DE4434823B4 - Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung eines Hydroxybenzylalkohols mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reaktionsgemisch, bestehend aus dem Hydroxybenzylalkohol, einem Alkohol und gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittel, kontinuierlich zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher ausgewählt aus der Gruppe der Ionenaustasucher bestehend aus
Styrolsulfonsäurepolymerisaten wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 oder Amberlyst 15,
Polysulfonsäurekondensaten wie Lewatit PN, Zeo Karb 215 oder 315, m-Phenolkarbonsäureharzen wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 und Polyacrylaten wie Permutit C, Zeo Karb 226 oder Amberlite IRC 50, beladenen Festbettreaktor, und
anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet,
wobei daßReaktionsgemisch 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol, Alkohol bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol enthält.

Description

• Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung von Hydroxybenzylalkohol mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers.
• 4-Hydroxybenzylalkylether sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, z.B. von Betablockern ( DE 26 45 710 ) oder Antiglaukommitteln ( DE 31 25 636 ).
• F. H. C. Stewart beschreibt in J. Org. Chem. 27, 2662, 1962 eine Veretherung von Hydroxybenzylalkohol mit Methanol und Ethanol in Gegenwart eines stark sauren Kationenaustauscherharzes in einem diskontinuierlichen Verfahren, wobei Ausbeuten von 60 bzw. 37% erzielt werden. Zur Aufreinigung müssen die Produkte umkristallisiert oder destilliert werden. Ein Vergleich der in dieser Veröffentlichung gegebenen Beispiele zeigt, daß sich die Ausbeuten bei verschiedenen Aufarbeitungsmethoden sehr stark unterscheiden. Wie Versuche gezeigt haben, sind niedrige Ausbeuten darauf zurückzuführen, daß bei der Aufreinigung der Produkte durch Destillation in dem Reaktionsgemisch enthaltene reaktive Nebenprodukte zu Polymerisationsreaktionen und zu einer Verharzung führen. Nach der destillativen Aufreinigung ist es zusätzlich notwendig, umzukristallisieren, um akzeptable Reinheiten zu erzielen. Zwar kann an sich durch Umkristallisation ohne vorherige Destillation eine höhere Ausbeute erzielt werden, jedoch ist die Durchführung dieser Reinigungsmethode im technischen Maßstab mit dem Einsatz großer Lösungsmittelmengen verbunden, welche wieder aufgereinigt oder entsorgt werden müssen.
• Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun ein vereinfachtes Verfahren aufzuzeigen, das es erlaubt, diese wertvollen Zwischenprodukte in höheren Ausbeuten zur Verfügung zu stellen.
• Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Reaktanten und gegebenenfalls ein inertes Verdünnungsmittel in einem kontinuierlichen Verfahren zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor und anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor geleitet werden, wobei ein saurer Ionenaustauscher ausgewählt aus der Gruppe der Ionenaustauscher bestehend aus
  Styrolsulfonsäurepolymerisaten wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR120 oder Amberlyst 15,
  Polysulfonsäurekondensaten wie Lewatit PN, Zeo Karb 215 oder 315, m-Phenolcarbonsäureharzen wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 und Polyacrylaten wie Permutit C, Zeo Karb 226 oder Amberlite IRC 50 verwendet wird
  und das Reaktionsgemisch 1,0 bis 10,0, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol Alkohol bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol enthält.
• Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstand der Unteransprüche 2 bis 8.
• Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Produktgemisch läßt sich in einfacher Weise destillativ aufreinigen.
• Der Begriff „Hydroxybenzyl" bedeutet vorzugsweise 3- oder 4-Hydroxybenzyl, insbesondere 4-Hydroxybenzyl.
• Der Begriff Alkohol bedeutet vorzugsweise eine Verbindung der Formel I, R-(O-CH₂CH₂-)_n-OH (I) worin
  R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, und
  n 0 oder 1 ist.
• Der Begriff „saurer Ionenaustauscher" steht für einen kommerziell erhältlichen polymeren Kationenaustauscher, z.B. Styrolsulfonsäurepolymerisate wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 oder Amberlyst 15, Polysulfonsäurekondensate wie Lewatit PN, Zeo-Karb 215 oder 315, m-Phenolkarbonsäureharze wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 oder Polyacrylate wie Permutit C Zeo-Karb 226 oder Amberlite IRC 50.
• Besonders bevorzugte saure Ionenaustauscher sind makroporöse Ionenaustauscher, insbesondere Amberlyst 15.
• Hydroxybenzylalkohol ist bekannt und z.B. erhältlich durch Reduktion von 4-Hydroxybenzoesäure mit Lithiumaluminiumhydrid (z.B. H. Mitawa, Bull. Chem. Soc. Japan, 27, 53 (1954)).
• Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:
• – Verfahren, wobei man das Reaktionsgemisch zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher beladenen Reaktor, anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet und das erhaltene Produktgemisch destillativ, vorzugsweise bei vermindertem Druck, aufreinigt.
• – Verfahren, wobei man einen Ethylenglykolmonoalkylether der Formel I, worin n 1 ist, insbesondere Ethylenglykolmonoisopropylether als Alkohol verwendet.
• – Verfahren, wobei man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchführt.
• – Verfahren, wobei man 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol Alkohol bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol einsetzt.
• – Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10 Teile Hydroxybenzylalkohol bezogen auf ein Teil sauren Ionenaustauscher einsetzt.
• – Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst 15 als sauren Ionenaustauscher verwendet.
• Bevorzugte inerte Verdünnungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan oder Toluol oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) oder tert-Bulyl-methylether (MTB-Ether). In der Regel setzt man bei Einsatz der höheren Alkohole der Formel I, worin n 1 bedeutet, 0,8 bis 20 Teile, vorzugsweise 5 bis 15 Teile, an inertem Lösungsmittel bezogen auf ein Teil Hydroxybenzylalkohol ein. Im Falle der niederen Alkohole der Formel I, worin n 0 ist, wird in der Regel kein inertes Lösungsmittel benötigt. Der Alkohol wird in diesem Fall als Solvens eingesetzt.
• Der Begriff „basische Ionenaustauscher" steht für kommerziell erhältliche Anionenaustauscher. Bevorzugt sind solche, die freie Aminogruppen am Polymergerüst aufweisen, insbesondere Amberlyst A-21.
• Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung eines gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Hydroxybenzylalkylethers zur Herstellung von Bisoprolol^©, dem Halbfumarat des 3-Isopropylamino-1-[4-(6-methyl-2,5-dioxaheptyl)-phenoxy]-propanol-(2). Dieses erhält man z.B. ausgehend vom entsprechenden Hydroxybenzylalkylether nach der DE 26 45 710 in 3 Stufen durch Kondensation mit Epichlorhydrin, Umsetzung mit Isopropylamin und anschließender Fällung mit Fumarsäure.
• Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist an sich einfach. Ein Gemisch der Reaktanden, vorzugsweise in Form einer 5 bis 20%igen Lösung von einem Gemisch aus und gegebenenfalls des Verdünnungsmittels wird kontinuierlich über den mit dem sauren Ionenaustauscher beladenen Festbettreaktor geleitet bzw. gepumpt. Das aufgefangene Produktgemisch wird gegebenfalls nach Behandlung mit einem schwach basischen Ionenaustauscher zur Entfernung von eventuell vorhandenen Säurespuren destillativ aufgereinigt.
• Die Überleitung des Reaktionsgemisch erfolgt bis zum Durchbruch des Eduktes. d.h. solange bis im Produktgemisch ein Überschuß an Hydroxbenzylalkohol nachgewiesen wird (z.B. durch Dünnschicht-, HPLC- oder Gaschromatogramm). Anschließend wird der Ionenaustatuscher gewaschen und mit Säure regeneriert.
• Aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, Hydroxybenzylether, wichtige Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe, in höheren Ausbeuten herzustellen.
• Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung erläutern ohne sie zu begrenzen. Die angegebenen Temperaturen beziehen sich aud Grad Celsius (°C), die angegebenen Drucke auf Millibar (1 mbar = 0,75 Torr).
• Beispiel
• Herstellung von 4-(2-Isopropoxyethoxymethyl)-phenol
• 60 g Amberlyst 15 werden in einen Festbettreaktor gefüllt. Das Reaktionsgemisch bestehend aus 4-Hydroxybenzylalkohol (HBA), Ethylenglykolmonoisopropylether im Molverhältnis 1: 6 wird in Form einer 10%igen Lösung in THF bezogen auf HBA langsam über den Ionenaustauscher geleitet. Das aufgefangene Produktgemisch wird über einen zweiten Festbettreaktor geleitet, der mit einem schwach basischen Ionenaustauscher Amberlyst A-21 gefüllt ist. Anschließend wird das THF und der nicht umgesetzte Glykolether destillativ entfernt. Der Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert. Man erhält 72% d. Th. des Produktes als gelbliches Öl mit einem Siedepunkt von 165°C bei 0,266 mbar.
• Das Reaktiongemisch wird bis zur Erschöpfung des sauren Ionenaustauschers übergeleitet, der anschließend gewaschen und regeneriert wird.
• Vergleichsbeispiel
• Ein Reaktionsgemisch bestehend aus 30 g 4-Hydroxybenzylalkohol und 60 g Ethylenglykolmonoisopropylether wird mit 60 g Amberlyst 15 versetzt und solange bei 20°C gerührt bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Produktgemisch wird von dem Ionenaustauscher abgetrennt, dieser wird mit MTB-Ether gewaschen. Nach Neutralisieren mit waßrigem Ammoniak wird gemäß dem obigen Beispiel weiter aufgereinigt. Man erhält 26,4 g (52 % d. Th.) des Produktes als gelbliches Öl mit einem Siedepunkt von 165°C bei 0,266 mbar.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxybenzylalkylethern durch Umsetzung eines Hydroxybenzylalkohols mit einem Alkohol in Gegenwart eines Ionenaustauschers, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Reaktionsgemisch, bestehend aus dem Hydroxybenzylalkohol, einem Alkohol und gegebenenfalls einem inerten Verdünnungsmittel, kontinuierlich zuerst über einen mit einem sauren Ionenaustauscher ausgewählt aus der Gruppe der Ionenaustasucher bestehend aus Styrolsulfonsäurepolymerisaten wie Lewatit S 100, Zeo-Karb 225, Dowex 50, Amberlite IR 120 oder Amberlyst 15, Polysulfonsäurekondensaten wie Lewatit PN, Zeo Karb 215 oder 315, m-Phenolkarbonsäureharzen wie Lewatit CNO oder Duolite CS 100 und Polyacrylaten wie Permutit C, Zeo Karb 226 oder Amberlite IRC 50, beladenen Festbettreaktor, und anschließend über einen mit einem schwach basischen Ionenaustauscher beladenen Reaktor leitet, wobei daßReaktionsgemisch 1,0 bis 10,0 mol, insbesondere 4,0 bis 8,0 mol, Alkohol bezogen auf 1,0 mol Hydroxybenzylalkohol enthält.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst 15 als sauren Ionenaustauscher verwendet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein basischer Ionenaustauscher verwendet wird, welcher freie Aminogruppen am Polymergerüst aufweist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Amberlyst A-21 als basischen Ionenaustauscher verwendet.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 10 Teile Hydroxybenzylalkohol, bezogen auf ein Teil sauren Ionenaustauscher, einsetzt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethylenglykolmonoalkylether als Alkohol verwendet.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ethylenglykolmonoisopropylether als Aklohol verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C durchführt.