DE4030758A1 - Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, insbesondere zur intravenoesen injektion oder infusion, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende ampullenpraeparate - Google Patents
Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, insbesondere zur intravenoesen injektion oder infusion, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende ampullenpraeparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft einen Extrakt aus Blättern von Ginkgo
biloba, der frei ist von Komponenten mit serumpräzipitieren
den und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften und ein Ver
fahren zu dessen Herstellung.
Der Extrakt der Erfindung ist insbesondere zur Herstellung
von Arzneimitteln für intravenöse Verabreichung, wie intra
venöse Injektion oder Infusion geeignet, da er die bei einer
solchen Applikation störenden Komponenten mit serumpräzipi
tierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften nicht
enthält. Die Erfindung betrifft deshalb ferner den Extrakt
der Erfindung enthaltende Ampullenpräparate, die auf eine
intravenöse Verabreichung ausgerichtet sind.
In der DE-B-21 17 429 wird ein Verfahren zur Herstellung
eines Wirkstoffgemisches aus den Blättern von Ginkgo biloba
sowie ein daraus hergestelltes Injektions- bzw. Infusions
präparat mit einer Wirkstoffkonzentration von beispielsweise
3,5 mg/ml beschrieben.
Weitere Ausgestaltungen dieses Verfahrens, deren Ziel die
Abtrennung von Inhaltsstoffen mit allergenem Potential aus
den Extrakten ist, sind in den nicht vorveröffentlichten
Patentanmeldungen P 39 40 092.1 und P 39 40 091.3
beschrieben.
Bei Injektionslösungen mit einem höherem Gehalt an Wirk
stoffgemisch, hergestellt nach dem Verfahren gemäß
DE-B-21 17 429, nach den vorstehend bezeichneten Patent
anmeldungen P 39 40 092.1 und P 39 40 091.3 oder nach einem
anderen bekannten Verfahren sind bei der Prüfung auf serum
präzipitierende Eigenschaften ab einer Konzentration von 25
mg/ml im Testmedium Präzipitationslinien zu beobachten.
Überdies besitzen die vorstehend erwähnten Extrakte von
Ginkgo biloba bereits bei Konzentrationen unter 10 mg/ml
hämagglutinierende Eigenschaften, die ihre Verwendung als
Arzneimittel für die intravenöse Verabreichung behindern.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen
Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba bereitzustellen, der
den größten Teil der in den Blättern ursprünglich vor
handenen Flavonglykoside, Ginkgolide und des Bilobalids
enthält und der im wesentlichen keine serumpräzipitierende
und/oder hämagglutinierende Eigenschaften aufweist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur
Herstellung vorstehender Extrakte aus den Blättern von
Ginkgo biloba zu schaffen, welches erlaubt, Extrakte zur
Verfügung zu stellen, die zwar die Wirkstoffe mit der
pharmakologisch und klinisch erwünschten Wirkung enthalten,
jedoch nicht die Komponenten mit serumpräzipitierenden
und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften.
Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
Arzneimittelpräparate, insbesondere Ampullenpräparate, für
die intravenöse Injektion oder Infusion bereitzustellen, die
vorstehende Ginkgo biloba-Extrakte enthalten und bei deren
Applikation keine Gefahr von Nebenwirkungen aufgrund von In
haltsstoffen mit serumpräzipitierenden und/oder hämaggluti
nierenden Eigenschaften besteht.
Somit betrifft die Erfindung einen Extrakt aus Blättern von
Ginkgo biloba gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, der praktisch
frei ist von Komponenten mit serumpräzipitierenden und/oder
hämagglutinierenden Eigenschaften.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
vorstehender Ginkgo biloba-Extrakte gemäß einem der
Ansprüche 6 bis 12, wobei die Blätter von Ginkgo biloba in
an sich bekannter Weise zur Gewinnung eines die Inhalts
stoffe der Blätter enthaltenden Extraktes extrahiert werden,
wobei im Verlaufe des Extraktionsverfahrens oder nach dessen
Beendigung eine chromatographische Behandlung an einem ver
netzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchgeführt
wird.
Verfahren zur Gewinnung der Inhaltsstoffe aus den Blättern
von Gingko biloba werden u. a. in DE-B-21 17 429, den
deutschen Patentanmeldungen mit den Anmeldenummern
P 39 40 091.3 oder P 39 40 092.1 beschrieben. Die Behandlung
mit Polyamid (Nylon-6®)-Pulver gemäß Beispiel 3 von
DE-B-21 17 429 im batch-Verfahren dient der Entfernung der
unerwünschten polymeren Polyphenolverbindungen und
ermöglicht nicht die erfindungsgemäße Herstellung von
Extrakten aus den Blättern von Ginkgo biloba, die im
wesentlichen frei von Inhaltsstoffen mit serumpräzipitieren
den und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften sind.
In der EP-A-86 315 wird ein Verfahren zur Verringerung des
Gehalts an polymeren Polyphenolverbindungen mit Hilfe von
Polyvinylpyrrolidon in ethanolisch-wäßriger Lösung im batch-
Verfahren beschrieben. Auch mit diesem Verfahren gelingt
nicht die erfindungsgemäß beschriebene Entfernung der
Extraktkomponenten, die die serumpräzipitierende und/oder
hämagglutinierende Wirkung ausüben.
Die erfindungsgemäß durchgeführte chromatographische Behand
lung kann an einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem
Polyamid durchgeführt werden; dabei ist vernetztes Poly
vinylpyrrolidon bevorzugt. Von den erfindungsgemäß verwende
ten Elutionsmitteln ist ein Gemisch aus Wasser und einem
C3-4-Keton bevorzugt.
Insbesondere bevorzugt ist ein Gemisch aus Wasser und Aceton
im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40, insbesondere im Verhältnis
von 20 : 80 bis 50 : 50.
Schließlich betrifft die Erfindung Arzneimittel gemäß einem
der Ansprüche 13 bis 15, insbesondere deren Formulierung als
Ampullenpräparate. In einer bevorzugten Ausführungsform sind
die Arzneimittelpräparate durch einen Gehalt an einem ver
fahrensmäßig hergestellten Ginkgo biloba-Extrakt in lyophi
lisierter Form gekennzeichnet.
Für die im Nachstehenden beschriebenen Untersuchungen der
serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigen
schaften wurden Extrakte verwendet, die nach dem Verfahren
der deutschen Patentanmeldung P 39 40 091.3 hergestellt bzw.
nach der Lehre der vorliegenden Erfindung modifiziert worden
sind.
Zur Prüfung der serumpräzipitierenden Eigenschaften wurde
ein modifizierter, doppelter Geldiffusionstest nach Ouchter
lony (Progress in Allergy, Vol. V (1958) 1) durchgeführt.
Der Versuch wird in einem 1%igen Agarosegel in phosphat
gepufferter Kochsalzlösung (PBS; NaCl 120 M, KCl 2,7 mM,
NaPO4 10 mM, pH 7,4) mit 0,02% NaN3 auf einem Elektro
phoresefilm durchgeführt. In einer kreisförmigen Anordnung
werden in ein zentrales Loch 10 µl unverdünntes Humanserum
und in sechs periphere Vertiefungen im Abstand von 8 mm
jeweils 10 µl einer Extraktlösung (PBS) in einer
Konzentration von jeweils 25 bzw. 50 mg/ml eingefüllt.
Die Testansätze werden für 24 h bei Raumtemperatur in einer
feuchten Kammer inkubiert und anschließend in nativem
Zustand und nach Anfärbung mit Coomassie Blau R 250 aus
gewertet. Zu Vergleichszwecken werden in Paralellansätzen
jeweils positive und negative Kontrollen untersucht. Das
Fehlen jeglicher Präzipitationslinie bei der höchsten ver
wendeten Extraktkonzentration beweist die Abwesenheit von
serumpräzipitierenden Begleitsubstanzen.
Zusätzlich zur Untersuchung der serumpräzipitierenden Eigen
schaften wurden die erfindungsgemäßen Extrakte auf hämagglu
tinierende Eigenschaften untersucht. Lösungen von Wirkstoff
gemischen aus dem Stand der Technik zeigen bei der Prüfung
auf hämagglutinierende Eigenschaften nach der im folgenden
beschriebenen Testmethode bereits bei einer Konzentration
von unter 10 mg/ml im Testmedium eine Agglutination der ver
wendeten Human-Erythrozyten.
Ziel der Untersuchung auf hämagglutinierende Eigenschaften
ist es, die Anwesenheit von Begleitstoffen, die eine Ver
klumpung von Blutzellen bewirken, zu überprüfen. Der Test
wird in V-Form Mikrotiterplatten durchgeführt. Pro Vertie
fung werden 50 µl einer Suspension von 2% humanen Erythro
zyten (ABO-Type A) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung
(PBS; NaCl 120 mM, KCl 2,7 mM, NaPO4 10 mM, pH 7,4) ein
gefüllt. Anschließend werden 50 µl von Lösungen enthaltend
Gingko biloba Extrakt in um den Faktor 2 abnehmenden Konzen
trationen im Bereich von 50 mg/ml bis 0,78 mg/ml in PBS zu
gefügt und der Ansatz für etwa 30 Sek. auf einem Schüttler
gemischt.
Nach einer Inkubationszeit von 60 min bei Raumtemperatur
wird die Reaktion mit Hilfe eines Vergrößerungsglases ausge
wertet und mit dem Ergebnis gleichzeitig untersuchter posi
tiver und negativer Kontrollen verglichen. - Eine fehlende
Verklumpung der Erythrozyten bei Konzentrationen bis zu
25 mg/ml wird als ausreichende Entfernung von Substanzen mit
hämagglutinierenden Eigenschaften angesehen. Erfindungsgemäß
können jedoch Extrakte hergestellt werden, die bis zu einer
Konzentration von 50 mg/ml keine Verklumpung der Erythrozy
ten zeigen.
Die erwähnten Wechselwirkungen mit löslichen und korpusku
lären Bestandteilen des Blutes könnten bei Verwendung von
Injektionslösungen mit vergleichbaren Konzentrationen an
Wirkstoffgemischen aus Blättern von Ginkgo biloba zu Neben
wirkungen oder Komplikationen führen, wenn nicht gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren die Komponenten mit serum
präzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften
entfernt worden sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile und Prozentan
gaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes
angegeben ist.
10 kg vernetztes Polyvinylpyrrolidon werden mit 90 kg 75%
wäßrigem Aceton eine Stunde gerührt und danach ca. 16 Stun
den bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Suspension wird
in einen 100 l-Glaszylinder mit Siebboden eingefüllt und
mind. 70 kg Lösungsmittel als Vorlauf abgenommen. 30 kg
Ginkgo-Extrakt mit ca. 24% Flavonglykosiden werden in 90 kg
75% wäßrigem Aceton gelöst und auf die Säule aufgegeben.
Mit 75% wäßrigem Aceton wird solange eluiert, bis die
Extraktkonzentration im Ablauf kleiner als 0,5% liegt.
Die vereinigten Säulendurchläufe werden filtriert und unter
Vakuum auf einen Feststoffgehalt von 40-60% konzentriert.
In einem Vakuumtrockenschrank wird dieses Konzentrat zu
einem Trockenextrakt aufgetrocknet.
1 Vial enthält in lyophilisierter Form:
Ginkgo biloba Extrakt|50,0 mg | |
Mannit | 94,7 mg |
Der pH-Wert wird mit 6N NaOH auf pH 4,0-4,4 eingestellt.
Die zugehörige Lösungsmittelampulle enthält:
Na₂HPO₄ × 12 H₂O|26,0 mg | |
Wasser für Injektionszwecke | 2974,0 mg |
1 Vial enthält in lyophilisierter Form:
Ginkgo biloba Extrakt|200,0 mg | |
Mannit | 378,8 mg |
Der pH-Wert wird mit 6N NaOH auf pH 4,0-4,4 eingestellt.
Die zugehörige Lösungsmittelampulle enthält:
Na₂HPO₄ × 12 H₂O|86,40 mg | |
Wasser für Injektionszwecke | 9913,60 mg |
Claims (15)
1. Extrakt aus den Blättern von Ginkgo biloba, enthaltend
den größten Teil der in den Blättern ursprünglich vor
handenen Flavonglykoside, Ginkgolide und des Bilobalids,
dadurch gekennzeichnet, daß er im wesentlichen frei von
Inhaltsstoffen der Blätter mit serumpräzipitierenden
und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften ist.
2. Extrakt nach Anspruch 1, enthaltend
- - 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 22 bis 26 Gew.-% Flavon glykoside,
- - 2,5 bis 4,5 Gew.-% insgesamt der Ginkgolide A, B, C und J,
- - 2,0 bis 4,0 Gew.-% Bilobalid und
- - weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.
3. Extrakt nach einem der Ansprüche 1 oder 2, erhältlich
durch Extraktion von Blättern von Ginkgo biloba in an
sich bekannter Weise, wobei während oder am Ende des Ex
traktionsverfahrens eine chromatographische Behandlung an
einem vernetzten Polyvinylpyrrolidon oder einem Polyamid
durchgeführt wird.
4. Extrakt nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus Was
ser und einem C1-4-Alkohol oder einem Gemisch aus Wasser
und einem C3-4-Keton als Eluierungsmittel durchgeführt
wird.
5. Extrakt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
chromatographische Behandlung mit einem Gemisch aus Was
ser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 durchgeführt
wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, wobei Blätter von Ginkgo biloba in an
sich bekannter Weise zur Gewinnung eines die Inhalts
stoffe der Blätter enthaltenden Extraktes extrahiert wer
den, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verlauf des Ex
traktionsverfahrens oder nach dessen Beendigung eine
chromatographische Behandlung an einem vernetzten Poly
vinylpyrrolidon oder einem Polyamid durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch
aus Wasser und einem C1-4-Alkohol oder einem Gemisch aus
Wasser und einem C3-4-Keton als Eluierungsmittel durch
führt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man die chromatographische Behandlung mit einem Gemisch
aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40
durchführt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern
von Ginkgo biloba, enthaltend
- - 20 bis 30 Gew.-%, insbesondere 22 bis 26 Gew.-% Flavon glykoside,
- - 2,5 bis 4,5 Gew.-% insgesamt der Ginkgolide A, B, C und J,
- - 2,0 bis 4,0 Gew.-% Bilobalid,
- - weniger als 10 ppm, insbesondere weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen, der im wesentlichen frei von Inhaltsstoffen der Blätter mit serumpräzipitierenden und/oder hämagglutinierenden Eigenschaften ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) frische oder getrocknete grüne Blätter von Ginkgo biloba mit wasserhaltigem Aceton, einem wasserhalti gen Alkanol mit 1 bis 3 C-Atomen oder wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100°C extrahiert,
- b) aus dem Extrakt die Hauptmenge des organischen Lö sungsmittels auf einen Gehalt von höchstens 10 Gew.-%, vorzugsweise höchstens 5 Gew.-% abtrennt, wobei bei den letzten Destillationsstufen gegebenen falls Wasser zugesetzt wird,
- c) die verbleibende, konzentrierte wäßrige Lösung mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5-25 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 20 Gew.-% verdünnt, unter Rühren auf eine Temperatur unter 25°C, vorzugsweise von etwa 10 bis 12°C abkühlt, bis zur Bildung eines Nieder schlages stehen läßt und den entstandenen Nie derschlag, bestehend aus den in Wasser schwer lösli chen lipophilen Bestandteilen, abtrennt,
- d) die verbleibende wäßrige Lösung mit Ammoniumsulfat bis zu einem Gehalt von 30 Gew.-% versetzt und die entstandene Lösung mit Methyläthylketon oder einem Gemisch enthaltend Methyläthylketon und Aceton in einem Verhältnis von 9 : 1 bis 4 : 6, vorzugsweise 6 : 4 extrahiert,
- e) den erhaltenen Extrakt auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70% konzentriert und das erhaltene Konzentrat mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5-20% verdünnt,
- f) die so erhaltene Lösung mehrstufig mit einem mit Was ser nicht mischbaren Butanol oder Pentanol extra hiert,
- g) die Butanol- bzw. Pentanolphasen auf einen Feststoff gehalt von 50-70% konzentriert,
- h) das Konzentrat durch Zugabe derartiger Mengen von Wasser und Äthanol verdünnt, daß eine Lösung von 5 bis 20 Gew.-% Trockenextrakt in 20 bis 60 Gew.-% wäßrigem Äthanol erhalten wird,
- i) die wäßrig-alkoholische Lösung mit einem ali phatischen oder cyloaliphatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C zur weiteren Abtrennung der Alkylphenol-Verbindungen extrahiert,
- j) die Wasserphase unter vermindertem Druck konzen triert,
- k) das erhaltene Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 Gew.-% auf nimmt, auf eine mit einem vernetzten Polyvinylpyrro lidon gefüllte Säule aufbringt und mit dem genannten Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert, und
- l) das Eluat bei einer Temperatur von höchstens 60 bis 80°C zu einem Trockenextrakt mit einem Wassergehalt von weniger als 5% trocknet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Verfahrensstufen (d) und (e) wegläßt und
die in (c) erhaltene wäßrige Lösung gemäß Stufe (f)
bis (l) weiterverarbeitet, wobei in Stufe (f) der
wäßrigen Lösung 10 bis 30 Gew.-% Natriumchlorid oder
Ammoniumsulfat, vorzugsweise 20% Ammoniumsulfat, zu
gesetzt werden können.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, da
durch gekennzeichnet, daß man in Stufe (f) n-Butanol
verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich
net, daß man anstelle der Verfahrensstufen (e) bis
(l) die folgenden Verfahrensstufen (e) bis (m) durch
führt:
- e) den erhaltenen Extrakt auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70% konzentriert und das erhaltene Konzentrat durch Zugabe von Wasser und Äthanol so verdünnt, daß eine Lösung enthaltend 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Äthanol mit 10 Gew.-% Feststoffgehalt erhalten wird,
- f) die so erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung ei nes Bleisalzes wie z. B. Bleiacetat, Bleihydroxidace tat oder Bleinitrat, bzw. einer wäßrigen Suspension von Bleihydroxid, vorzugsweise einer Lösung von Blei hydroxidacetat, versetzt, bis eine Farbänderung von braun nach umbra erfolgt, und den entstandenen Nie derschlag abtrennt,
- g) die verbleibende wäßrig-alkoholische Lösung mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C zur weite ren Abtrennung von Alkylphenol-Verbindungen extra hiert,
- h) die verbleibende wäßrig-alkoholische Lösung unter vermindertem Druck auf einen Gehalt an Äthanol von höchstens etwa 5% konzentriert und mit Ammoniumsul fat bis zu einem Gehalt von 20 Gew.-% versetzt,
- i) die erhaltene Lösung mit einem Gemisch aus Methyl äthylketon und Äthanol in einem Verhältnis von 8 : 2 bis 5 : 5, vorzugsweise 6 : 4 extrahiert und die er haltene organische Phase
- k) auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70 Gew.-% kon zentriert,
- l) das erhaltene Konzentrat in einem Gemisch aus Wasser und Aceton im Verhältnis 10 : 90 bis 60 : 40 Gew.-% auf nimmt, auf eine mit einem vernetzten Polyvinylpyrro lidon gefüllte Säule aufbringt und mit dem genannten Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert, und
- m) das Eluat bei einer Temperatur von höchstens 60 bis 80°C zu einem Trockenextrakt mit einem Wassergehalt von weniger als 5% trocknet.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einem Ginkgo biloba - Extrakt nach einem der An
sprüche 1 bis 5.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeich
net, daß der Wirkstoff in getrockneter Form ge
gebenenfalls zusammen mit Hilfsstoffen in einer Am
pulle vorliegt.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekenn
zeichnet, daß das Ampullenpräparat 10 bis 50 Gew.-%
Wirkstoff und 50 bis 90 Gew.-% Mannit als Hilfsstoff
enthält.
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