JP2005508979A - システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物 - Google Patents

Abstract

下記式(Ia)及び(Ib)（式中、R₂、R₃、R₄、R₆、R₈及びYは本出願で定義される）のカテプシンS、K、F、L及びBの可逆的阻害化合物が開示される。本化合物は、自己免疫疾患及び他の病気の治療に有用である。この新規化合物の製造方法も開示される。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

出願データ
この出願は2001年10月29日提出の米国仮出願番号60/340,719に対する利益を主張する。

発明の技術分野
この発明は、システインプロテアーゼインヒビターとして活性なアミジノ及びグアニジノペプチジル化合物に関する。本化合物は、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢの可逆性インヒビターであり、それゆえ自己免疫疾患及び他の病気の治療に有用である。本発明は、該化合物の製造方法及びそれを含む医薬組成物にも関する。

発明の背景
カテプシンＳ及びカテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパイン上科内、パパイン科のメンバーである。パパイン科は、システインプロテアーゼの最大群であり、カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｏ及びＳのようなプロテアーゼを包含する。(A.J. Barrettら,1996, 薬物発見と設計の展望(Perspectives in Drug Discovery and Design), 6, 1)。システインプロテアーゼは、ヒトの生物学及びアテローム性動脈硬化症、肺気腫、骨粗しょう症、慢性的炎症及び免疫不全を含む病気で重要な役割を有する(H.A. Chapmanら, 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63)。カテプシンＳは、抗原提示及び免疫の調整に重要な役割を果たす(H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Rieseら, 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Rieseら, 1996, Immunity, 4, 357)。カテプシンＳ欠失マウスは、抗原提示及び胚中心形成を減じ、かつコラーゲン誘発関節炎に対する感受性を減らすこととなるインバリアント鎖の分解を減じ、カテプシンＳインヒビターとして治療の可能性を示している (G. Shiら, 1999, Immunity, 10, 197; T.Y. Nakagawaら, 1999, Immunity, 10, 207)。

免疫応答の特異性は、外来タンパク質のプロセシング及び細胞表面における抗原ペプチドの提示に依存する。抗原ペプチドは、Ｂ細胞、マクロファージ及び樹状細胞のような造血系統の特定抗原提示細胞内で発現されるヘテロダイマーの糖タンパク質であるMHCクラスIIに結合して提示される。Ｔ細胞のようなエフェクター細胞への抗原の提示は、非自己の認識ひいては免疫応答の開始における基礎段階である。

最近、MHCクラスIIヘテロダイマーが第３の分子指定インバリアント鎖と細胞内で会合することが示された。インバリアント鎖は、クラスIIのエンドソーム区画への輸送を促し、かつ抗原による装填前に該クラスIIタンパク質を安定化する。インバリアント鎖は、抗原結合溝内で直接クラスIIダイマーと相互作用するので、タンパク分解されかつ除去されるに違いなく或いは抗原が装填又は提示されるはずがない。現在の研究は、インバリアント鎖がカテプシンＳによって選択的にタンパク分解され、細胞内でMHCクラスII複合体によって区画化されると示唆している。カテプシンＳは、インバリアント鎖を、抗原結合溝を占有するCLIPと称する小ペプチドに分解する。CLIPは、MHCクラスIIがMHC様分子であるHLA-DMと相互作用することによってMHCクラスIIから解離するので、MHCクラスIIが抗原ペプチドと自由に会合できるようになる。そして、MHCクラスII−抗原複合体が細胞表面に運ばれ、Ｔ細胞へ提示し、かつ免疫応答が開始する。

カテプシンＳは、インバリアント鎖のCLIPへのタンパク分解性分解を通じて免疫応答発生の基礎ステップを与える。その結果カテプシンＳによるインバリアント鎖分解の防止による抗原提示の阻害が免疫調整のメカニズムを与え得ることになる。抗原特異性免疫応答の制御は、自己免疫疾患の有用かつ安全な療法として長い間価値があった。このような病気としては、クローン病及び関節炎、並びに他のＴ細胞媒介免疫応答が挙げられる(C. Janeway及びP. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12)。さらに、広範なｐＨ特異性を有するカテプシンＳは、アルツハイマー病(U. Muller-Ladnerら, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87)、アテローム性動脈硬化症(G.K. Sukhovaら, 1998, J. Clin. Invest., 102, 576)及び子宮内膜症(WO 9963115, 1999)のような細胞外タンパク質分解を含む種々の他の病気に関係している。

カテプシンＳインヒビターは、肺過敏症のマウスモデルにおける肺内のIgEタイター及び好酸球浸潤の上昇を遮断することが分かり、カテプシンＳが喘息に関与し得ることを示唆している(R.J. Rieseら, J. Clin. Investigation,1998, 101, 2351)。
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＦはマクロファージ内で見いだされており、抗原プロセシングにも関与する。刺激された肺マクロファージ内のカテプシンＦ及びおそらく他の抗原提示細胞は、気道炎症に役割を果たすとみなされている(G.-P. Shiら, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177)。
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＫは、破骨細胞内で高度に発現され、かつ骨コラーゲン及び他の骨母材タンパク質を分解することが分かっている。カテプシンＫのインヒビターは、マウスの骨吸収を阻害することが示されている。従って、カテプシンＫは、骨破壊性の骨吸収で役割を果たし、かつカテプシンＫインヒビターは骨粗しょう症のような骨吸収に関与する病気の治療に有用だろう(F. Laznerら, Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839)。

システインプロテアーゼは、求核試薬として働く活性部位にシステイン残基を有することを特徴とする。この活性部位はヒスチジン残基をも含む。ヒスチジン上のイミダゾール環は塩基として働き、活性部位システイン上にチオレートアニオンを生成し、その求核性を高める。基質がプロテアーゼによって認識されると、切断される予定のアミド結合が活性部位に向けられ、該チオレートが、アシル−酵素中間体を形成しかつアミド結合を切断してアミンを遊離させるカルボニル炭素を攻撃する。引き続き、水がアシル−酵素種を切断し、該酵素を再生して該基質の他の切断産物であるカルボン酸を遊離させる。

システインプロテアーゼのインヒビターは、活性部位システインと可逆的又は不可逆的に反応できる官能性を含有する。システインプロテアーゼインヒビターに関して述べられている(D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47)反応官能性の例としては、不可逆的にシステインチオールをアルキル化するペプチジルジアゾメタン、エポキシド、モノフルオロアルカン及びアシルオキシメタンが挙げられる。他の不可逆性インヒビターとしては、ペプチジルビニルエステルと他のカルボン酸誘導体(S. Liuら, J. Med Chem., 1992, 35, 1067)及びビニルスルホン(J.T. Palmerら, 1995, J. Med Chem., 38, 3193)のようなマイケル受容体が挙げられる。

活性部位システインと可逆的な複合体を形成する反応官能性としては、非選択的なペプチジルアルデヒドが挙げられ(R.P. Hanzlikら, 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33)、システイン及びセリンの両プロテアーゼのみならず他の求核試薬をも阻害する。ペプチジルニトリル(R.P. Hanzlikら, 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62)は、アルデヒドより反応性が低いので、より求核性のシステインプロテアーゼに高い選択性である。種々の反応性ケトンもシステインプロテアーゼの可逆性インヒビターであると報告されている(D. Rasnick, 1996, ibid)。活性部位の求核性システインとの反応に加え、反応性ケトンは水と反応し、遷移状態インヒビターとして作用し得るヘミケタールを形成し得る。

カテプシンＳインヒビターの例が報告されている。J.L. Klausら(WO 9640737)は、エチレンジアミンを含有する、カテプシンＳを含むシステインプロテアーゼの可逆性インヒビターについて述べている。Palmerらに対する米国特許第5,776,718号では、その最も広い一般的な局面で、電子吸引基(EWG)に対して２個の炭素原子鎖を通じて結合している標的基を含むプロテアーゼインヒビターが開示されている。カテプシンＳインヒビターの他の例は、E.T. Altmannらによって報告されており(WO 9924460, 1999)、ジペプチドニトリルがカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ及びＳのインヒビターとしての活性を持つと主張している。Axysの公開公報WO 00/55125及び00/55126は、P1にスピロ炭素環及びスピロヘテロ環部分を有するカテプシンインヒビター用のペプチジルニトリルを開示しており、Axysの公開公報WO 01/19808及びWO 01/19796は、P2に必須のスルホニル基を有するペプチジルニトリルを開示している。

プロテアーゼインヒビターとしてさらにペプチジルニトリルが報告されている。例えば、神経変性病の治療に有用なプロテアーゼインヒビターとしてニトリルとケトヘテロ環の両者がB.A. Roweら(米国特許第5,714,471号)によって報告されている。B. Malcolmら(WO 9222570)により、ピコルナウイルスプロテアーゼのインヒビターとしてペプチジルニトリルが報告されている。B.J. Gour-Salin(Can. J. Chem., 1991, 69, 1288)及びT.C. Liang(Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626)は、パパインのインヒビターとしてペプチジルニトリルについて述べた。
WO 00/6985は、フラノン誘導体を開示し、選択的なカテプシンＳインヒビターであると
主張している。これら化合物は、ペプチジル1(P1)位にフラノン誘導構造を有する。
WO 01/19816は、ペプチジル3(P3)位にアミンジン(amindine)又はグアニジンを有するペプチジルニトリルを開示している。この化合物は、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢの可逆性インヒビターであると開示されている。
上記公報はどれも、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢの可逆性インヒビターであり、かつ構造的にP3位に必須のグアニジノ又はアミジノ構造と、P1位にフラノン誘導体を有する化合物については開示していない。

可逆性インヒビターは、不可逆性インヒビターより魅力的な療法を与える。特定のプロテアーゼに高い特異性を有する化合物でさえ、非標的酵素に結合し得る。従って、不可逆性化合物は、非標的酵素を永久的に不活性化し、毒性の可能性を高め得る。さらに、標的酵素の不活性化に原因するいずれの毒性効果も可逆性インヒビターによって和らげられ、かつ改められ或いはより少ない投薬で容易に治療できる。最終的に、不可逆性インヒビターによる酵素の共有結合修飾が、もしかするとハプテンとして作用することで抗体反応を引き起こすかもしれない。
上述したことから考えると、カテプシンＳ及びカテプシンＫのようなシステインプロテアーゼが病気を悪化させる適応症のため、これらプロテアーゼを可逆的かつ選択的に阻害する化合物が明白に要望されている。この出願で引用するすべての参考文献は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。

発明の簡単な説明
従って、この発明の目的は、システインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢを可逆的に阻害する、本明細書で記述される式(Ia/Ib)の新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、喘息及び骨粗しょう症のようなシステインプロテアーゼによって悪化する病気及び病的状態の治療方法を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、上述した新規化合物の新規な製造方法を提供することである。

発明の詳細な説明
この発明のシステインプロテアーゼインヒビターの作用の提案メカニズムは、インヒビターが活性部位システインと反応できる（可逆的又は不可逆的に）官能性を含有することである。この反応官能性が、活性部位を取り囲むプロテアーゼの領域によって認識かつ順応し得るペプチド又はペプチド模擬体に結合する。インヒビターの反応官能性と残存タンパク質の両者の性質が特定のプロテアーゼに対する選択性と効力の程度を決定する。

システインプロテアーゼ中の活性部位の類似性があれば、所定クラスのインヒビターは当該システインプロテアーゼに対してより活性を有するだろうと予想し得る。個々のシステインプロテアーゼ間の構造的な相異のため、本発明の種々の化合物は、異なるシステインプロテアーゼに対して異なる阻害効力を有するだろうことも予想できる。従って、本発明のいくつかの化合物は、それらが最も強力に阻害するシステインプロテアーゼによって媒介される病気を最も効率的に治療するだろうと予想することもできる。カテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢのようなシステインプロテアーゼに対する本明細書で開示される特定化合物の活性は、表題“生物学的特性の評価”のセクションで述べるスクリーニングで決定することができる。

従って、本発明の第１の一般的局面では、下記式(Ia)及び(Ib)の化合物、及びその製薬的に許容性の誘導体が提供される。

式Ia又はIbの式中、
Yは、下記式であり：

ここで、Yは、必要により1個以上のR₅で置換されていてもよく；
R₁は、結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、又はアゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで述べたものから選択される）、ヒドロキシ又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aは、結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり、
或いはR_aは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
但し、R₁とR_aは、同時に結合であることはなく；
R_bは、必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（鎖中、1個以上の炭素原子は、必要によりO、N、S(O)、S(O)₂又はSで置換されていてもく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH₂、又は1個以上のC1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル若しくはキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
或いはR_bは、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
R₂は、水素又はC1-3アルキルであり；
R₃は、結合、水素、アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよく、NがR_cで置換されていない場合、NはNHであると解釈する）であり、或いはR₃は、C2-10アルキレン、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択される)、C3-8シクロアルキル、アリールC1-5アルキル又はアリールであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cは、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-12シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはR_cは、アロイルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dは、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
R₂とR₃は、必要によりそれらが結合している炭素と一緒に非芳香族5〜7員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
各R₄は、独立的に、水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり；
R₅は、アルキル又はアシル（それぞれ必要によりアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、ベンジル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりアルキル、アリール又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅は、カルボキシであり；
R₆は、
水素、ヒドロキシ、ニトリル又は
必要により部分的若しくは全体的に水素化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、S(O)、S(O)₂又はSで置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH₂、1個以上のC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
式(Ia)又は(Ib)中のR₁とR₆は、必要により4〜8員単環又は7〜14員多環ヘテロ環系を形成していてもよく、それぞれ芳香族又は非芳香族でよく、各環は、必要により1個以上のR₇で置換されていてもよく；
各R₇及びR₈は、独立的に、
水素、C1-5アルキル鎖（必要により1又は2個のN、O又はS(O)_mで中断されていてもよく、かつ必要により1〜2個のオキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）、
アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオC1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C3-6シクロアルキル及びベンジルオキシ（上記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH₂C(O)-であり；
mは、0、1又は2であり；
Xは、=O、=S又は=N-R₆（R₆は、上記定義どおり）である。

本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び式(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
単環式の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（必要によりR₇で置換されていてもよい）；
第2の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、必要により独立的に1個以上のR₇で置換されていてもよい）；
又は上記ニ環式環が、さらに第3の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している三環式環（各環は、必要により独立的に1個以上のR₇で置換されていてもよい）を形成しており；
R₂が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される)、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはR_cが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R₄が、水素又はメチルであり；
R₇及びR₈が、独立的に、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH₂C(O)-であり；
mが、0、1又は2であり、かつ
Xが、O又はSである、化合物が提供される。

本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
単環式の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（必要によりR₇で置換されていてもよい）；
第2の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、必要により独立的に1個以上のR₇で置換されていてもよい）；
又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
R₂が、水素又はメチルであり；
R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される)、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R₄が、水素であり；
R₅が、C1-7アルキル又はC1-7アシル（それぞれ必要によりC1-5アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-5アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
R₇及びR₈が、独立的に、水素、C1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、水素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH₂C(O)-であり；
かつ
XがOである、化合物が提供される。

本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
第2の5〜6員ヘテロアリール、ヘテロ環又はフェニル環に縮合している1個の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
ここで、各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよく；
R₂が、水素であり；
R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
R₅が、C1-5アルキル又はC1-5アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はモルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシである、化合物が提供される。

本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ、
式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
フェニル又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
ここで、各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよく；
R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
かつ
R₅が、C1-3アルキル又はC1-3アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、モルフォリニル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシである、化合物が提供される。

本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は式(Ib)の新規化合物であって、かつ
式(Ia)のR₁とR₆が、下記式のニ環式環：

（式中、Wは、-S(O)_n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Aは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよい）；
又は下記式の三環式環：

（式中、Wは、-S(O)_n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Bは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよい）を形成しており；
R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロである、化合物が提供される。

本発明のさらなる実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ
式(Ia)のR₁とR₆が、下記式：

から選択されるニ環式環を形成しており；
或いは式(Ia)のR₁とR₆が、下記式：

から選択される三環式環を形成しており；
ここで、各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよく；
R₃が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1又は2個のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロである、化合物が提供される。

本発明の別の実施形態では、上述した最も広い一般的局面で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R₁とR₆が、下記式の非環式のままであり：

R₁が、結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aが、結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、C1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、C1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
R_bが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R₂が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される）、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
或いはR_cが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R₄が、水素又はメチルであり；
R₆が、
ヒドロキシ、ニトリル又は
必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、又はS(O)₂で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に1〜2個のオキソ基、-NH₂、1個以上のC1-4 アルキル、C3-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
R₈が、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（前記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシであり；
かつ
XがOである、化合物が提供される。

本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R₁が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aが、結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
或いは、R_aが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
R_bが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3 アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
R₅が、C1-7アルキル又はC1-7アシル（それぞれ必要によりC1-5アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-5アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
R₆が、
ニトリル又は
必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、又はS(O)₂で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、オキソ、-NH₂、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
R₈が、水素、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシである、化合物が提供される。

本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)又は式(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R₁が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aが、メチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり；
R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
R₅が、C1-5アルキル又はC1-5アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はモルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
R₆が、
ニトリル又は
必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、又はS(O)₂で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、オキソ、-NH₂、C3-6シクロアルキル、モルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
R₈が、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はヒドロキシである、化合物が提供される。

本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R₁が、i-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり；
R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
R_dが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
R₅が、C1-3アルキル又はC1-3アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、モルフォリニル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
R₆が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、C1-3アルキルアミノカルボニル又はC1-3アルコキシカルボニルであり；かつ
R₈が、水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシである、化合物が提供される。

本発明のなおさらなる実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R₁が、モルフォリン-4-イル、p-フルオロフェニル又はp-メトキシフェニルであり；
R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロであり；
R₆が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルであり；かつ
R₈が、水素である、化合物が提供される。

本発明のさらなる実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)及び(Ib)の新規化合物であって、かつ式中、
R₃が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分 は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1〜2個のR_cで置換されていてもよく；
R_cが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロである、化合物が提供される。

成分Ａ、Ｂ、及びＣで構成される式(1a)のさらなる化合物は、下表Ｉに与えられる。式(Ia)の構造的制限内のＡ、Ｂ、及びＣ成分のいずれの組合せも、またすべての組合せが、本発明の化合物、及びそれらの製薬的に許容性の誘導体を構成する。例えば、下記化合物は、A1、B1、C2の組合せを意味する。

これら化合物は、過度の実験をせずに、一般的なスキーム、この明細書の実験セクションで述べる方法及び本技術の当業者に公知の類似の方法で合成することができる。好ましい化合物は、R.J.ら,Immunity,1996,4,357-366（参照によって本明細書に取り込まれる）で述べられているような細胞ベースアッセイにおいて、カテプシンＳの望ましい阻害活性を有する。

式(Ia)

ここで、式(Ia)では、以下の成分：

は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される。



















表Ｉ

及びその製薬的に許容性の誘導体。

式(Ia)及び(Ib)の以下の下位概念的局面の化合物は、カテプシンＫ活性を有すると想定される：
上述したような式(Ia)及び(Ib)の最も広い実施形態、かつ式中、
R₁は、結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
或いはR_aは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_aは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
R_bは、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R₂は、水素又はメチルであり；
R₃は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cは、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシであり、
或いはR_cは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
或いはR_cは、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
又は、
R₂とR₃は、それらが結合している炭素と一緒に必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選択される環を形成していてもよく；
R₄は、水素であり；
R₅は、C1-7アルキル又はC1-7アシル（それぞれ必要によりC1-5アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-5アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅は、カルボキシである。

好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べたとおり化合物であり、かつ式中、
R₁は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aは、メチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
R₃は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cは、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルであり、或いはR_cは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
或いはR_cは、フルオロ又はオキソであり；
R₂とR₃は、それらが結合している炭素と一緒に、必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される環を形成していてもよく；
R₅は、C1-5アルキル又はC1-5アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はモルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅は、カルボキシである。

最も好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べたとおりの化合物であり、かつ式中、
R₁は、メトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
R_aは、メチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
R₃は、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
R_cは、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチルチオ又はフルオロであり；
R₂とR₃が、それらが結合している炭素と一緒に、必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選択される環を形成していてもよく；
R₅は、C1-3アルキル又はC1-3アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、モルフォリニル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅はカルボキシである。

最も好ましいカテプシンＫインヒビターは、直前で述べたとおりの化合物であり、かつ式中、
R₁は、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はフェニルアミノであり；
R₃は、n-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピルであり；
R₂とR₃は、それらが結合している炭素と一緒に、必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択される環を形成していてもよい。

成分Ａ、Ｂ及びＣで構成される式(Ia)のさらなる化合物は下表IIに与えられる。式(Ia)の構造的制限内のＡ、Ｂ、及びＣ成分のいずれの組合せも、またすべての組合せが、好ましくはＣＡＴ Ｋ活性を有する本発明の化合物を構成する。
式(Ia)

ここで、式(Ia)では、以下の成分：

は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される。







表II

及びその製薬的に許容性の誘導体。

この出願で開示されるすべての化合物について、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造で定義されると解釈するものとする。
この発明の1個以上の不斉炭素原子を含有するいずれの化合物もラセミ化合物及びラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。これら化合物のこのようなすべての異性形態は、明白に本発明の範囲に包含される。各ステレオジェン炭素は、特定されなければ、Ｒ又はＳ配置、或いは組合せ配置であり得る。
本化合物のいくつかは、１種より多くの互変異性形態で存在し得る。本発明は、すべてのこのような互変異性体を包含する。
本技術の当業者によって、本発明のすべての化合物が化学的に安定な化合物であると解釈されるだろう。例えば、ダングリング原子価又はフリーラジカルを有する本発明の範囲内でない。

本発明は、式(Ia/Ib)の化合物の製薬的に許容性の誘導体を包含する、“製薬的に許容性の誘導体”は、この発明の化合物の製薬的に許容性のいずれの酸、塩又はエステル、或いは患者に投与されるとこの発明の化合物、その薬理学的に活性の代謝物又は薬理学的に活性な残基を（直接的又は間接的に）与え得るいずれの他の化合物をも意味する。
さらに、この発明の化合物は、式(I/Ib)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、単純な変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物を包含する。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられ、酵素的、代謝的などによって起こる。具体的には、この発明のプロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは式(Ia/Ib)の化合物に変化し、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
さらに、本発明は、前述したような、かつシステインプロテアーゼカテプシンＳ、Ｋ、Ｆ、Ｌ及びＢの可逆性インヒビターが治療的に役立ち得る病気の治療用の医薬組成物を製造するための、式(Ia)/(Ib)の化合物の使用に関する。

ここで、本発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に詳細な説明を述べる。本明細書では、以下の略語を使用する。
BOC又はt-BOCは、三級-ブトキシカルボニル；
t-Buは、三級-ブチル；
DMFは、ジメチルホルムアミド；
EtOAcは、酢酸エチル；
THFは、テトラヒドロフラン；
EDCは、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩及び
HOBTは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

また、本明細書では、単独又は他の用語と共に使用される以下の各用語は、以下のように定義される（反対に言及される場合を除く）。
用語“アルキル”は、1〜10個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基又は2〜12個の炭素原子を含有する一価若しくは多価不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。一価若しくは多価不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも1個の二重結合又は三重結合を含有する。“アルキル”は、分岐若しくは不分岐アルキル基の両者を指す。“アルキル”の例としては、1〜8個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び3〜8個の炭素原子を含有する分岐アルキル基であるアルキル基が挙げられる。他の例としては、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び3〜6個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である低級アルキル基が挙げられる。“アルク(alk)”又は“アルキル(alkyl)”プレフィックスを用いるいずれの結合用語も上記定義の“アルキル”の類似体を意味するものと解釈する。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”のような用語は、酸素又はイオウ原子を介して第２基に結合しているアルキル基を意味する。“アルカノイル”は、カルボニル基（C=O）に結合しているアルキル基を意味する。本明細書で述べる各アルキル又はアルキル類似体は、必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいと解釈する。

用語“シクロアルキル”は、上述したようなアルキル基の環式類似体を意味する。シクロアルキル基の例は、3〜8個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和の非芳香族シクロアルキル基であり、かつ他の例としては、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基が挙げられる。本明細書で述べる各シクロアルキルは、必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいと解釈する。
用語“アリール”は、フェニル及びナフチルを意味する。
用語“ハロ”又は“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン基を意味する。本発明の典型的なハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。

用語“ヘテロアリール”は、安定な5〜8員(しかし好ましくは、5又は6員)単環式又は8〜11員ニ環式芳香族ヘテロ環基を意味する。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子から成る。ヘテロ環は、安定構造の生成をもたらす該環のいずれの原子によって結合していてもよい。“ヘテロアリール”の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルのような基が挙げられる。

用語“ヘテロ環”は、安定な4〜8員(しかし好ましくは、5又は6員)単環式又は8〜11員ニ環式ヘテロ環基（飽和若しくは不飽和でよい）を指し、かつ非芳香族である。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子から成る。ヘテロ環は安定構造の生成をもたらす該環のいずれの原子によって結合していてもよい。“ヘテロ環”の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルアミン、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チアジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド及びイミダゾリジニル-2,4-ジオンのような基が挙げられる。

別の部分と結合している場合、用語“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”又は“アリール”は、特定しない限り、上述したのと同じ意味を有するものとする。例えば、“アロイル”は、カルボニル基(C=O)に結合しているフェニル又はナフチルを指す。
各アリール又はヘテロアリールは、特定しない限り、その部分的若しくは全体的に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルは、テトラヒドラナフチルのようなその水素化誘導体を包含し得る。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的若しくは全体的に水素化された誘導体は、本技術の当業者には明かだろう。

1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：O、S又はNで置換されていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖において、Nが置換されていない場合、それはNHであるものと解釈し、また該ヘテロ原子は、末端炭素原子又は分岐若しくは不分岐炭素鎖内の内部炭素原子のどちらかを置換し得るものと解釈する。このような基は、オキソのような基で上述したように置換され、限定するものではないが：アルキル、アルキレン、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオスルホンアルキル、アルキルチオスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノアルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキルのような定義となる。
本明細書及びこの出願全体で使用される場合、“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、かついずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。

一般的な合成方法
本発明は、下記式(Ia)及び(Ib)の本新規化合物の製造方法をも提供する。本発明の化合物は、後述する方法、米国特許出願番号09/434,106、09/627,869、09/655,351及び09/808,439（それぞれその全体が本明細書に取り込まれる）、及び本技術の当業者に公知の方法によって調製することができる。

Yは、以下のとおりである。

式(Ia)の化合物の合成は、下記スキームＩに示されるように行うことができる。下記スキームＩ及びIIにおいて、Yは、上記構造のどちらかを表す。





（スキームＩ）

スキームＩに示されるように、適切なカップリング条件下、BOC基のような適切な保護基R'を有するアミノ酸(II)を、基Yを有するアミン(III)と反応させてIVを得る。標準的なカップリング条件の例としては、DMF又は塩化メチレンのような適切な溶媒中、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)のようなカップリング試薬の存在下、出発原料を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)と混ぜ合わせるか、或いは4-メチルモルフォリンのような適切な塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルとの反応後、IIIと反応させてIIの混合無水物を調製することが挙げられる。これを脱保護（R'の除去）してＶを得る。4-メチルモルフォリン又はジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下、Ｖと所望のハロイミノ化合物(VI)との反応で所望の式Iaの化合物が得られる。
中間体III、YNHR₄の合成は技術的に周知であり、かつ文献に記載されている。例えばWO/0069855は、3-アミノ-4-オキソ-テトラヒドロフランの合成について述べている。

スキームIIに示される代替アプローチを用い、R₁がアミンである化合物を得ることができる。スキームIIに示されるように、塩化メチレンのような適切な溶媒中、中間体Ｖ(スキームＩ)を、R⁶を有するイソチオシアネート(VII)と反応させてチオ尿素VIIIを得る。Ｖを酸性塩として用いる場合、トリエチルアミンのような適切な塩基を加える。DMFのような溶媒中、かつHgCl₂のような適切な触媒の存在下、VIIIのアミン(R'R''NH)との反応によって、式Iaの所望化合物(R₁＝R'R''NH)が得られる。













（スキームII）

この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。これら実施例は、この発明を説明する目的のためであり、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、かつ当業者には理解されるように、特定の試薬又は条件は、個々の化合物に必要なように変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって商業的に入手可能な原料から容易に調製することができる。

合成例
実施例１：((2S,3S)-3-アミノ-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロフラン塩酸塩の合成

N-メチルモルフォリン(1.7mL,2.2当量)を、無水CH₂Cl₂(40mL)中の(2S,3S)-N-Boc-O-t-ブチルスレオニン(2.0g,7.0mmol,1.0当量)の溶液に加えた。結果の溶液をアルゴン雰囲気下-15℃に冷却した。クロロギ酸イソ-ブチル(0.94mL,1.03当量)を添加し、混合物を20分間撹拌した。Et₂O中のジアゾメタンの溶液(75mL,約67mmol)を5分間で加え、冷浴を取り除き、反応を1時間にわたって放温した。泡立ちが停止するまで酢酸を一滴ずつ添加した。反応溶液をCH₂Cl₂(150mL)で希釈し、順次、飽和炭酸水素ナトリウム炭素(2×100mL)、水(1×100mL)及び飽和食塩水(1×100mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、デカントし、真空中濃縮し、黄色油として(2S,3S)-N-Boc-O-t-ブチル-スレオニルジアゾメタンを得、さらに精製せずに使用した。

LiCl(2.72g,64mmol)の溶液は、80%のAcOH水(80mL)中で調製した。溶液を5℃に冷却してから粗製(2S,3S)-N-boc-O-t-ブチル-スレオニルジアゾメタン(2.0g)に加えた。このジアゾケトンを15分かけてゆっくり溶かした。反応を室温に戻しながら1時間撹拌を続けた。反応を高真空下で濃縮し、残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、順次、水(100mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄した。EtOAc溶液をNa₂SO₄上で乾燥させ、デカントかつ濃縮した。粗生成物は、EtOAc/ヘキサンを用いてシリカ(50g)上フラッシュクロマトグラフィーで精製した。必要な場合、さらなる精製は、EtOAc/ヘプタンからの再結晶によって達成することができる。((2S,3S)-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルが白色固体として単離される。
上記tert-ブチルエステル(1.00g,4.60mmol)を2mLの1,4-ジオキサンに溶かした。1,4-ジオキサン(4.0M,16mmol)中のHClを添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。真空中溶媒を除去し、定量的収率で白色固体として表題化合物を得た。

実施例２：(S)-3-シクロヘキシル-N-((2S,3S)-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-2-(2-オキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-4-イルアミノ)-プロピオンアミドの合成

(S)-N-Boc-シクロヘキシルアラニン(0.815g,3.00mmol)を20mLの乾燥THFに溶かした。この溶液に0℃で4-メチルモルフォリン(0.55mL,3.00mmol)を添加後、クロロギ酸イソブチル(0.64mL,3.00mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で40分間撹拌した。10mLの乾燥THF中の((2S,3S)-3-アミノ-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロフラン塩酸塩(実施例１)(455mg,3.00mmol)と4-メチルモルフォリン(0.550mL,3.00mmol)の懸濁液を注射器で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物をエチルエーテルとジクロロメタンで洗浄した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン中の3%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色油として所望のアミド(0.663g,60%)を得た。
上記アミド(0.663mg,1.80mmol)を2mLのジオキサンに溶かした。ジオキサン中のHCl(4.0M,5.0mL,20mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。真空中溶媒を除去し、定量的収率で白色固体として(S)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-N-((2S,3S)-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-プロピオンアミド塩酸塩を得た。
上記アミノアミド(0.305g,1.00mmol)と塩化ベンズオキサジノン(0.367g,2.00mmol)を15mLのアセトニトリルに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン(1mL)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をヘキサン中の50%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物を得た(51g,12%)。MS e/z 412 (M-H)。

実施例３：[1-[(S)-2-シクロヘキシル-1-((2S,3S)-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル)-エチルアミノ]-1-モルフォリン-4-イル-メタ-(Z)-イルイデン]-カルバミン酸エチルエステル

(S)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-N-((2S,3S)-2-メチル-4-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-プロピオンアミド塩酸塩(実施例２参照)(0.626g,2.06mmol)を8mLの乾燥ジクロロメタンに溶かした。この溶液に窒素下、0℃でエトキシカルボニルイソチオシアネート(0.30g,2.28mmol)を添加後、トリエチルアミン(0.48g,4.75mmol)を添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物を0〜50%のEtOAcとヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として所望のチオ尿素を得た(0.540g,71%)。
上記チオ尿素中間体(0.10g,0.250mmol)を5mLのDMFに溶かした。この溶液に塩化第二水銀(0.204g,0.750mmol)とモルフォリン(0.065g,0.750mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ろ過で固体を除去し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン中0〜10%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た(0.043g,38%)。MS e/z 453 (M+H)。

治療的使用方法
本発明の化合物は、カテプシンS、K、F、L及びBの活性を阻害するのに有用である。そのため、これら化合物はこれらシステインプロテアーゼによって媒介される病気を遮断するのに有用である。
この発明の化合物は、カテプシンSによるCLIPに対する不変鎖の分解を有効に遮断し、ひいては抗原提示及び抗原特異的免疫応答を阻害する。抗原特異的免疫応答のコントロールは、自己免疫疾患及び他の望ましくないT-細胞媒介免疫応答を治療するのに魅力的な手段である。従って、この発明の化合物を用いる該症状の治療方法が提供される。これら病気は、自己免疫疾患及び限定するものではないが、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブズ病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、インシュリン依存性糖尿病、子宮内膜症及びアレルギー性喘息を含む喘息を含む不適切な抗原特異的免疫応答を含む他の病気を包含する。本発明の化合物を用いてアルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症のような細胞外タンパク質分解に関連する他の障害を治療することもできる。本発明の化合物を用い、上で列挙し或いは発明の背景で述べた病気と無関係の不適切な自己免疫応答、T-細胞媒介免疫応答、又はカテプシンSによって媒介される細胞外タンパク質分解に関連する他の障害を治療することもできる。従って、本発明は、自己免疫疾患の調整方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法をも提供する。

本発明の化合物は、カテプシンKも阻害する。そのため、本発明の化合物は骨コラーゲン及び他の骨母材プロテアーゼの不適切な分解を遮断し得る。従って、骨粗しょう症のようなこれらプロセスが役割を果たす病気の治療方法が提供される。上述したようなシステインプロテアーゼの活性部位の類似性のため、カテプシンF、L、及びBの阻害も本発明の範囲内である。
治療的使用のため、本発明の化合物は、いずれの慣習的な様式でも、いずれの慣習的な剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入による、舌下、経皮的、経口的、局所的又は吸入による投与が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。

この発明の化合物は、単独で或いは該インヒビターの安定性を高め、特定の実施形態で該インヒビターを含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を増強し、補助的療法を与えるなどの他の活性成分を含めアジュバントと組み合せて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、通常の療法より少ない薬用量を利用し、それによって当該薬剤が単療法として使用される場合に受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物は、通常の療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利には、本化合物は単一の剤形で一緒に投与される。いくつかの実施形態では、化合物のこのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約15%、しかしさらに好ましくは少なくとも約20%(w/w)の本発明の化合物又はその組合せを含有する。代わりに、本化合物を別個に（連続的又は平行して）投与することができる。別個の投与は、投薬療法のより大きなフレキシビリティーを可能にする。

上述したように、この発明の化合物の剤形は、製薬的に許容性のキャリヤー及び本技術の当業者に公知のアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ、再構成可能粉末、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea 及び Febiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で、約10〜1000mg/一服の範囲である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要とされ得る。熟練家には明かなように、特定の要因によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような要因に依るだろう。

（生物学的性質の評価）
組換えヒトカテプシンSの発現及び精製は、米国特許第6,313,117号に記載されているように行うことができる。
（カテプシンSの阻害）
バキュロウィルス内で発現されるヒト組換えカテプシンSは、緩衝液中10nMの最終濃度で使用する。緩衝液は、50mMの酢酸ナトリウム、pH6.5、2.5mMのEDTA、2.5mMのTCEPである。酵素を化合物又はDMSOと共に10分間37℃でインキュベートする。基質7-アミノ-4-メチルクマリン、CBZ-L-バリル-L-バリル-L-アルギニンアミド(Molecular Probesによる注文合成)を水中20uMに希釈し(5Mの最終濃度)、分析物に加え、さらに10分間37℃でインキュベートする。360nmの励起及び460nmの発光で読み取った場合のDMSO対照と比較した減弱蛍光によって化合物の活性を測定する。
上で列挙した実施例を上記分析でカテプシンSの阻害について評価した。すべて100マイクロモル以下のIC₅₀値を示した。

カテプシンK、F、L及びBの阻害：
本発明の特定化合物によるこれら酵素の阻害は、後述するような技術的に公認された方法（それぞれ参照によって本明細書に取り込まれる）によって、過度の実験なしで決定することができる。
カテプシンB、及びLの分析は以下の参考文献に示されている。
1. Methods in Enzymology, Vol.244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed.
カテプシンKの分析は、以下の参考文献に示されている。
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
カテプシンFの分析は、以下の参考文献に示されている。
3. Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, H.A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., and Lopez-Otin, C (1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
上記分析でカテプシンK、F、L及びBの阻害について評価される好ましい化合物は、望ましくは100マイクロモル以下のIC₅₀値を有する。

Claims (28)

1. 下記式(Ia)又は(Ib)の化合物、又はその製薬的に許容性の塩、エステル、異性体若しくは互変異性体。
   

   

   （式Ia又はIbの式中、
   Yは、下記式であり：
   

   

   ここで、Yは、必要により1個以上のR₅で置換されていてもよく；
   R₁は、結合、水素、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、アリールオキシ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、C1-10アルキルスルホニルC1-10アルキル、C3-8シクロアルキルスルホニルC1-10アルキル、アリールスルホニルC1-10アルキル、又はアゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル及びキノキサリニルから選択されるヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ（該ヘテロサイクリル部分は、このパラグラフで述べたものから選択される）、ヒドロキシ又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
   R_aは、結合、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aは、C1-10アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-10アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にC1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aは、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-10アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-10アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-10アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
   但し、R₁とR_aは、同時に結合であることはなく；
   R_bは、必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（鎖中、1個以上の炭素原子は、必要によりO、N、S(O)、S(O)₂又はSで置換されていてもく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH₂、又は1個以上のC1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル若しくはキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
   或いはR_bは、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ-C1-5アルキルアミノ、ジ-C1-5アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
   R₂は、水素又はC1-3アルキルであり；
   R₃は、結合、水素、アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよく、NがR_cで置換されていない場合、NはNHであると解釈する）であり、或いはR₃は、C2-10アルキレン、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択される)、C3-8シクロアルキル、アリールC1-5アルキル又はアリールであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cは、C3-8シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-12シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクトヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
   或いはR_cは、アロイルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-10アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dは、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-5アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
   R₂とR₃は、必要によりそれらが結合している炭素と一緒に非芳香族5〜7員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
   各R₄は、独立的に、水素、ヒドロキシ又はC1-3アルキルであり；
   R₅は、アルキル又はアシル（それぞれ必要によりアルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アリール、ベンジル、又はピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりアルキル、アリール又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅は、カルボキシであり；
   R₆は、
   水素、ヒドロキシ、ニトリル又は
   必要により部分的若しくは全体的に水素化されていてもよいC1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、S(O)、S(O)₂又はSで置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、1〜2個のオキソ基、-NH₂、1個以上のC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
   式(Ia)又は(Ib)中のR₁とR₆は、必要により4〜8員単環又は7〜14員多環ヘテロ環系を形成していてもよく、それぞれ芳香族又は非芳香族でよく、各環は、必要により1個以上のR₇で置換されていてもよく；
   各R₇及びR₈は、独立的に、
   水素、C1-5アルキル鎖（必要により1又は2個のN、O又はS(O)_mで中断されていてもよく、かつ必要により1〜2個のオキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）、
   アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
   C1-5アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-5アルキルチオ、アリールチオC1-5アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-5アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、C3-6シクロアルキル及びベンジルオキシ（上記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）、
   ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH₂C(O)-であり；
   mは、0、1又は2であり；
   かつ
   Xは、=O、=S又は=N-R₆（R₆は、上記定義どおり）である。）
2. 前記式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
   単環式の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（必要によりR₇で置換されていてもよい）；
   第2の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、必要により独立的に1個以上のR₇で置換されていてもよい）；
   又は上記ニ環式環が、さらに第3の5〜7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している三環式環（各環は、必要により独立的に1個以上のR₇で置換されていてもよい）を形成しており；
   R₂が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
   R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される)、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
   或いはR_cが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
   R₄が、水素又はメチルであり；
   R₇及びR₈が、独立的に、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH₂C(O)-であり；
   mが、0、1又は2であり、かつ
   Xが、O又はSである、請求項１に記載の化合物。
3. 前記式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
   単環式の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環（必要によりR₇で置換されていてもよい）；
   第2の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式若しくは炭素環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環（各環は、必要により独立的に1個以上のR₇で置換されていてもよい）；
   又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
   R₂が、水素又はメチルであり；
   R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される)、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
   R₄が、水素であり；
   R₅が、C1-7アルキル又はC1-7アシル（それぞれ必要によりC1-5アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-5アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
   R₇及びR₈が、独立的に、水素、C1-4アルキル、C5-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、水素、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はNH₂C(O)-であり；
   かつ
   XがOである、請求項２に記載の化合物。
4. 前記式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
   第2の5〜6員ヘテロアリール、ヘテロ環又はフェニル環に縮合している1個の5又は6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
   又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5、6又は7員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
   ここで、各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよく；
   R₂が、水素であり；
   R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
   R₅が、C1-5アルキル又はC1-5アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はモルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅がカルボキシである、請求項３に記載の化合物。
5. 前記式(Ia)又は式(Ib)のR₁とR₆が、以下の環：
   フェニル又は5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有するニ環式環；
   6員芳香族若しくは非芳香族炭素環式環に縮合し、次に5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環に縮合している1個の5〜6員芳香族若しくは非芳香族ヘテロ環式環を有する三環式環を形成しており；
   ここで、各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよく；
   R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
   かつ
   R₅が、C1-3アルキル又はC1-3アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、モルフォリニル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅がカルボキシである、請求項４に記載の化合物。
6. 前記式(Ia)のR₁とR₆が、下記式のニ環式環：
   

   

   （式中、Wは、-S(O)_n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Aは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよい）；
   又は下記式の三環式環：
   

   

   （式中、Wは、-S(O)_n-、>C(O)、-O-C(O)-、-S-C(O)-又は-NH-C(O)-であり、nは、0、1又は2であり、縮合環Bは、フェニル、モルフォリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、フラニル及びチアジニルから選択され、かつ各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよい）を形成しており；
   R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロである、請求項５に記載の化合物。
7. 前記式(Ia)のR₁とR₆が、下記式：
   

   

   から選択されるニ環式環を形成しており；
   或いは前記式(Ia)のR₁とR₆が、下記式：
   

   

   から選択される三環式環を形成しており；
   ここで、各環は、必要により独立的に1又は2個のR₇で置換されていてもよく；
   R₃が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3 アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1又は2個のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロである、請求項６に記載の化合物。
8. 式中、
   R₁とR₆が、下記式の非環式のままであり：
   

   

   R₁が、結合、C1-5アルキル、C1-5アルコキシ、C3-6シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
   R_aが、結合、C1-3アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、C1-3アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、C1-3アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aが、C1-3アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、C1-3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、アリールチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aが、C1-3アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、C1-3アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、C1-3アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1-3アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
   R_bが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
   R₂が、水素又はメチル若しくはエチルであり；
   R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C3-7シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びインドリルから選択される）、アリールC1-3アルキル又はアリールであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、C3-7シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アリールオキシ、アロイル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシであり、
   或いはR_cが、アロイルアミノ、アリールチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ 又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dが、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-4アルキル、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-5アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
   R₄が、水素又はメチルであり；
   R₆が、
   ヒドロキシ、ニトリル又は
   必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、又はS(O)₂で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に1〜2個のオキソ基、-NH₂、1個以上のC1-4 アルキル、C3-6シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルで置換されていてもよい）であり；
   R₈が、水素、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C1-5アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ（前記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシであり；
   かつ
   XがOである、請求項１に記載の化合物。
9. 式中、
   R₁が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
   R_aが、結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にメチル、エチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
   或いは、R_aが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_aが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
   R_bが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
   R₃が、結合、水素、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-5アルキレン、C4-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-5アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、又はアリールC1-2アルキルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
   R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
   或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
   R_dが、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、C1-3 アルコキシ、フェノキシ、フェニルC1-3アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
   R₅が、C1-7アルキル又はC1-7アシル（それぞれ必要によりC1-5アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-5アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
   R₆が、
   ニトリル又は
   必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、又はS(O)₂で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、オキソ、-NH₂、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルで置換されていてもよい）であり；
   かつ
   R₈が、水素、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C1-3アルコキシ、ベンジルオキシ（上記基は、それぞれ必要によりハロゲン化されていてもよい）又はヒドロキシである、請求項８に記載の化合物。
10. 式中、
    R₁が、結合、メチル、エチル、i-プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
    R_aが、メチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_aが、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで置換されていてもよい）であり、
    或いはR_aが、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_aが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり；
    R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-3アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、C5-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、アリールカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_cが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
    R_dが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
    R₅が、C1-5アルキル又はC1-5アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はモルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシであり；
    R₆が、
    ニトリル又は
    必要により部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐アルキル（1個以上のC原子は、必要によりO、NH、又はS(O)₂で置換されていてもよく、かつ前記鎖は、必要により独立的に、オキソ、-NH₂、C3-6シクロアルキル、モルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり；かつ
    R₈が、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はヒドロキシである、請求項９に記載の化合物。
11. 式中、
    R₁が、i-プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、4-(アセチルアミノ)-フェニル、4-(メタンスルホニルアミノ)-フェニル、4-メトキシフェニル、3-フェノキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、2-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、5-クロロチエニル、ピリジン-4-イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり；
    R₃が、結合、C1-10アルキル（1個以上の炭素原子は、必要によりO、S又はNで置換されていてもよい）であり、或いはR₃が、C2-4アルキレン、C5-6シクロアルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、C5-6シクロアルキル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロC8-10シクロアルキル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_cが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、R_cは、さらに必要により1個以上のR_dで置換されていてもよく；
    R_dが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
    R₅が、C1-3アルキル又はC1-3アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、モルフォリニル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅がカルボキシであり；
    R₆が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、C1-3アルキルアミノカルボニル又はC1-3アルコキシカルボニルであり；かつ
    R₈が、水素、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
12. 式中、
    R₁が、モルフォリン-4-イル、p-フルオロフェニル又はp-メトキシフェニルであり；
    R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-5アルコキシC1-5アルキル、C1-5アルコキシカルボニルC1-5アルキル、C1-5アルキルチオC1-5アルキル、C1-5アルキルスルフィニルC1-5アルキル、C1-5アルキルスルホニルC1-5アルキル、アミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミノC1-5アルキル、モノ若しくはジ-アルキルアミドC1-5アルキル、シクロヘキシル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、キュバニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルチオ、フルオロ又はクロロであり；
    R₆が、C3-6シクロアルキルオキシカルボニル、アセチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルであり；かつ
    R₈が、水素である、請求項１１に記載の化合物。
13. 式中、
    R₃が、メチル、エチル、n-プロピル、プロペニル、ブテニル、i-ブテニル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-3アルコキシカルボニルC1-3アルキル、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-3アルキルスルフィニルC1-3アルキル、C1-3アルキルスルホニルC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミノC1-3アルキル、モノ若しくはジ-C1-3アルキルアミドC1-3アルキル、ヘテロサイクリルC1-2アルキル（該ヘテロ環部分 は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、シリナン、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びインドリルから選択される）、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1〜2個のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、スピロ[2.5]オクタニル、スピロ[3.5]ノニル、スピロ[4.5]デカニル、フルオロ又はクロロである、請求項１２に記載の化合物。
14. 下記式(Ia)の化合物又はその製薬的に許容性の塩、エステル、異性体若しくは互変異性体。
    

    

    （ここで、式(Ia)では、以下の成分：
    

    

    は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
15. 式中、
    R₁が、結合、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
    R_aが、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_aが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、エチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、ウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで置換されていてもよい）であり、
    或いはR_aが、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、C1-2アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ、C1-2アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、C1-2アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_aが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、R_aは、さらに必要により1個以上のR_bで置換されていてもよく；
    R_bが、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
    R₂が、水素又はメチルであり；
    R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシであり、
    或いはR_cが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）、フェニルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
    或いはR_cが、フェノキシカルボニルアミノ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_cが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
    又は、
    R₂とR₃が、それらが結合している炭素と一緒に必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選択される環を形成していてもよく；
    R₄が、水素であり；
    R₅が、C1-7アルキル又はC1-7アシル（それぞれ必要によりC1-5アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びピペラジニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-5アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシである、請求項１に記載の化合物。
16. 式中、
    R₁が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
    R_aが、メチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
    R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルであり、或いはR_cは、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、アミノ（該窒素原子は、独立的に、メチルで一若しくは二置換されていてもよい）であり、
    或いはR_cが、フルオロ又はオキソであり；
    R₂とR₃が、それらが結合している炭素と一緒に、必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選択される環を形成していてもよく；
    R₅が、C1-5アルキル又はC1-5アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、又はモルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅が、カルボキシである、請求項１５に記載の化合物。
17. 式中、
    R₁が、メトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；ここで、R₁は、必要により1個以上のR_aで置換されていてもよく；
    R_aが、メチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
    R₃が、結合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、プロペニル、i-ブテニル又はベンジルであり、ここで、R₃は、必要により1個以上のR_cで置換されていてもよく；
    R_cが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチルチオ又はフルオロであり；
    R₂とR₃が、それらが結合している炭素と一緒に、必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選択される環を形成していてもよく；
    R₅が、C1-3アルキル又はC1-3アシル（それぞれ必要によりC1-3アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、モルフォリニル又はアミノ（該N原子は、必要によりC1-3アルキル、フェニル又はベンジルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR₅がカルボキシである、
    請求項１６に記載の化合物。
18. 式中、
    R₁が、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はフェニルアミノであり；
    R₃が、n-プロピル、i-ブチル、プロペニル、i-ブテニル又は2,2-ジメチルプロピルであり；
    かつ
    R₂とR₃が、それらが結合している炭素と一緒に、必要によりシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルから選択される環を形成していてもよい、請求項１７に記載の化合物。
19. 下記式(Ia)の化合物又はその製薬的に許容性の塩、エステル、異性体若しくは互変異性体。
    

    

    （ここで、式(Ia)では、以下の成分：
    

    

    は、以下のＡ、Ｂ及びＣのいずれの組合せからも選択される）
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
20. 下記化合物から選択される化合物、又はその製薬的に許容性の塩、異性体若しくは互変異性体。
    

    
21. 製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
22. 自己免疫疾患の調整方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
23. 前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、グレーブズ病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、皮膚炎、子宮内膜症又はインシュリン依存性糖尿病である、請求項２２に記載の方法。
24. アルツハイマー病の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
25. アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
26. 骨粗しょう症の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１４に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
27. 喘息の治療方法であって、該治療が必要な患者に、製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
28. 請求項１４に記載の下記式(Ia)の化合物を製造する方法であって、
    

    

    （式(Ia)では、以下の成分：
    

    

    は、請求項１４で定義したとおりである）；
    下記式の工程：
    

    

    工程a) 適切なカップリング条件下、適切な保護基R'を有するアミノ酸(II)を、基Yを有するアミン(III)と反応させてIVを得る工程；
    適切な脱保護条件下、前記保護基R'を除去する工程；
    工程b) 適切な塩基の存在下、工程a)の生成物を、ハロイミノ化合物(VI)と反応させ、上記定義どおりの式(Ia)の生成化合物を得、その次に前記生成化合物を単離する工程；
    を含む方法。