DE4434823A1 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung von Hydroxybenzylalkohol mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers.

4-Hydroxybenzylalkylether sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, z. B. von Betablockern (DE 26 45 710) oder Antiglaukommitteln (DE 31 25 636).

F. H. C. Stewart beschreibt in J. Org. Chem. 27, 2662, 1962, die selektive Veresterung von Hydroxybenzylalkohol mit Methanol und Ethanol in Gegenwart eines Ionenaustauschers in einem diskontinuierlichen Verfahren mit moderaten Ausbeuten von 60% bzw. 37%.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun ein vereinfachtes Verfahren aufzuzeigen, das es erlaubt, diese wertvollen Zwischenprodukte in höheren Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Reaktanten kontinuierlich über einen mit einem Ionenaustauscher beladenen Reaktor geleitet werden.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung von Hydroxybenzylalkohol mit einem Alkohol in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers, wobei man ein Reaktionsgemisch, bestehend aus Hydroxybenzylalkohol, einem Alkohol und gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittel kontinuierlich über einen mit dem Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor leitet.

Der Begriff "Hydroxybenzyl" bedeutet vorzugsweise 3- oder 4-Hydroxybenzyl, insbesondere 4- Hydroxybenzyl.

Der Begriff Alkohol bedeutet vorzugsweise eine Verbindung der Formel I,

R-(O-CH₂CH₂-)_n-OH (I)

worin
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und
n 0 oder 1 ist.

Der Begriff "saurer Ionenaustauscher" steht für einen kommerziell erhältlichen polymeren Kationenaustauscher, z. B. Styrolsulfonsäurepolymerisate wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 oder Amberlyst 15, Polysulfonsäurekondensate wie Lewatit PN, Zeo-Karb 215 oder 315, m-Phenolkarbonsäureharze wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 oder Polyacrylate wie Permutit C Zeo-Karb 226 oder Amberlite IRC 50.

Besonders bevorzugte saure Ionenaustauscher sind makroporöse Ionenaustauscher, insbesondere Amberlyst 15.

Hydroxybenzylalkohol ist bekannt und z. B. erhältlich durch Reduktion von 4-Hydroxybenzoesäure mit Lithiumaluminiumhydrid (z. B. H. Mitawa, Bull. Chem. Soc. Japan, 27, 53 (1954)).

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:

• - Verfahren, wobei man das Reaktionsgemisch zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher beladenen Reaktor, anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet und das erhaltene Produktgemisch destillativ, vorzugsweise bei vermindertem Druck, aufreinigt.
• - Verfahren, wobei man einen Ethylenglykolmonoalkylether der Formel I, worin n 1 ist, insbesondere Ethylenglykolmonoisopropylether als Alkohol verwendet.
• - Verfahren, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchführt.
• - Verfahren, wobei man 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol Alkohol, bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol einsetzt.
• - Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10 Teile Hydroxybenzylalkohol, bezogen auf ein Teil sauren Ionenaustauscher einsetzt.
• - Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst 15 als sauren Ionenaustauscher verwendet.

Bevorzugte inerte Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder Toluol oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder tert-Butyl-methylether (MTB- Ether). In der Regel setzt man bei Einsatz der höheren Alkohole der Formel I, worin n 1 bedeutet, 0,8 bis 20 Teile, vorzugsweise 5 bis 15 Teile, an inertem Lösungsmittel, bezogen auf ein Teil Hydroxybenzylalkohol ein. Im Falle der niederen Alkohole der Formel I, worin n 0 ist, wird in der Regel kein inertes Lösungsmittel benötigt. Der Alkohol wird in diesem Fall als Solvens eingesetzt.

Der Begriff "basische Ionenaustauscher" steht für kommerziell erhältliche Anionenaustauscher. Bevorzugt sind solche, die freie Aminogruppen am Polymergerüst aufweisen, insbesondere Amberlyst A-21.

Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung eines gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Hydroxybenzylalkylethers zur Herstellung von Bisoprolol©, dem Halbfumarat des 3-Isopropylamino-1-[4-(6-methyl-2,5-dioxaheptyl)-phenoxy]-propanol-(-2). Dieses erhält man z. B. ausgehend vom entsprechenden Hydroxybenzylalkylether nach der DE 26 45 710 in 3 Stufen durch Kondensation mit Epichlorhydrin, Umsetzung mit Isopropylamin und anschließend Fällung mit Fumarsäure.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist an sich einfach. Ein Gemisch der Reaktanden, vorzugsweise in Form einer 5- bis 20%igen Lösung von einem Gemisch aus und gegebenenfalls des Verdünnungsmittels wird kontinuierlich über den mit dem sauren Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor geleitet bzw. gepumpt. Das aufgefangene Produktgemisch wird gegebenenfalls nach Behandlung mit einem schwach basischen Ionenaustauscher zur Entfernung von eventuell vorhandenen Säurespuren destillativ aufgereinigt.

Die Überleitung des Reaktionsgemischs erfolgt bis zum Durchbruch des Eduktes, d. h. so lange, bis im Produktgemisch ein Überschuß an Hydroxybenzylalkohol nachgewiesen wird (z. B. durch Dünnschicht-, HPLC- oder Gaschromatogramm). Anschließend wird der Ionenaustauscher gewaschen und mit Säure regeneriert.

Aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, Hydroxybenzylether, wichtige Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe in höheren Ausbeuten herzustellen.

Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Die angegebenen Temperaturen beziehen sich auf Grad Celsius (°C), die angegebenen Drücke auf Millibar (1mbar = 0,75 Torr).

Beispiel Herstellung von 4-(2-Isopropoxyethoxymethyl)-phenol

60 g Amberlyst 15 werden in einen Festbettreaktor gefüllt. Das Reaktionsgemisch, bestehend aus 4-Hydroxybenzylalkohol (HBA), Ethylenglykolmonoisopropylether im Molverhältnis 1 : 6 wird in Form einer 10%igen Lösung in THF, bezogen auf HBA, langsam über den Ionenaustauscher geleitet. Das aufgefangene Produktgemisch wird über einen zweiten Festbettreaktor geleitet, der mit einem schwach basischen Ionenaustauscher Amberlyst A-21 gefüllt ist. Anschließend wird das THF und der nicht umgesetzte Glykolether destillativ entfernt. Der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert. Man erhält 72% d. Th. des Produktes als gelbliches Öl mit einem Siedepunkt von 165°C bei 0,266 mbar.

Das Reaktionsgemisch wird bis zur Erschöpfung des sauren Ionenaustauschers übergeleitet, der anschließend gewaschen und regeneriert wird.

Vergleichsbeispiel

Ein Reaktionsgemisch, bestehend aus 30 g 4-Hydroxybenzylalkohol und 60 g Ethylenglykolmonoisopropylether wird mit 60 g Amberlyst 15 versetzt und so lange bei 20°C gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Produktgemisch wird von dem Ionenaustauscher abgetrennt, dieser wird mit MTB-Ether gewaschen. Nach Neutralisieren mit wäßrigem Ammoniak wird gemäß dem obigen Beispiel weiter aufgereinigt. Man erhält 26,4 g (52% d. Th.) des Produktes als gelbliches Öl mit einem Siedepunkt von 165°C bei 0,266 mbar.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung eines Hydroxybenzylalkohol mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reaktionsgemisch, bestehend aus dem Hydroxy­ benzylalkohol, einem Alkohol und gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittel, kontinuierlich über einen mit dem Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor leitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsgemisch zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher beladenen Reaktor, anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet und das erhaltene Produktgemisch destillativ aufreinigt.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethylenglykolmonoalkylether als Alkohol verwendet.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ethylenglykolmonoisopropylether als Alkohol verwendet.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C durchführt.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol Alkohol, bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol, einsetzt.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10 Teile Hydroxybenzylalkohol, bezogen auf ein Teil sauren Ionenaustauscher, einsetzt.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst 15 als sauren Ionenaustauscher verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst A-21 als basischen Ionenaustauscher verwendet.

10. Verwendung eines gemäß der vorhergehenden Ansprüche hergestellten 4-Hydroxy­ benzylalkylethers zur Herstellung von Bisoprolol.