CH659946A5

CH659946A5 - Analgetische und antiinflammatorische, ibuprofen enthaltende pharmazeutische zubereitung.

Info

Publication number: CH659946A5
Application number: CH1545/84A
Authority: CH
Inventors: Abraham Sunshine; Eugene M Laska; Carole E Siegel
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1982-07-22
Filing date: 1983-07-21
Publication date: 1987-03-13
Also published as: ZA835325B; BE897355A; SE8401537D0; FR2530468A1; DE3390114T1; IE55366B1; GB8406703D0; NL190923C; GB2132891B; SE466889B; WO1984000487A1; IT1206693B; AU560092B2; JPH0124131B2; SE8401537L; IE831714L; US4420483A; AT389051B; IT8322172A0; NL8320239A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung zur Beschleunigung des Beginns und Verstärkung des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens bei Säugetierorganismen, die einer derartigen Behandlung io bedürfen.

Stand der Technik Ibuprofen oder (±)-2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure, besitzt die Strukturformel

20

H3c.

h3c-

CH-CHr

// \

CH3 CH-COOH.

Die Verbindung ist gut als nichtsteroides, antiinflammatorisches Arzneimittel mit analgetischer und antipyretischer Aktivität bekannt. Es wirkt peripher und inhibiert die Pro-staglandin-Synthese. Ibuprofen wird derzeit in den Vereinig-25 ten Staaten als Motrin® vertrieben und ist in 300,400 und 600 mg Tabletten für die orale Verabreichung verfügbar. Für die Behandlung von milden bis mässigen Schmerzen wird im allgemeinen empfohlen, alle 4 bis 6 Stunden 400 mg und nicht mehr als insgesamt 2400 mg täglich zu verabrei-30 chen. Für die Behandlung von akuten Entzündungen und die Langzeitbehandlung rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis werden 300 mg, 400 mg oder 600 mg drei-oder viermal täglich empfohlen; vergi. Physicians' Desk Référencé, 35. Auflage, 1981, S. 1831 —1833.

35 Koffein oder 3,7-Dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-dion besitzt die Strukturformel h3C

40

°^|gX-N

Diese Substanz wurde allein, intravenös, bei der Behand-45 lung von Kopfschmerzen verwendet. Sie wird auch zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Zubereitungen, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetami-nophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, sind in der Vergangenheit auf 50 dem Markt gewesen. Beispiele dieser Kombinationen sind die Produkte, die im Handel als Excedrin®, Anacin® und A.P.C, erhältlich sind. Die nichtSteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln:

O-COCH.

COOH

H-COCH.

NK-COCH.

Aspirin (Acetylsalicylsäure)

Ac e taminophen

Phenacetin

3

659 946

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit derartiger Koffein-Analgetika-Kombinationsprodukte zu zeigen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur von Koffein und Analgetika wurde publiziert [«Over-The-Coun-ter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesie, Antipyretic and Antirheumatic Products», Federai Register, 1977,42 (131), 35482—35485] und verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959,1,447—453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, dass Koffein allein analgetische Wirkungen bei Ratten aufweist und wenn es zusammen mit Aspirin kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Expérimental Biology and Medicine, 1976, 151, 556—560) fanden zehn Jahre später, dass Koffein in der Ratte die akute, antiinflammatorische und analgetische Aktivität von Aspirin potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, 10,19—27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10, 50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Ratten zusammen mit Acetaminophen und fand, dass Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, dass eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der relaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der oral verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde eine analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechtert. In Ubereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, dass Koffein selbst analgetische Aktivität aufweist. Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand man eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acet-aminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (Arch. Int. Pharmacodyn., 1981,251, 237—254) die antiinflammatorische, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, dass die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen wie auch die Kombination von Koffein, Aspirin und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so gross waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahelegten. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Jurna (Naturwissenschaften, 1957,44,445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960,10, 526—530), die beobachteten, dass Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, dass «es sicher zu sein scheint anzunehmen, dass die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischen Aktivität ist».

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Aspirin, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein. Wallenstein spekulierte, dass «die Dosis ein wichtiger Faktor sein muss, und dass Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist». Booy (Nederlands Tijd-

schrift VoorTandheelkinde, 1972, 79, 69 — 75) untersuchte die Schmerzerleichterung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über «grossen Schmerz» am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmerzlinderung bei 100 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht festgestellt, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8, 521—542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sie beobachteten, dass eine Kombination von 520 mg Aspirin und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gleiche Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Aspirin und 162,5 mg Acetaminophen plus 32,5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75,105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppel-Blind-Kreuz-versuch von 216 Patienten durch Wojcicki et al. [Archivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2), 175—179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte massigen, nach-operativen, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluss, dass die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Aspirin allein. Jain et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 1978, 24, 69 — 75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpatienten mit mässigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischen Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Aspirin plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Aspirin allein schlössen diese Autoren, dass bei Patienten mit starkem, episiotomischem Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte. Der beratende Ausschuss von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federai Register, 1977, 42 (131), 35482-35485] argumentiert, dass die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die kleinen Blutgefässe eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefässen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] gefunden, dass die intravenöse Verabreichung von Koffein-natriumbenzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskulären Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, dass die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, dass eine intracraniale, vaskuläre Komponente der Hauptfaktor solcher Kopfschmerzen sei.

Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem «Wohlbefinden» nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22, 1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659 946

4

haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J.M., Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, L. S. Goodman und A. Gilan (Herausg.), The pharmacological basis of therapeutics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stephenson, Physiologie and psychotropic effects of caffeine on man, J. Amer. Diet. Assoc., 1977,71(3), 240—247] lassen erkennen, dass Dosismengen von 50 bis 200 mg Koffein eine erhöhte Alertheit, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Yerträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 500 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervorrufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge oben erwähnt wurden, schloss der beratende Ausschuss von FDA 1977, dass Koffein, wenn es als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, dass jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, dass Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federai Register, 1977,42 (131), 35482—35485]. Der Ausschuss führt aus:

«Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, dass Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuss stellt fest, dass es nur einen geringen Beweis dafür gibt, dass dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt.»

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Zum Stand der Technik gehören auch «Annais of the Rheumatic Diseases, Ed. Copeman, Band XXVIII (1969), Seiten 513—515 sowie Chemical Abstracts, Band 96 von 1982, Abstract Nr. 149 162v, Jpn. Kokai Tokkyokcho Jp.

Darstellung der Erfindung

Die Erfinder haben überraschenderweise gefunden, dass Ibuprofen, welches sich wesentlich in seiner chemischen Struktur von Aspirin, Phenacetin und Acetaminophen unterscheidet und welches ein wesentlich unterschiedliches, biologisches Profil aufweist, mit Vorteil in einer neuen, pharmazeutischen Zubereitung zusammen mit Koffein formuliert werden kann und Säugetieren, insbesondere Menschen, verabreicht werden kann. Das Arzneimittel löst nicht nur ein wirksameres, analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen aus, sondern bewirkt ebenfalls, dass das Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung von Ibuprofen allein.

Die Erfindung betrifft somit eine neue, pharmazeutische Zubereitung, die zum Auslösen des analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens bei Säugetierorganismen, die einer derartigen Behandlung bedürfen, verwendet werden kann, wobei die Zubereitung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge von Ibuprofen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und ein Adjuvans, welches Ibuprofen potenziert, enthält, wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer den Beginn der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung von Ibuprofen beschleunigenden und verstärkenden Menge an Koffein besteht.

Bevorzugt können die aktiven Bestandteile mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger dafür assoziiert sein.

Die erfindungsgemässe Zubereitung kann an Säugetiere ' verabreicht werden.

Der Ausdruck »Koffein« soll nicht nur Koffein in Form des wasserfreien Pulvers, sondern auch irgendwelche Salze, die nicht-toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind, umfassen und die in der Lage sind, das analgetische oder antiin-5 flammatorische Ansprechen zu beschleunigen oder zu verstärken, wenn sie mit Ibuprofen kombiniert sind; vergi, z. B. The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), Seiten 207—208, für eine Beschreibung der Koffeinsalze, -Derivate und -Gemische, die in den erfin-io dungsgemässen Zubereitungen nützlich sein können. Trotzdem ist derzeit Koffein in Form der pulvrigen, wasserfreien Base bevorzugt, und wenn spezifische Mengen an Koffein im folgenden angegeben sind, sind derartige Mengen in mg der wasserfreien Base angegeben.

15 Der Ausdruck »Ibuprofen«, wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, umfasst nicht nur 2-(p-Isobu-tylphenyl)-propionsäure selbst, sondern auch irgendwelche pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, z.B. Ibuprofen-aluminium (Chemical Abstracts Registry, Nr. 61054-06-6). 20 Wenn im folgenden spezifische Mengen an Ibuprofen angegeben werden, beziehen sich derartige Mengen in mg auf die Säure, sofern nichts anderes angegeben ist.

Ibuprofen ergibt, wenn es mit Koffein kombiniert wird, die folgenden unerwarteten Ergebnisse:

25 (1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung von Ibuprofen auf das Säugetier tritt schneller auf;

(2) niedrigere Mengen an Ibuprofen werden für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung benötigt; und

30 (3) bei allen Dosismengen kann ein verbessertes analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen erzielt werden.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeu-35 tung. Die Erfinder haben gefunden, dass Koffein die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzt (d.h. den Beginn wesentlich beschleunigt), und dies ist von grosser Bedeutung und vollständig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leiden, 40 eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z.B. die Morgensteifheit, er-45 reicht wird.

Weiterhin ist die Fähigkeit des Koffeins, das analgetische oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, d.h. die Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um ein gegebenes analgetisches oder antiinflammatorisches Anspre-50 chen auszulösen, zu verringern, ebenfalls ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichtige Merkmal erlaubt die Verwendung von Ibuprofen in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder 55 antiinflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches Ansprechen erreicht wer-60 den. Genauer gesagt nimmt man an, dass die Zeit bis zum Beginn für das analgetische oder für das antiinflammatorische Ansprechen durchschnittlich um V4 bis etwa 1/3 schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemässe Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, 65 wenn das Ibuprofen allein verwendet wird. Weiterhin können etwa '/s bis '/3 weniger Ibuprofen in der Koffeinkombination verwendet werden, um die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung zu erreichen, verglichen mit

5

659 946

dem Fall, wenn man Ibuprofen allein verwendet. In anderen Worten, erniedrigt die Zugabe von Koffein die Menge an Ibuprofen, die erforderlich ist, um das z/3- bis 4/5-fache der üblicherweise für den gleichen Zweck benötigten Menge. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem individuellen Ansprechen des Patienten, der ausgewählten Dosismenge an aktiven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge an Ibuprofen, die in den erfindungs-gemässen Zubereitungen verwendet wird, wird in Abhängigkeit von beispielsweise der Grösse und Art des Säugetiers und dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird, variieren. Für die Verwendung beim Menschen beträgt die analgetisch wirksame Menge an Ibuprofen in einer Dosiseinheit der Zubereitung typischerweise 50 bis 400 mg, obgleich gegebenenfalls grössere Mengen verwendet werden können. Die Menge an Koffein in der analgetischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, den Zeitpunkt für den Beginn zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verstärken. Für Menschen wird eine Dosiseinheit der analgetischen Zubereitung typischerweise 60 bis 200 mg Koffein enthalten. Diese Dosismenge des Koffeins reicht im allgemeinen sowohl für die Verkürzung des Zeitpunkts für den Beginn als auch für die Verstärkung der analgetischen Wirkung aus. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird bevorzugt nicht 2400 mg Ibuprofen und 1000 mg Koffein überschreiten, obgleich grössere Mengen verwendet werden können, wenn sie vom Patienten toleriert werden.

Bevorzugte Zubereitungen in Dosiseinheitsform für die Verwendung bei der Behandlung von mildem odermässigem Schmerz enthalten insbesonders

50 bis 150 mg Ibuprofen + 100 bis 150 mg Koffein;

175 bis 250 mg Ibuprofen +100 bis 150 mg Koffein; und

300 bis 400 mg Ibuprofen + 100 bis 150 mg Koffein.

Für die Verwendung beim Menschen beträgt die wirksame, antiinflammatorische Menge an Ibuprofen in einer Einheitsdosis der Zubereitung typischerweise 50 bis 600 mg, obgleich gegebenenfalls grössere Mengen verwendet werden können. Die Menge an Koffein in der antiinflammatorischen Zubereitung wird eine Menge sein, die ausreicht, die Zeit bis zum Beginn zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken. Beim Menschen wird eine Einheitsdosis der antiinflammatorischen Zubereitung typischerweise 60 bis 200 mg Koffein enthalten. Diese Dosismenge an Koffein reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Zeit bis zum Beginn als auch für eine Verstärkung des antiinflammatorischen Ansprechens aus. Die tägliche antiinflammatorische Dosis beim Menschen wird bevorzugt nicht 3000 mg Ibuprofen und 1000 mg Koffein überschreiten, obgleich grössere Mengen verwendet werden können, wenn sie von dem Patienten toleriert werden. Bevorzugte Dosiseinheiten der Zubereitung bei der Verwendung zur Behandlung von Entzündungen enthalten 50 bis 150 mg Ibuprofen + 60 bis 150 mg Koffein; 175 bis 250 mg Ibuprofen + 60 bis 150 mg Koffein; 300 bis 400 mg Ibuprofen + 60 bis 150 mg Koffein; und 450 bis 600 mg Ibuprofen + 60 bis 150 mg Koffein.

Obgleich die erfindungsgemässen Zubereitungen bevorzugt für die orale Verwendung gedacht sind, können sie ebenfalls nach anderen Verfahren, die für die Verabreichung von nichtnarkotischen Analgetika/nichtsteroiden, antiinflammatorischen Arzneimitteln geeignet sind, z.B. als Sup-positorien, formuliert werden. Die bevorzugten Dosismengen für Menschen, wie oben aufgeführt, sind zur Verwendung bei Erwachsenen bestimmt. Zubereitungen für Kinder enthalten proportional weniger an aktiven Bestandteilen.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden zweckdienlich den Säugetieren gemäss irgendeinem Verabreichungsweg verabreicht, der für Ibuprofen selbst geeignet ist,

z.B. oral oder rektal. Bevorzugt wird die Ibuprofen, Koffein-Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägermaterial zubereitet. Derartige Trägermaterialien sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen bekannt. Für diejenigen, die kein Fachmann sind, sei auf die Literaturstelle mit dem Titel «Remington's Pharmaceutical Sciences» (14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Ver-abreichnung, z. B. einer Tablette oder Kapsel, wird Ibuprofen in einer analgetisch oder antiinflammatorisch wirksamen Menge und Koffein in einer Menge, die ausreicht, den Beginn eines analgetischen oder antiinflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen, oder Koffein in einer Menge, die ausreicht, die analgetische Wirkung und das antiinflammatorische Ansprechen zu verstärken, mit einem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dical-ciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich' können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe mitverarbeitet werden. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxyme-thylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Poly-ethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzo-at, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethy-lenglykol. Geeignete Desintegrationsmittel sind ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guargummi, Citri- bzw. Ci-truspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiseinheitsform eingearbeitet werden, z.B. irgendeiner der Standard FD&C-Farbstoffe. Süssstoffe und Geschmacksmittel sowie Konservierungsmittel können ebenfalls miteingearbeitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubereitet wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sie als Kapsel vorliegt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fett-Öl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zuk-ker oderbeidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1 % an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2 und 60 Gew.% der Einheit ausmachen.

Typische Dosiseinheitsformen für die orale Verabreichung enthalten 50 bis 600 mg Ibuprofen und 60 bis 200 mg Koffein, vorzugsweise 50 bis 400 mg Ibuprofen und 60 bis 150 mg Koffein. Beispiele für typische Dosiseinheitsformen sind Tabletten oder Kapseln, die enthalten:

50 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein;

100 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein;

200 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein;

300 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein;

400 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein;

500 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein; und

600 mg Ibuprofen

+

65 oder

130

mg

Koffein.

Die obigen Beispiele sind typisch.

, wenn beide aktiven Be standteile für die unmittelbare Freigabe formuliert werden. Wenn einer oder beide der aktiven Bestandteile für eine verzögerte Freigabe formuliert ist/sind, wird in die individuelle Einheit natürlich eine grössere Menge eingearbeitet.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

659 946

6

Die analgetischen und antiinflammatorischen Wirkungen der erfindungsgemässen Zubereitungen können quantitativ in Tieren gemäss den im folgenden beschriebenen Versuchen bestimmt werden.

Antiphenylchinon-Krümmungs- bzw. Krampftest Dieser Test ist ein Standardverfahren zum Nachweis und Vergleich der analgetischen Aktivität und steht mit der Wirksamkeit beim Menschen in guter Beziehung.

Mäuse werden zuerst mit den zu untersuchenden Medikamenten gefüttert. Die Medikamente werden bei zwei Dosismengen Ibuprofen mit und ohne Koffein verwendet. Die Mäuse werden dann mit Phenyl-p-benzochinon, das intraperitoneal verabreicht wird, aktiviert und dann wird das charakteristische Streck-Krümmungs-Syndrom beobachtet.

Ein Fehlen des Krümmens stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krümmens relativ zu den Vergleichstieren, die am gleichen Tag untersucht wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E. Sigmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729—731,1957; H. Blumberg et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118,763-766,1965).

Test der entzündeten Rattenpfote -Durch Druck induzierte Stimulierung Das Verfahren von Randall-Selitto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech-Ansprech-Schwellenwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente untersucht man bei zwei Dosisgehalten Ibuprofen mit und ohne Koffein. Eine konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewendet und die «Fluchtreaktion» wird beobachtet und aufgezeichnet (L.Q. Randall und J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., II, 409—419,1957; C. A. Winter und F.

Lars, J. Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373 — 379,1965).

Adjuvans-Arthritis-Test Adjuvans-Arthritis bei der Ratte ist ein häufig verwendetes Modell für die humane rheumatische Arthritis. Es ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfasst ein zellulares, immunes Ansprechen auf ein injiziertes Bakte-rien-Adjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich aber hauptsächlich in den Gliedmassen als Polyarthritis.

Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fussvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache subkutane Injektion von 1 mg Mycobacte-s rium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine wird am 16. Tag bestimmt und stellt das sekundäre Ansprechen dar. Die Arzneimittel werden - p. o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion des Ad-io juvans, verabreicht. Das Medikament wird in zwei Dosismengen Ibuprofen mit und ohne Koffein verabreicht. Die Ergebnisse sind als Prozentgehalt Unterdrückung, verglichen mit den Kontrolltieren, angegeben [D.T. Walz, M. J. Di Martino und A. Misher, Ann. Rheum. Dis., 30, 303 — 306 15 (1971)].

Um die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zubereitungen beim Menschen zu bestimmen, wurde Patienten mit mässigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, oder Patienten, die an inflammatorischen oder 20 degenerativen Gelenkkrankheiten litten, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder einer akuten, muskulären Skelett-Krankheit, die ein orales, antiinflammatorisches Mittel benötigen, Ibuprofen mit und ohne Koffein verabreicht. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit wur-25 de eine Krankenschwester als Beobachter zugezogen, die mit den Patienten zu unterschiedlichen Zeiten Interviews abhielt hinsichtlich des Grades des Schmerzes oder der Steifheit und des Anschwellens. Die Patienten wurden subjektiv befragt, um zu schätzen, zu welchem Zeitpunkt das Medikament eine 30 Erleichterung ergab. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, dass durchschnittlich das analgetische oder antiinflammatorische Mittel mit Koffein einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E. Laska, M. Gormely, A. Sunshine, J.W. Belleville, T. Kan-35 tor, W.H. Forrest, C. Siegel und M. Meisner, A Bioassay Computer Program for Analgesie Clinical Trials, Clin. Pharmacol. Ther., 8,658,1967; D.R. Cox, Regression Models and Life Tables, Journal Royal Statistical Society, Sériés B, Band 34,187—202,1972). Die Bewertung der Wirksamkeit 40 bei inflammatorischer und degenerativer Gelenkkrankheit erfolgt durch Eigenbewertung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, Dauer der Morgensteifheit, dem allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung; und durch eine Bewertung seitens des Arztes mittels objektiver 45 Messungen, wie die Beweglichkeit, das Schwellen, die Zahl der schmerzenden Gelenke und verschiedene andere Tests hinsichtlich der Funktion, wie der Griffestigkeit, Laufgeschwindigkeit, Brustexpansion und dem Finger am Boden.

55

60

65

Claims

659 946

PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Beschleunigung des Beginns und Verstärkung des analgetischen und antiinflammatorischen Ansprechens bei Säugetierorganismen, die einer derartigen Behandlung bedürfen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Dosiseinheit einer analgetisch und antiinflammatorisch wirksamen Menge von Ibuprofen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz und ein Adjuvans, welches Ibuprofen potenziert, enthält, wobei das Adjuvans im wesentlichen aus einer den Beginn der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung von Ibuprofen beschleunigenden und verstärkenden Menge an Koffein besteht.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 400 mg Ibuprofen enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Adjuvans im wesentlichen 60 bis 200 mg Koffein enthält.
4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 400 mg Ibuprofen enthält.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 150 mg Ibuprofen enthält und dass das Adjuvans im wesentlichen aus 65 bis 150 mg Koffein besteht.
6. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 175 bis 250 mg Ibuprofen enthält und dass das Adjuvans im wesentlichen aus 65 bis 150 mg Koffein besteht.
7. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 300 bis 400 mg Ibuprofen enthält und dass das Adjuvans im wesentlichen aus 100 bis 150 mg Koffein besteht.
8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin einen nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger enthält.
9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung für die orale Verabreichung geeignet ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung in Form einer Tablette oder Kapsel formuliert ist.
11. Zubereitung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung für die rektale Verabreichung geeignet ist.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung als Suppositorium formuliert ist.
13. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 600 mg Ibuprofen enthält.
14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Adjuvans im wesentlichen aus 60 bis 200 mg Koffein besteht.
15. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 450 bis 600 mg Ibuprofen enthält und dass das

Adjuvans im wesentlichen aus 100 bis 150 mg Koffein besteht.