Fließregulierungsmittel
und Trockenmittel, gemischt werden, und anschließend können damit Sachets oder Kapselschalen
durch herkömmliche
Mittel befüllt
werden.
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Für Kautabletten
wird die Zusammensetzung von Paroxetin und Ammoniumglycyrrhizinat
in einer herkömmlichen,
kaubaren Basis dispergiert, die beispielsweise Lactose oder Mannit
enthält.
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Es
kann auch zweckmäßig sein,
die Zusammensetzung von Paroxetin und Glycyrrhizinat in Tabletten und
Kapseln zu verwenden, die zum Schlucken als ganzes beabsichtigt
sind, falls ein Patient zufällig
in die Tablette und Kapsel beißt,
die in Abwesenheit des Glycyrrhizinats den Patienten zum Ausspucken
der Medikation aufgrund ihres bitteren Geschmacks veranlassen könnte, und
er so das Behandlungsschema unterbricht.
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Wird
Paroxetin bei der Erfindung als Paroxetinhydrochlorid verwendet,
liegt es vorzugsweise in der Form des kristallinen Hemihydrats (siehe
EP-A-0223403) vor. Allerdings können
auch andere kristalline Formen verwendet werden, wie kristalline
Anhydride (siehe WO 96/24595) und andere Salze, wie das Maleat und Acetat
(siehe US-A-3912743 und US-A-4007196) und insbesondere das Mesylat.
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Pharmazeutisch
verträgliche
Salze von Glycyrrhizinsäure,
wie das Dinatrium- und Dikaliumsalz und Monoammoniumglycyrrhizinat,
sind im Handel erhältlich.
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Die
therapeutischen Anwendungen der Paroxetin-enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
umfassen die Behandlung von Alkoholismus, Angst, Depressionen, Zwangsstörung, Panikstörung, chronischem
Schmerz, Fettsucht, seniler Demenz, Migräne, Bulimie, Anorexie, sozialer
Phobie, des prämenstruellen
Syndroms (PMS), Depression in der Adoleszenz, Haarrupfsucht, Dysthymie
und Drogenmissbrauch, die nachstehend als "die Störungen" bezeichnet werden.
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Demnach
stellt die Erfindung auch die Verwendung einer Trockenmischung von
Paroxetin und Glycyrrhizinate zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung oder Prophylaxe von einer oder mehreren Störungen bereit.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert: Beispiel
1
| Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat
(entsprechend 20 mg freie Base) | 23,38 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 32,00 |
| Polyplasdone
XL-10 | 12,50 |
| Lactose | 117,50 |
| mikrokristalline
Cellulose (Avicel PH200) | 58,70 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| durchschnittliches
Gewicht | 246,58
mg |
Beispiel
2
| Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat
(entsprechend 20 mg freie Base) | 23,38 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 32,00 |
| Polyplasdone
XL-10 | 12,50 |
| Lactose | 154,20 |
| Aspartam | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| durchschnittliches
Gewicht | 250,58
mg |
Beispiel
3
| Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat
(entsprechend 20 mg freie Base) | 23,38 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 32,00 |
| Polyplasdone
XL-10 | 12,50 |
| Lactose
Fast-Flow | 117,50 |
| Pearlitol
SD-200 | 36,70 |
| Aroma
597924P-1051 | 14,00 |
| Aspartam | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| durchschnittliches
Gewicht | 250,58 |
Beispiel
4
| Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat
(entsprechend 20 mg freier Base) | 23,38 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 10,00 |
| Spezialaroma | 14,00 |
| Polyplasdone
XL-10 | 12,50 |
| zerstäubte Lactose | 117,50 |
| mikrokristalline
Cellulose PH200 | 58,70 |
| Aspartam | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| durchschnittliches
Gewicht | 251,28
mg |
Beispiel
5
| Paroxetinhydrochlorid-Hemihydrat
(entsprechend 20 mg freie Base) | 23,38 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 10,00 |
| Cherry
501150 AP0551 (Firmenich) | 16,00 |
| Polyplasdone
XL-10 | 12,50 |
| zerstäubte Lactose | 117,50 |
| mikrokristalline
Cellulose PH200 | 58,70 |
| Aspartam | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| Gesamtgewicht | 252,58 |
Beispiel
6
| Paroxetinhydrochlorid | 22,80 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 14,00 |
| Crospovidon | 25,00 |
| Pearlitol
SD200 | 73,00 |
| mikrokristalline
Cellulose PH200 | 100,00 |
| Aspartam | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| Gesamtgewicht | |
Beispiel
7
| Paroxetinhydrochlorid | 22,80 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 14,00 |
| Crospovidon | 25,00 |
| Pearlitol
SD200 | 63,00 |
| mikrokristalline
Cellulose PH200 | 82,00 |
| Kirscharoma | 18,00 |
| Aspartam | 12,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| Gesamtgewicht | |
Beispiel
8
| Paroxetinhydrochlorid | 22,80 |
| Ammoniumglycyrrhizinat | 2,50 |
| Amberlite
IRP88 | 42,10 |
| Crospovidon | 25,00 |
| Pearlitol
SD200 | 14,00 |
| mikrokristalline
Cellulose PH200 | 62,00 |
| mikrokristalline
Cellulose PH102 | 69,60 |
| Syloid
244 | 0,50 |
| Aspartam | 20,00 |
| Magnesiumstearat | 2,50 |
| Gesamtgewicht | |