DE60004833T2

DE60004833T2 - Paracetamol und buspiron enthaltende pharmazeutische zusammensetzung mit analgetischer wirkung

Info

Publication number: DE60004833T2
Application number: DE60004833T
Authority: DE
Inventors: Françoise CAMBORDE; Alix Cloarec
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb SARL
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2004-08-12
Anticipated expiration: 2020-06-30
Also published as: AU6288500A; ATE247965T1; US6511982B2; AU780341B2; FR2795645B1; FR2795645A1; HK1046847A1; ECSP013869A; CA2373877A1; ES2204663T3; HK1046847B; JP2003503459A; DE60004833D1; MXPA01013403A; US20010016584A1; WO2001001989A1; EP1189617A1; EP1189617B1; TW577741B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelkombination, die besonders bei der Behandlung des Schmerzes Verwendung findet.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine Arzneimittelkombination, die als kombinierte Wirkstoffe einerseits p-Acetamidophenol, das unter der Bezeichnung Paracetamol oder Acetaminophen bekannt ist, und andererseits 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl-1-piperazin-yl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, das unter der Bezeichnung Buspiron bekannt ist, umfasst, wobei die Wirkstoffe entweder zusammen in einer einzigen Arzneimittelformulierung oder getrennt in zwei Arzneimittelformulierungen vorliegen, die dazu vorgesehen sind, gleichzeitig verabreicht zu werden.
Paracetamol wird heute häufig als Analgetikum und Antipyretikum eingesetzt. Die analgetischen Eigenschaften werden in verschiedenen experimentellen Schmerzmodellen bewiesen.
Paracetamol
Buspiron wird in Form des Hydrochlorids therapeutisch als Anxiolytikum eingesetzt.
Buspiron-hydrochrorid
Sein Herstellungsverfahren kann in der Literatur nachgeschlagen werden (Y. H. Wu et al. J. Med. Chem 1972; 15: 477/US-Patent: 3,717,634).
Obwohl der Wirkmechanismus von Buspiron nicht vollständig aufgeklärt ist, beruht seine Wirksamkeit anscheinend im Wesentlichen auf seinen Wirkungen auf die serotoninergen Rezeptoren. Es wirkt hauptsächlich als Agonist der präsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren und als teilweiser Agonist der postsynaptischen 5-HT1A-Rezeptoren. Ferner weist es eine antagonistische Wirkung gegenüber den im Wesentlichen präsynaptischen dopaminergen D2-Rezeptoren auf.
Es wurde gefunden, und darauf beruht die vorliegende Erfindung, dass die Kombination von Paracetamol und Buspiron eine nennenswerte analgetische Wirkung in Dosen aufweist, bei denen jeder der Bestandteile dieser Kombination unwirksam oder sehr wenig wirksam ist.
Die günstige Wirkung der erfidungsgemäßen Kombination wurde an einem Modell für akuten Schmerz gezeigt.
Die erhaltenen Ergebnisse haben gezeigt, dass diese Kombination eine analgetische Wirkung aufweist, die der mit Paracetamol allein erhaltenen überlegen ist.
Die so gezeigte potenzierende Wirkung ermöglicht die Verwendung schwacher Dosen eines jeden der Bestandteile der Kombination, wobei die möglichen Nebenwirkungen eingeschränkt werden, sowie die Behandlung von starken Schmerzen, bei denen Paracetamol allein eine schwache Wirkung, ja sogar keine Wirkung, zeigt.
Ferner lassen sich durch die Kombination Schmerzen sehr unterschiedlichen Ursprungs bei einer größeren Anzahl von Patienten behandeln.
In der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kombination wird das Gewichtsverhältnis von Paracetamol zu Buspiron so gewählt, um zwischen den beiden kombinierten Verbindungen zur optimalen Synergie zu führen; es liegt allgemein zwischen 3 : 1 und 30 : 1 und vorzugsweise in der Größenordnung von 10 : 1.
Die verwendbare Tagesdosis der verschiedenen Verbindungen, die Bestandteil der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination sind, hängt natürlich vom Zustand des zu behandelnden Patienten ab.
Eine Tagesdosis von Paracetamol, die geeignet ist, liegt in der Regel zwischen 300 mg und 1000 mg.
Vorteilhafterweise liegt die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination in einer geeigneten Form zur Verabreichung:

– auf oralem Wege, wie beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Kapseln oder Granulaten;
– auf rektalem Wege, wie beispielsweise in Form von Suppositorien;
– auf parenteralem Wege, wie beispielsweise in Form von injizierbaren Formulierungen;
– auf okularem Wege, wie beispielsweise in Form von Augentropfen oder von ophthalmischen Lösungen;
– auf transdermalem Wege;
– auf nasalem Wege, wie beispielsweise in Form von Aerosolen und Sprays;
– auf aurikularem Wege, wie beispielsweise in Form von Tropfen, vor.

Die bevorzugten Wirkstoffe können in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes verwendet werden.
Nach einer derzeit bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäße Arzneimittelkombination in Form einer einzelnen Arzneimittelformulierung vor, die die beiden Wirkstoffe umfaßt.
Eine solche Formulierung kann nach an sich bekannten Verfahren unter Einarbeitung der Wirkstoffe, die Bestandteil der vorgenannten Kombination sind, in üblicherweise verwendete Hilfsstoffe, wie Talg, Gummi arabicum, Lactose, Amidon, Magnesiumstearat, Polyvidon, Cellulosederivate, Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride, wässrige oder nicht wässrige Vehikel, Fette pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, Glycole, Netzmittel, Dispersionsmittel oder Emulgatoren, Silicongele, bestimmte Polymere oder Copolymere, Konservierungsstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe, hergestellt werden.
Nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung liegen die Wirkstoffe, die Bestandteil der vorgenannten Kombination sind, getrennt voneinander in zwei zur gleichzeitigen Verabreichung bestimmten Formulierungen, die vorzugsweise für den gleichen Verabreichungsweg geeignet sind, vor.
Vorteilhafterweise liegen die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen in Form von Einheitsdosen vor.
Als Beispiel für die Einheitsdosen, die erfindungsgemäß geeignet sind, können diejenigen genannt werden, die 50 bis 200 mg Paracetamol und/oder 5 bis 20 mg Buspiron enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen eignen sich zur Behandlung des Schmerzes.
Beispielsweise kann ihre Verwendung bei der Behandlung von Gelenkschmerzen, insbesondere Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis oder Osteoarthritis und juveniler Arthritis genannt werden.
Diese Kombinationen können auch im Rahmen der Behandlung von Dysmenorrhö, Tendinitis und Bursitis verwendet werden. Sie können auch bei der Behandlung von Schmerzsymptomen von Muskelalgien, von Zahnschmerzen, von Migräne, von Schmerzen kanzerösen Ursprungs sowie als Komplementärbehandlung bei infektiösen und fieberhaften Zuständen verwendet werden.
Schließlich können diese Zusammensetzungen bei der Behandlung von neuropatischen Schmerzen und insbesondere von nervösen Algien, Gürtelrosen, Desafferentierungsschmerzen und diabetischen Neuropathien vorgeschlagen werden.
Nachweis der analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
Zum Nachweis der speziellen analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination wurde ein pharmakologischer Test durchgeführt, dessen Versuchsprotokoll und Ergebnisse nachstehend angegeben sind.
Angewandter Test: Heizplattentest
Der Test wird gemäß dem von Eddy, N. B., C. F. Toucheberry, J. E. Lieberman. Synthetic analgesics. 1 – Methadone isomers and derivatives, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1950; (98) : 121–137 beschriebenen Versuchsprotokoll durchgeführt.
Die Maus, die auf eine auf 52 ± 0,05°C aufgeheizte Platte gesetzt wird, zeigt ihren Schmerz durch Lecken der Vorderpfoten oder seltener durch einen Sprung.
Sodann wird die Reaktionszeit notiert, wobei die maximale Zeit 30 s beträgt.
Die untersuchten Verbindungen oder Kombinationen werden intraperitoneal eine halbe Stunde vor dem Test verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der beiliegenden 1 dagestellt, die eindeutig die potenzierende Wirkung zeigt, die durch Buspiron auf Paracetamol ausgeübt wird.
In dieser Abbildung wurde als Abszisse die Menge an Paracetamol, ausgedrückt in mg/kg, und als Ordinate die Erscheinungszeit der Schmerzreaktion, ausgedrückt in Sekunden, dargestellt.
Die erhaltenen Ergebnisse ohne Buspiron sind hellgrau dargestellt, während diejenigen, die mit Buspiron erhalten wurden, in dunkelgrau dargestellt sind.

Es werden nun verschiedene Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierungen angegeben: BEISPIELE FÜR PARACETAMOL/BUSPIRON-KOMBINATIONEN Beispiel 1: Gelatinekapsel (Größe Nr. 1)

Paracetamol	100 mg
Buspiron	10 mg
mikrokristalline Cellulose	100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	10 mg
Magnesiumstearat	5 mg für eine Kapsel

Beispiel 2: Tablette

Paracetamol	100 mg
Buspiron	10 mg
mikrokristalline Cellulose	100 mg
Lactose	100 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	10 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Hydroxypropylcellulose	50 mg für eine Tablette

Beispiel 3: Suppositorium

Paracetamol	200 mg
Buspiron	20 mg
halbsynthetisches Glycerid (Suppositoriumwachs)	1900 mg für 1 Suppositorium

Beispiel 4: ophthalmische Lösung

Paracetamol	500 mg
Buspiron	50 mg
Natriummethylparahydroxybenzoat	140 mg
Rizinusöl (Cremophor EL)	5 mg
Polysorbat 80	10 mg
gereinigtes Wasser	q.s. 100 mg

Beispiel 5: injizierbare Formulierung

Paracetamol	500 mg
Buspiron	50 mg
Cystein	50 mg
PEG 400	30 mg
Ethylalkohol	10 mg
Wasser für Injektionszwecke (ppi)	q.s. 100 mg

Zur Verwendung bei getrennter und gleichzeitiger Gabe der beiden Wirkstoffe entsprechen die Zusammensetzungen für jede der Substanzen den bereits verwendeten, wobei die Mengenverhältnisse entsprechend angepasst werden.

Claims

Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, dass sie als kombinierte Wirkstoffe Paracetamol und Buspiron oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze umfasst.
Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer geeigneten Form für eine Verabreichung auf oralem Wege, auf parenteralem Wege, auf rectalem Wege, auf okularem Wege, auf transdermalem Wege, auf nasalem Wege oder auf aurikularem Wege vorliegt.
Arzneimittelkombination gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Paracetamol zu Buspiron zwischen 3 : 1 und 30 : 1 und vorzugsweise in der Größenordnung von 10 : 1 liegt.
Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kombinierten Wirkstoffe zusammen innerhalb einer einzigen Formulierung vorliegen.
Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Einheitsdosis vorliegt, die 50 bis 200 mg Paracetamol und 5 bis 20 mg Buspiron enthält.
Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die kombinierten Wirkstoffe getrennt voneinander innerhalb von zwei unterschiedlichen Formulierungen vorliegen, wobei die Formulierungen dazu vorgesehen sind, gleichzeitig verabreicht zu werden.
Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von zwei Einheitsdosen vorliegt, von denen die eine 50 bis 200 mg Paracetamol, die andere 5 bis 20 mg Buspiron enthält.